[MIR] Inmunología

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TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNITARIO COSAS IMP: CÉLULAS Y MOLÉCULAS INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA. RECEPTORES INMUNIDAD INNATA. Inmunidad Innata (primera barrera defensiva (MIR)) Adaptativa Específico No (MIR) Sí (MIR) Memoria No (MIR) Sí Latencia No (MIR) Sí (7d primaria y 3d secundaria) Barreras epiteliales (MIR): piel y mucosas. Inmunidad innata celular: dendríticas (CPA) (MIR), macrófagos-monocitos (CPA) (MIR), PMN, NK. Inmunidad innata humoral (moléculas): complemento (MIR), lisozimas, interferones de tipo I (alfa y beta), PCR.

  Agentes   Receptores PRR   TLR (Toll) (MIR): 10 distintos en humanos, extracelulares o intracelulares (3, 7, 8, 9: frente PAMP tipo ác nucleicos) (MIR). TLR2 (peptidoglucano) y TLR4 (reconoce LPS) reconocen polisacáridos. TLR5 flagelina. Reconocen PAMPs. NLR (NOD): exclusivamente intracelulares. (MIR) Reconocen PAMPs y DAMPs. Se han descrito algunos polimorfismos relacionados a EII. RLR (Rig)   Inmunidad adaptativa celular: linf T. (MIR) Inmunidad adaptativa humoral: Ig (MIR), linf B (MIR), células plasmáticas, interferones de tipo II (gamma). Repertorio muy amplio (MIR):   RCT. RCB.

Estructuras microbianas altamente conservadas y compartidas por diferentes tipos de especies microbianas (MIR): Reconocen PAMPs (MIR): patrones moleculares asociados a patógenos (ej. ADN viral). DAMPs: patrones endógenos de daño celular (ej. ácido úrico o restos de células en apoptosis).   Respuesta inflamatoria (citoquinas inflamatorias IL-1β (principal), IL-18, TNF, IL-6): microorganismos extracelulares. TLR membrana. Respuesta de los interferones de tipo I (α y β): virus. (MIR). Los interferones de tipo I activan la expresión de genes que confieren a la célula huésped una resistencia mayor a la infección viral. (MIR) TLR intracitoplásmicos.

 Tipos de  respuesta Restricción histocompatible: HLA + Ag   Respuesta primaria: primera vez. Respuesta secundaria o de memoria: más rápida, más potente, mayor afinidad por el Ag, ÓRGANOS SISTEMA INMUNE (distribución linfocitos) Primarios (centrales) MO: precursores linfoides (de linfocitos B y T) y diferenciación linfocitos B (Bone marrow) con adquisición de RCB (por recombinación somática al azar). Timo: diferenciación y maduración linfocitos T con adquisición de RCT (por recombinación somática al azar) (MIR) y tolerancia central (selección positiva y negativa).  Órganos Función  Origen, diferenciación y maduración de linfocitos.

Secundarios (periféricos)    Bazo (MIR) (Ag provenientes de la sangre): linf B > linf T. Ganglios linfáticos (MIR) (Ag provenientes de la linfa: medio extracelular y tejidos): linf T > linf B. MALT (amígdala palatina, adenoides, placas de Peyer) (MIR) (Ag provenientes de la luz intestinal): linf T > linf B. Linfocitos maduros contactan con Ag y se producen respuestas inmunes. MO Origen mesodérmico, desde el 5º mes, células multipotentes. (MIR) TIMO  3º y 4º bolsas faríngeas, 1º órgano linfoide que aparece. 1       Maduración de linfocitos T: o Hasta adolescencia: MO y después se completa en timo. o Adultos: solo MO (el timo involuciona).

