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TEMA 11. TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL - - - Sexo cromosómico (genético): XY o XX (durante las primeras 8 s de gestación desarrollan igual). Sexo gonadal: la región SRY del cromosoma Y suprime el desarrollo del ovario y promueve el desarrollo de Leydig, Sertoli y túbulos seminíferos a partir de la semana 8. Ausencia de región SRY ovario. Sexo fenotípico: transformación del tracto urogenital indiferenciado. Se completa a las 12 sem en el hombre y algo más tarde en mujer.
Mujeres (por ausencia de las hormonas) Hormonas (SOLO EN HOMBRES) Varones Formación de los conductos de Müller trompas, útero y 1/3 sup vagina Hormona antimulleriana (Sertoli) Regresión de los conductos de Müller LOS genitales externos femeninos se forman en AUSENCIA de testosterona Testosterona (Leydig) Conductos de Volff: epidídimo, deferentes, vesículas seminales Dihidrotestosterona Genitales externos y caracteres sexuales secundarios TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL (TDS): discordancia entre genitales externos, sexo cromosómico y gonadal. Pueden tener genitales ambiguos al nacimiento. Clasificación: 46XX (virilizada), 46 XY (subvirilizado), del sexo cromosómico.
Evaluación: - - - - - Hª clínica: exposición prenatal a andrógenos, virilización materna en embarazo, hª familiar de amenorrea o sin hijos (insensibilidad a andrógenos), mortalidad infantil (HSC) o consanguinidad (AR). EF: genital, anomalías no genitales asociadas, facies dismórfica. Pruebas de laboratorio: o Función adrenal: descartar HSC (electrolitos, 17-OH-progesterona ACTH, cortisol, DHEA-S, 17-OH-pregnenolona, 11-desoxicortisol, confirmación genética). o Función gonadal: GnRH, H antimülleriana (marcador de función testicular), esteroides, test hCG (normalidad de síntesis de andrógenos).
Pruebas de imagen: ECO abdominal y pélvica para localizar gónadas, evaluación estructuras sexuales internas Clasificación con cariotipo: XX virilizado, XY subvirilizado o patrón mixto de cromosomas sexuales. 46 XX (XX VIRILIZADA). HIPERPLASIA SUPRATRRENAL CONGÉNITA con andrógenos Alteración de genes de la biosíntesis del cortisol 🡪 🡫 cortisol y ACTH 🡪 hiperplasia suprarrenal 🡪 aumento de los esteroides sintetizados PREVIOS AL BLOQUEO ENZIMÁTICO. Déficit 21-hidroxilas a (+ frc, 95%) · · Bloqueo del paso de 17-OH-progesteron a a cortisol y de pg a DOCA.
La mutación determina el grado FORMA CLÁSICA Déficit grave Síndrome pierde sal (80%): déficit de GC y mineralocorticoides 🡪 CRISIS ADRENAL EN EL RN: hipoNa, hiperpotasemia, hipoglucemia, acidosis metabólica e hipoTa. Mutación CYP21 1º causa de genitales ambiguos · de alteración funcional enzimatica y la presentación clínica (clásica o no clásica) Dx: ↑ 17-OH-progestero na (cribado universal a las 48h) test genético si es +.
Al nacimiento · Déficit moderado Infancia/pubert ad Tratamient o Déficit 11-hidroxilas a Déficit 3β-OH-esteroi de DH · · · · · · En NIÑAS (46XX) habrá genitales ambiguos por 🡩 andrógenos, genitales internos femeninos y gónadas normales si no se trata hay virilización y talla baja por cierre precoz epífisis. Niños: normales o grandes, hiperpigmentación escrotal. Forma virilizante simple: la hiperplasia compensa el déficit de cortisol y aldosterona. Solo se producen genitales ambiguos en la niña (en los varones se ve a los 2-3ª por pseudopubertad precoz).
FORMA NO CLÁSICA (0,2%) Estudio genético · La clínica + frc es el hirsutismo (60%), oligoamenorrea (55%) y el acné (33%) 🡪 similar al SOP. Pubarquia precoz. Si se sospecha: determinación de 17-OH progesterona tras estimulo de ACTGH. Si >10ng/ml 🡪 test genético. La pareja de una persona portadora tiene que ser estudiada porque la prevalencia de las mutaciones en la población es elevada (1/60). Forma clásica GC + mineralocorticoides. GH, agonistas GnRH o inhibidores de aromatasa si mala predicción de talla +/- Qx reconstructora. Forma clásica virilizante simple Cirugía reconstructora 2ª forma + frc. Se sintetiza 11-desoxicortisol y DOCA. ↓ cortisol y aldosterona.