Distribución cortico-medular: en médula + maduros. Corteza: linfocitos B formando folículos 1º (sin centro germinal) y 2º (con centro germinal). Paracorteza: linfocitos T difusos. Médula: linfocitos B y T, células plasmáticas (en cordones medulares). La población mayoritaria son los linfocitos T. GANGLIOS MALT BAZO Submucosa, intraepiteliales (por encima de la MB), difusos en lámina propia (mucosa) y/o nódulos (amígdalas / adenoides / placas Peyer).  Pulpa roja: elimina hematíes viejos.  Pulpa blanca: órgano linfoide 2º.  Sin circulación linfática, hematopoyesis en situaciones extremas (= que hígado).

 Si esplenectomía: ↑ infecciones bacterias encapsuladas (no fagocitosis de bacterias opsonizadas).  Fiebre: inhibe el crecimiento bacteriano, incrementa actividad bactericida de fagocitos, estimula síntesis proteínas de fase aguda e Ig, produce secuestro de hierro sérico (por síntesis de hepcidina). (MIR)  Inflamasoma: estructura multiproteica que se encuentra en el citoplasma (MIR) de las células de la inmunidad innata. Normalmente sus componentes están separados y se ensamblan cuando la célula se activa, al reconocer algún microorganismo o molécula endógena (PAMPs y DAMPs, a través de los receptores TLR y NOD).

Su función es producir la forma activa de la IL1-β (MIR), mediante la escisión de su forma inactiva (pro-IL1-β) por la caspasa 1 (MIR). 2 TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS INMUNOGLOBULINAS: sintetizadas por linfocitos B (como su receptor) y células plasmáticas (soluble) (MIR)    ESTRUCTURA    2 cadenas ligeras (L): kappa (+frc) o lambda → 2:1. En una misma molécula son idénticas. 2 cadenas pesadas (heavy) (H): 5 tipos, definen el isotipo (MIR) (IgD, IgE, etc). Unión cadena ligera y pesada: enlaces disulfuro (covalentes), región bisagra (S a degradación). Unión cadena pesada y pesada: enlaces disulfuro (covalentes), región bisagra (S a degradación). Dominio variable (VH, VL): aminoterminal.

Dominio constante (CH, CL): carboxiterminal.   Papaína (pa-pa: 2 Fab) DIGESTIÓN ENZIMÁTICA  Pepsina      TIPOS (GAMDE: + a – frc y + a – VM)   2 Fab (reconocimiento): zona de la molécula responsable de unión al antígeno. 1 Fc (señalización): zona de la molécula con funciones efectoras. P.ej. activación complemento (vía clásica) y citotoxicidad celular dependiente de Ac (CCDA): fagocitosis, células NK (MIR), degranulación mastocitos, basófilos y eosinófilos. 1 F(ab)2. 2 pFc’. Pequeños fragmentos peptídicos.

IgG: única que atraviesa placenta a través del receptor FcRN (reconoce Fc gamma, también se expresa en bazo salvando a la IgG de ser eliminada) (Gestación) (MIR) (puede producir enfermedad hemolítica del RN (MIR), manifestaciones neonatales de enf AI maternas y efectos del TTO con Ac monoclonales, persiste en RN primeros 6-8m), predomina en el medio interno (suero y espacio extravascular (MIR)), Ig de mayor vida media (21-28d). De menor a mayor cantidad: o G1: mayoritaria o G2. o G3: IgG de menor vida media. o G4: única IgG que no fija complemento por la vía clásica.

IgE: o Defensa contra helmintos (MIR): IgE unida a Ag de helmintos + RFcIgE (receptor para Fc de IgE (MIR) de baja afinidad [CD23]) del eosinófilo → liberación proteína catiónica eosinófila (PCE) → muerte helmintos. o Atopia (alergia): IgE unida a Ag sustancia alérgica + RFcIgE (receptor para Fc de IgE (MIR) de alta afinidad) del mastocito/basófilo → liberación histamina, prostaglandinas, leucotrienos. (MIR). IgM: PENTÁMERO. o Respuesta 1ª de Ac (primoinfección en fase aguda). (MIR) o Exclusivamente intravascular. o Formas:   Monomérica: proteína de membrana linfocitos B vírgenes.   Monomérica (suero).

Pentamérica (suero, forma secretada): 5 Ig unidas por 5 puentes (cadenas J o chain junction). Secretada por célula plasmática al suero. Difunde mal. La que + activa al complemento (vía clásica). (MIR) IgD: receptor de linfocitos B vírgenes. IgA: DÍMERO. o Subclases: A1, A2. o VM 6d. o Alrededor de 2/3 de los anticuerpos que produce el organismo en un día son de isotipo IgA. o Predominante en mucosas (defensa mucosas (MIR), puede atravesar la barrera epitelial de las mucosas uniéndose al receptor poli-Ig (pIgR) (MIR)) y secreciones externas (mAmAs secretan IgA (MIR)). ¡Cuidado! Las secreciones internas (líquidos serosos: peritoneo, pericardio, pleura…) tienen más IgG.

o Barrera contra alérgenos alimentarios. o Déficit IgA es la inmunodeficiencia + frc (MIR). o Formas: Dimérica (secreciones): unidas mediante una cadena J (fabricada en membrana de célula plasmática) y protegidas de las enzimas proteolíticas bacterianas por el componente secretor (fragmento del receptor 3 de la mm basal de la célula epitelial la mucosa por la que es captada). Ig capaces de activar el complemento por vía clásica: IgG (excepto IgG4) e IgM (+ potente) (MIR). De mayor a menor concentración, vida media y % en mieloma: GAMDE Orden de aparición (creación propia) en los bebés: por arte de MaGiA 1. IgM. 2. IgG. 3. IgA. Receptores del Linfocito maduro virgen: IgM e IgD.

   ASOCIACIONES  CD32 (RFcgamma2B): único receptor inhibidor para Fc de la IgG. Se expresa en monocitos y neutrófilos, así como en linfocitos B. En estos últimos suministra una señal negativa que inhibe la síntesis de las inmunoglobulinas, mientras que en los primeros facilita la endocitosis.    CONCEPTOS UNIÓN AG-AC       Por enlaces débiles no covalentes: es reversible. Afinidad: fuerza de unión entre un epítopo y un Ac → aumenta con las reexposiciones al Ag. Avidez: fuerza global de unión entre un Ag multivalente (con múltiples epítopos) y un Ac que tiene múltiples sitios de unión (suma de las afinidades de los epítopos de un mismo Ag).

 Activación de Linf B maduros y vírgenes. Dejan de expresar IgD e IgM de membrana (monomérica). Células plasmáticas excretan IgM pentamérica. Algunos miembros del clon cambian de clase debido a la interacción con Linf T (CD40L (CD154) del Linf T con CD40 del Linf B): empiezan a secretar IgG o IgA con la misma especificidad (la fracción variable no cambia). Mecanismo genético del cambio de clase: o Reordenación de secuencias ADN que codifican para fracción constante de la cadena pesada. o Exclusión isotípica: una célula B y sus clones solamente expresan cadenas ligeras kappa o lambda, nunca las dos a la vez.

o Exclusión alélica: una célula B solo expresa los genes de las cadenas pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homólogos.    CAMBIO DE CLASE Antígeno: cualquier molécula que pueda ser reconocida por una Ig o RCT. Inmunógeno: Ag capaz de desencadenar respuesta inmune (induce activación del clon de linfocitos B). Epítopo: región del Ag a la que se une el Ac (entre 15 y 20 aminoácidos). Un Ag puede tener varios epítopos distintos, que serán reconocidos por distintos Ac. Idiotipo: zona del Ac que se une al epítopo. Isotipo: clase de Ig, definido por el tipo de cadena pesada.