La diferencia con la 21 es que produce HTA por el aumento de DOCA. ↑ testosterona: virilización, talla baja. Similar al 21 hidroxilasa. o Niñas con pseudohermafroditismo: gónadas N con genitales externos ambiguos. o Niños con pubertad precoz: clínica y dx a los 2-3ª. Muy poco frecuente, afecta a TODOS los esteroides solo 🡩 DHEA. ↓ cortisol y aldosterona: 2º causa de sd. pierde sal. ↓ testosterona: detención en DHEA (andrógeno débil) o Niñas con virilización leve o Niños con pseudohermafroditismo (insuficiente virilización). ● Hiperandrogenismo gestacional: exposición fetal a andrógenos maternos o progestágenos sintéticos.
● TDS testicular: XX con fenotipo masculino por translocación de SRY o duplicación del gen SOX9. 46 XY (XY SUBVIRILIZADO) Clínica Función testicular anormal Etiología Disgenesia gonadal Genitales externos femeninos, presencia conductos de Müller, estrías gonadales. Sd. regresión testicular Pérdida de tejido testicular, fenotipo femenino completo, conductos de Müller atróficos. (↓ H antimülleriana) Síntesis anormal de andrógenos Mala respuesta hCG Sd. de los testes evanescentes Pérdida de F testicular en el desarrollo embrionario tardío 🡪 genitales externos N, ausencia de conductos de Müller, agonadismo. Sd.
de los conductos de Müller persistentes Mutaciones en el gen de la H antimülleriana 🡪 genitales externos masculinos N y posible criptorquidia. Déficit de 17β-hidroxiesteroideDH tipo III · · Déficit de 5-αreductasa tipo II AR, no conversión a dihidrotestosterona (T/DHT > 10) Defectos del receptor de LH · · Genitales externos femeninos, no estructuras müllerianas. LH ↑, T ↓, no respuesta hCG. · · Parcial: sd. Reifenstein//Completo: sd. Morris. FENOTIPO FEMENINO, PERO XY. Ausencia de vello en zonas andrógeno dependientes, vagina en fondo de saco, ausencia de estructuras mullerianas (trompas, útero, vagina) AMENOREA (3ª causa de amenorrea primaria). Testosterona, estradiol y GnRH N o ↑.
Los testículos pueden degenerar en disgerminoma. Sd. de insensibilidad a andrógenos Respuesta anormal a andrógenos con síntesis N Buena respuesta hCG · · Defecto enzimático + frc de la síntesis de testosterona. T ↓ con androstendiona ↑. Varones con fenotipo femenino y ausencia de estructuras müllerianas y criptorquidia. Mutaciones H antimülleriana o R Estructuras müllerianas persistentes + genitales externos masculinos + criptorquidia Exposición fetal a fármacos Fenitoína, fenobarbital TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL DEL SEXO CROMOSÓMICO.
Klinefelter Alteración cromosómic a · · 47XXY (+ frc, + grave) o mosaicos 46 XY/XXY TDS + frc · · · · · Gónadas · · Testículos hialinizados y pequeños. Azoospermia (esterilidad). Hipogonadismo hipergonadotrópico: Disgenesia gonadal mixta Turner · · 50 % 45X (+ grave) 30 % mosaicos 45X/46XX o 45X/46XY 20 % cromosoma X con anomalías estructurales Causa + frc de amenorrea 1ª Estrías gonadales sin folículos. Hipogonadismo hipergonadotrópico: GnRH ↑ y estradiol ↓ · · 2/3 presentan 45X/46XY y el resto 46XY. 2ª causa de genitales ambiguos tras HSC Testículo unilateral y estría gonadal contralateral GnRH ↑ y testosterona ↓.
Normales (↓ tamaño pene) Fenotipo femenino inmaduro Escaso desarrollo de caracteres sexuales 2ª · Ambiguos. · 2/3 se desarrollan como mujeres. Genitales internos Normales Estructuras müllerianas infantiles Persistencia de conductos de Müller Mamas · · Ausencia de desarrollo mamario Fenotipo masculino Genitales externos Ginecomastia 🡩 del riesgo de cáncer mama · · · · · Otros · · · · Talla alta (extremidades largas). Retraso mental, alteraciones aprendizaje en adolescencia tardía. Función tiroidea alterada. DM. Función pulmonar alterada. Distribución ginecoide de la grasa. No vello facial ni corporal. · · · · · · · Talla baja.
Anomalías somáticas: linfedema de manos y pies, pterigium colli, pliegues cutáneos, tórax en coraza (pezones muy separados), hipertelorismo, retrognatia, epicantus, orejas prominentes de inserción baja, acortamiento del 4º metacarpiano, cubitus valgus, nevus múltiples. Alt. CV: HTA, coartación Ao, válvula aórtica bicúspide. Malf. renales Hipoacusia neurosensorial. OMC. SAOS HipoTD autoinmunitario (20%). DM. Enfermedad celíaca Alteraciones del aprendizaje 1/3 con características somáticas similares al Turner · · · Tto · · Ginecomastia: cirugía. Hipoandrogenismo: andrógenos. · Feminización: estrógenos.