Hapteno (Ag incompleto): sustancia no proteica de bajo peso molecular que para ser inmunógena necesita unirse a un carrier.  NOTA: dentro de los mecanismos genéticos de generación de las Ig hay 2: 1) Ag independiente en MO cuando se están formando los linfocitos B: recombinación somática al azar (se forma el repertorio de linfocitos B). 2) Una vez reconocido el Ag en órganos linfoides secundarios: hipermutaciones somáticas con maduración de la afinidad (AID cambia C por T). (MIR) 4 TEMA 3. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO LINFOCITOS T: CD2, CD3, CD5, CD7  CARACT.

     RCT  Restricción histocompatible: RCT solo reconoce un Ag (peptídico de forma lineal procesado (MIR)) si se presenta asociado a CPH (MIR) (excepto superAg). Alorreactividad: los Linfocitos T reconocen como extrañas moléculas CPH de otro individuo de su misma especie sin inmunización previa (interpretan que se trata de su CPH con un Ag incorporado) → rechazo agudo. Siempre en membrana, nunca soluble. Clonotípicos: cada linfocito y su descendencia (clona) expresa un único tipo de ellos con una sola especificidad antigénica. (MIR) CD3 (marcador linfocito T (MIR)): se encuentra asociado al RCT para la transducción de la señal.

Parecido a Ig (superfamilia de las Ig): 2 cadenas peptídicas distintas unidas por un enlace disulfuro (cada una tiene una región constante y una variable (MIR)). o Cadenas α y γ: similares a cadenas ligeras (genes V y J). o Cadenas β e δ: similares a cadenas pesadas (genes V, D, J). Tipos: o RCT-2 (95%): LinfT-αβ → CD4+ o CD8+. o RCT-1 (<5% (MIR)): LinfT-γδ → doble negativos (CD4- y CD8-), mayor proporción en localización intraepitelial en mucosas, aumento en SP en sd linfoproliferativos y aumento en mucosa duodenal en celiaquía. Tipos de LT inmaduros (timocitos)    Pretimocitos: dobles negativos (CD4- y CD8-). Timocitos comunes: dobles positivos (CD4+ y CD8+).

Timocitos tardíos: RCT + CD4 o CD8. Interacción timocitos (RCT) con CPH del estroma del timo: DIFERENCIACIÓN / MADURACIÓN LINF T: TIMO  Tolerancia central: selección LT para impedir existencia de LT autorreactivos Selección + (lo primero es ser positivo): se quedan los que reconocen moléculas CPH propias (restricción por moléculas de histocompatibilidad propias (MIR)).  Selección -: se quedan los que no tienen muy alta afinidad por moléculas de CPH propias (se evita AI).  Si interacción con: o CPH II → LinfT CD4 (+frc) (MIR): + frc, helper, pero puede haber citotóxicos. o LINF T MADUROS CPH I → LinfT CD8 (MIR): + frc citotóxicos, pero puede haber helpers.

Expresan RCT, CD2, CD3, receptor para lectinas, fitohemaglutinina y concanavalina, CD4 o CD8. SECUENCIA SINAPSIS INMUNOLÓGICA: SINAPSIS INMUNOLÓGICA (interacciones entre linf T y CPA para activar linf T): ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS LINF T CPA 1. Primera señal RCT-CD3 HLA + Ag 2. Segunda señal (necesaria para activación completa linfocito T): coestimulación / señales antiapoptóticas CD28 (MIR) 2.

Segunda señal: inhibición linfocito T una vez activado (check point inhibitor) CTLA4 (CD152) (MIR) Aumento de fuerza de la unión y estabilización unión entre Linf T y CPA CD4/CD8 Si no hay 2º señal de coestimulación: anergia (linf T no se puede transformar en célula efectora) Cambio de clase Ig B7 (CD80/CD86) (MIR) A. B. Zonas no polimórficas HLAII/ HLAI Mecanismo de tolerancia periférica. (MIR) A veces induce la apoptosis vía FAS/FASL (CD95/CD95L) CD40L CD40 (linf B) CD45 (RA: virgen, RO: memoria) interviene en activación linfocito T (MIR). 5 ACTIVACIÓN LINFOCITARIA:   LINF T DE MEMORIA SUPERANTÍGENOS LT quiescente (virgen): no contacto con Ag. Expresan CD45RA (A va antes que O).

LT activado (efector): Linf T quiescente + contacto con Ag + coestimulación. o Expresa: CD69 (marcador precoz), CD25 (receptor IL-2) y HLA II (marcador tardío). o Se convertirá en: citotóxico o helper (+ abundantes (MIR)). Expresan CD45RO y carecen de CD62L.    Unión a zona lateral de la cadena β del RCT muy poco polimórfica. (MIR) Capaces de activar hasta un 20% de Linf T de sangre periférica de forma inespecífica (policlonal) (MIR), que secretaran citoquinas e IL de forma masiva. Ej: shock tóxico estafilocócico. LINFOCITOS B: Ig superficie, CD19, CD20, CD21, si vírgenes CD45RA   Tanto en reposo como activados expresan HLA I y II (pueden actuar como CPA (MIR)).

RCB: o o CD19 (complejo con CD21), CD20 (canal de Ca, rituximab (MIR)), CD21 (receptor C3d y VEB). Ig de superficie (no libres (MIR)): IgM > IgD. o CARACT  CD5 (característica de Linf T): solo LB-1 → subpoblación LB maduros importantes en respuesta timoindependiente (sin Linf T) (bacterias encapsuladas), secretan mucha IgM y algo de IgG e IgA. Destinos linfocitos B activados (tras contacto con Ag): o Diferenciación a célula plasmática (diferenciación terminal): producen Ac solubles (MIR). o o Cambio de isotipo (CD40L/CD40): producir otro isotipo de Ig. Hipermutación somática y producción de Ac de mayor afinidad por el Ag. o Diferenciación a célula B de memoria.

A partir de este clon inicial se encuentran células B de memoria que podrán haber cambiado el receptor para antígeno si han pasado por la hipermutación somática y podrán haber cambiado su isotipo convirtiéndose así en células de memoria específicas que expresen, por ejemplo, IgG1 o IgG5. LINFOCITOS NK (LINFOCITO GRANULAR GRANDE: LGL): CD16, CD56, CD94, CD8     CARACT Inmunidad innata. Son importantes en los primeros momentos de una infección vírica hasta el desarrollo de respuesta por linfocitos T. Destruyen células sin HLA clase I: células tumorales o infectadas por virus. Receptores: o o KAR (activadores): recibe PAMPs y pide consejo a KIR.

KIR (inhibidores): pide el HLA-I para saber si KAR lo destruye o no. o CD16 (RFcIgG): receptores de membrana para Fc de IgG de membrana que constituyen un nexo con inmunidad adaptativa. Interviene en un mecanismo de citotoxicidad mediada por Ac (CCDA): la unión activa a la NK para que destruya la célula que la IgG ha reconocido. CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA)   CARACT Poseen HLA I y II, secretan citosinas e IL. Tipos: o Monocitos (circulación) – macrófagos (tejidos): presentan CD16 (receptor para Fc de IgG), secretan citoquinas y IL. o Linfocitos B. (MIR) o Células dendríticas:  Interdigitantes: gran cantidad de HLA II. Ej.: célula Langerhans (piel).

Cuando toman contacto con un Ag migran hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos.  Foliculares: en áreas ricas en Linf B (bazo y ganglios). No tienen HLA II, pero sí receptores de complemento y receptores de Ig. Funciones: aclaramiento de inmunocomplejos y desarrollo de Linf B memoria. Linfograma (variabilidad según edad): los + abundantes los linfocitos T CD4 (MIR) LB: 5-15% CD19, CD20, CD21, CD79a, PAX5, MUM1. Ig de superficie. LT: 75-85% CD3 (+ característico), CD2, CD5, CD7, CD4+ (+frc (MIR)) o CD8+ (-frc) (2:1). TdT. NK: 5-15% CD16, CD56, CD94. 6 Mieloide CD14. Leucocitos CD45. Histiocitos: CD68. Cél plasmáticas: CD138, MUM1. TEMA 4.

COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD HLA / CPH (proteínas de membrana (MIR)) Presentar en la superficie celular (MIR) antígenos peptídicos procesados a los Linfocitos T (RCT) (MIR) (no pueden reconocer directamente los Ag (MIR)). Función básica    Genética        Predisposición a enfermedades (ninguna es exclusiva de enfermos)       Tipo de HLA Localización: Cr6p (brazo corto del cr 6). HLA III: región que codifica factores del complemento y citoquinas (no HLA). Autosómico codominante (MIR): se expresan los dos alelos (padre y madre). Herencia en haplotipo (juntos): en bloque, sin cortar ni reordenar.

Muy polimórfico (MIR) (sistema + polimórfico en humanos): un polimorfismo es una variante genética que aparece en > 1% de la población sana. Medicina forense, estudios de paternidad/maternidad, rechazo agudo, EICH. Probabilidad de tener un hermano HLA idéntico: 25%. Espondiloartropatías axiales: B27 Enfermedad de Behçet: B51 Psoriasis guttata: Cw6 Narcolepsia: DR15 (DR12) y DQB1*06:02 AR: DR1, DR4 (mal PX) Retinopatía en perdigonada o enf de Birdshot: A29 Celiaquía: DQ2 > DQ8 (MIR) HLA-B*57:01: hipersensibilidad al abacavir Enfermedades genéticas asociadas a HLA cuyos genes son cercanos a los de HLA: HFE (hemocromatosis) y deficiencias del complemento (C2 y C4).

HLA-A03: mala respuesta a inmunoterapia antitumoral (anticuerpos frente a los checkpoint inhibitors). HLA-I (CD8 (MIR)) HLA-II (CD4 (MIR))  Lo expresan   Células nucleadas y plaquetas. NO: hematíes, sincitiotrofoblasto, algunos timocitos.    Composición  Células presentadoras de antígenos (capacidad endocítica/fagocítica): monocitos/macrófagos (MIR), dendríticas, Linfocitos B (MIR). Linfocitos T activados: de forma transitoria. NO: células dendríticas foliculares, neutrófilos. 1 cadena α: polimórfica. 1 β2 microglobulina: constante, no codificada por genes HLA. 2 cadenas (1α y 1β): polimórficas. Clásicas: A, B y C (“1 letra, CPH-1”), con expresión en casi todas las células.

No clásicas: G, con expresión restringida a tejidos fetales (baja expresión relacionada con el desarrollo de preeclampsia) y hepáticos. DR (MIR), DQ y DP (“2 letras, CPH-2”) Dibujo  Tipos Origen del Ag  Péptidos endógenos (“control de calidad”): intracelular. Péptidos exógenos (captados (MIR)): extracelular. 7 Procesado del Ag en RER, citoplasma. Fagolisosoma. 8 TEMA 5. RESPUESTA INMUNITARIA (IMP) COSAS IMP: GRUPOS DE LINF T Y CITOQUINAS DE CADA GRUPO TH. RESPUESTA INMUNITARIA   Celular: Linf T citotóxicos + coordinación por Linf TH1 (en el abecedario primero va la c). Humoral: Linf B + coordinación por Linf TH2 (en el abecedario después va la h).

PRIMARIA: primer contacto con el Ag (células vírgenes)     Fase latencia: 5-7 d (sin Ac). Fase incremento: aumento Ac séricos. Fase meseta: secreción Ac se mantiene unos días y descenso progresivo. Inicialmente IgM (MIR). SECUNDARIA: siguientes contactos con Ag (células de memoria)      Células memoria: + rapidez, - latencia. Mayor afinidad por el Ag: hipermutaciones somáticas (MIR) en la zona de unión al Ag en células B de memoria (NO recombinación somática). Fase meseta + prolongada. Mayor título de Ac y potencia. Cambio de clase: en lugar de IgM son IgG, IgA o IgE.   La mayoría de linf B necesitan ayuda de linf T helper.