Talla baja: GH recombinante ± oxandrolona Presencia de material del cromosoma Y: resección de tejido gonadal por riesgo de transformación en GONADOBLASTOMA. · Fenotipo femenino: resección gonadal. Fenotipo masculino: conservar testículos escrotales y extirpar los intraabdominales. ALTERACIONES DEL DESARROLLO DE ESTRUCTURAS MÜLLERIANAS. Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: ● ● ● ● Ausencia de vagina ± útero hipoplásico/ausente. Fenotipo y gónadas normales, 46XX. Talla normal y desarrollo mamario y del vello púbico normales. Dx: pubertad por amenorrea (2º causa + frc de amenorrea primaria). Tto: neovagina o dilataciones repetidas del rudimento existente.
PUBERTAD PRECOZ Pubertad: fenómeno que se inicia tras el incremento de la GnRH y a través del que se desarrollan los caracteres sexuales secundarios, se obtiene la maduración sexual completa y se alcanza la talla adulta. · · Pubertad normal: primeros SIGNOS VISIBLES. o MUJERES 8-13 años: botón mamario (telarquia) pubarquia menarquia (2 años tras telarquia, 12,5 aprox). El brote de crecimiento puede preceder al desarrollo mamario, coincide con Tanner II y III y precede a la menarquia. 20-25cm de media. o VARONES 9-14 años: ↑ volumen testicular (puberal > 4 cc) ↑ pene (puberal > 2,5 cm longitud) pubarquia. Aceleración del crecimiento más tardía, coincide con Tanner IV y 28-30 cm de media.
Pubertad precoz: en mujeres si < 8a y en varones si < 9ª. ETX EVAL . Tto CENTRAL O VERDADERA (dependiente de GnRH) PERIFÉRICA O PSEUDOPUBERTAD (independiente de GnRH) · · · · · · Exceso GnRH. Fases ordenadas, pero precoces. Isosexual (apropiada al género) Más frecuente en NIÑAS Idiopáticos: 90%, niñas. Resto: tumor SNC (niños, hamartomas del tuber cinereum, astrocitomas, ependimomas, pineales… Exceso estrógenos/andrógenos gonadales o suprarrenales. Alteración fases y ritmo. Isosexual o contrasexual. Isosexual: · ♀: quistes foliculares (+ frc), tumores ováricos. · ♂: tumores Leydig, de células germinales secretores de hCG, testoxicosis.
Contrasexual: estrógenos exógenos, tumores productores de estrógenos/andrógenos, HSC gonadotropomas, sd. McCune-Albright. adrenales congénita, OBLIGADO HACER TC O RM CRANEAL para descartar tumor HC, EF, seguimiento + rx muñeca, DHEA, 17-OH-progesterona ♀ de 7-8 y ♂ 8-9 seguramente evolucione normal ♀ < 8 y ♂ < 9 más probabilidades de problemas · · · · · Idiopática: talla final estimada baja agonistas GnRH. Alt. SNC: tx etiológico. T. adrenales o gonadales: QX. T. productores de hCG: QX, QTP, RTP. McCune-Albright o testoxicosis: inhib. esteroidogénesis o acción de esteroides sexuales (tamoxifeno, ketoconazol, testolactona) ± análogos GnRH.
● Si la edad ósea y la velocidad de crecimiento son normales es raro que haya una pubertad precoz central. VARIANTES NORMALES PUBERTAD Telarquia prematura Mama uni o bilateral antes de los 8 años sin evidencia de otros signos de pubertad precoz. aislada Es frecuente, niñas <2 años y es autolimitada. No requiere tratamiento. Pubarquia prematura idiopática · · · · · · Vello púbico y/o axilar antes de pubertad. Asocia aumento del olor corporal. Predominio femenino (9:1). Estimulo de la capa reticular y elevación de DHEAS. IDIOPÁTICA. Descartar: déficit 21-hidroxilasa y tumores productores de andrógenos. No tratamiento, pero sí vigilancia de talla.
Frecuente asociación de SOP (hiperandrogenismo e hiperinsulinismo), obesidad y alteraciones metabólicas. Menarquia precoz Poco frecuente, benigna, autolimitada (1-3 episodios). Diagnóstico de exclusión. Adrenarquia precoz Causa + frc de pubarquia precoz aislada RETRASO DE LA PUBERTAD · · · · Ausencia de inicio de caracteres sexuales en niñas >13 años (botón) y en niños >14 años (volumen testicular). Variante de la normalidad: + frc en varones y de carácter familiar. Un retraso >18 años en ambos sexos es sugestivo de déficit de GnRH (hipogonadismo central). Diagnóstico diferencial: o Constitucional: sbt niños.
o Hipogonadismo: sbt niñas, herencia, inicio > 18a ambos sexos lo aseguran - - - - - Idiopático: ↓ FHS/LH/testosterona. Panhipopituitarismo + HipoTD. Enf. 1ª del testículo: FSH y LH ↑. Resistencia androgénica: testosterona y LH ↑. Sd. Kallman: LH y FSH ↓, testosterona N, con o sin anosmia. o Diagnóstico: no hay pruebas selectivas, necesario el seguimiento durante varios años. o Tratamiento: LH y FSH o GnRH de forma pulsátil.