Linf B reconocen Ag → endocitosis → presentación Ag con HLA II → reconocimiento por Linf TH2 → transmisión de señales de activación al linf B: IL-4 (proliferación y diferenciación linf B activados) y CD40-CD40L para el cambio de isotipo (MIR) → gran número de células secretoras de Ag específicos y linfocitos B de memoria. (MIR) Memoria inmunitaria, cambio de clase de IgM a otras, células plasmáticas (elevados títulos de Ac circulantes).

CLASES DE RESPUESTA EFECTORA INMUNIDAD ADAPTATIVA Ag T-dependientes RESPUESTA DE Ac    Ag-T independientes     RESPUESTA DE CITOTÓXICOS  Ag de naturaleza no proteica (poliméricos: ag se repiten muchas veces) que no pueden ser endocitados y presentados a través de HLA y que son capaces de inducir la respuesta de Ac sin necesidad de Linf T helper: LPS de endotoxina bacteriana gram (-), flagelina, polisacáridos (MIR), polímeros de D-aminoácidos. P.ej: respuesta a bacterias encapsuladas (neumococo, meningococo, y H. influenzae B) Características de respuesta primaria siempre: o Ausencia de memoria inmunitaria. (MIR) o IgM (no hay cambio de clase) (MIR): ataca con lo que tiene.

o Bajos títulos Ac circulantes. Subpoblación de Linf B-1 (CD5): pueden producir cierta cantidad de IgG (sin memoria). Respuesta inmadura en <2-3a (MIR), se va perdiendo en >65a. Es posible incrementar su inmunogenicidad y hacerlos T-dependientes conjugándolos con carriers proteicos como toxoides (vacunas conjugadas: polisacárido + proteína unidos covalentemente (MIR)): muy útil en niños <2a ya que tienen la respuesta timoindependiente poco desarrollada. (MIR) El linfocito B reconoce el polisacárido y produce Ac contra polisacárido, pero presenta toxoide a linfocitos T a través de HLA para hacer la respuesta T-dependiente.

(MIR) Parte de Linf B productores de Ac contra Ag T-independientes están en bazo: si esplenectomía, respuestas deficientes. Virus, Candida, Pneumocystis, Toxoplasma, micobacterias, células tumorales. 9  Linf T citotóxicos reconocen Ag asociados a HLA → activación y expresión de receptores de IL-2 → estimulación por Linf TH1 productores de IL-2 → proliferación y activación Linf T → destrucción células diana que expresan el Ag por apoptosis (vía perforinas/granzimas/caspasas). Ambiente ganglios linfáticos TH1 IL-12 Produce Interviene en…

Implicación    IL-2 (2x1 = 2) IFNy (tipo II) (MIR) TNF-α Inmunidad celular: macrófagos, T citotóxicos, NK (MIR) Infecciones crecimiento intracelular (VIH, Candida, Pneumocystis, Toxoplasma, micobacterias (MIR)).  IL-4 (2x2 = 4) (MIR): aumenta síntesis IgE. (MIR) IL-5 (MIR): proliferación, supervivencia y activación eoCINCófilos. IL-13: aumenta síntesis IgE, moco. Inmunidad humoral: linf B y células plasmáticas.    Infec. crecimiento extracelular. (MIR) Toxinas. Respuestas IgE: mastocitos y eosinófilos.  Regulación de inhibición respuesta inmune (son inmunosupresoras): microambiente tumoral inmunosupresor (MIR). Regulación linfocitos autorreactivos.

Disregulación en uveítis no infecciosas, EII, espondiloartropatías.  TH2 IL-4  LINF T HELPER TGF-β   TGF-β (MIR) IL-10 (MIR) Funciones reguladoras: suprime respuesta inmune celular y humoral (son antiinflamatorias e inmunosupresoras). (MIR) TH17    TGF-β IL-6 IL-23   IL-17 IL-22 Inflamación, infecciones, integridad barreras epiteliales, reclutamiento neutrófilos.   Defensa frente inf. fúngicas (Candida) y bacterianas. Disregulación en psoriasis, EII, espondiloartropatías. THF   IL-6 IL-21  IL-21 Organización de los centros germinales.  Diferenciación de LB a plasmablastos y células plasmáticas. TH3 / Treg (CD25+, FOXP3+ (MIR))   Ustekinumab: anti IL-12 (Th1) y IL-23 (Th17).

TOLERANCIA (la presencia de algún Linf B autorreactivo en SP es normal, un Linf T autorreactivo no) Falta de respuesta frente a Ag propios o inofensivos mediante varios mecanismos:     Deleción clonal: tolerancia central (eliminación células autorreactivas). Anergia clonal: ausencia de coestimulación. Supresión activa: citosinas inhibidoras (TH3: IL-10 y TGF-β). Desviación de la respuesta (de TH1 a TH2). 10 11 TEMA 6. COMPLEMENTO VÍA CLÁSICA C1 inhib.

C1QBP C3 C4, C2 IC (Ag-Ac) + C1q (+ C1r y C1s) C4BP CD46 Factor I C4, C2 C3 convertasa (C4b+C2a) VÍA DE LECITINAS Manosa del patógeno + Lectina de unión a manosa (MBL) + MASP DAF C3 convertasa (C3b+Bb) C3b CR1 (CD35) CR2 (CD21) MCP CD46 Factor I B, D VÍA ALTERNATIVA C5 convertasa (C4b+C2a+C3b) (C3b+Bb+C3b) C3 + polisacárido de patógeno → C3b Factor H CD59 CAM (C5b+C6+C7+C8+C9) C9, C8, C7, C6 C5b C5 12 COMPLEMENTO: principal deficiencia a nivel mundial C9, principal deficiencia en Europa C1inh Lisis microorganismos, actuación como anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a: reclutamiento células para respuesta inflamatoria), amplificación respuesta humoral, eliminación IC (vía clásica), opsonización (marcaje fagocitosis (MIR)).

FUNCIONES CLÁSICA: Ag-Ac Déficit: enfermedades AI MB-lectina: unión lectina a manosas de microorganismos VÍAS DE ACTIVACIÓN ALTERNA: superficies microorganismos (enlace más fuerte a los patógenos) VÍA COMÚN Déficit: mayor susceptibilidad a infecciones 1) 2) Unión C1q a Fc IgM e IgG (excepto IgG4) unidos a Ag (IC) → activación C1q+C1r +C1s. Escisión de C2 y C4 por serín proteasa de C1 (C1s). 3) C3 convertasa de la vía clásica: C4b+C2a. 1) 2) Unión de lecitina de unión a manosa (MBL) a manosa del patógeno → activación MASP (serín proteasa). Escisión de C2 y C4 por MASP. 3) C3 convertasa de la vía clásica: C4b+C2a. 1) 2) 3) Escisión espontánea de C3 formando C3b.

Unión de C3b a superficies de microorganismos + interacción con factor B. Escisión de factor B en Ba y Bb mediante factor D. 4) C3 convertasa de la vía alterna (C3b+Bb). 1) 2) 3) 4) 5) C3 convertasa forma C3b. C3b constituye C5 convertasa. C5 convertasa forma C5b. Formación CAM (C5b-C9). Formación de poro en membrana. 6) Lisis celular.  CR1 (CD35): receptor de C3b, iC3b y C4b. o Presente en fagocitos: reconocen microorganismos recubiertos de C3b. o Presente en eritrocitos y plaquetas: captan IC opsonizados y los llevan a fagocitos.  Otros: CR2 (CD21), CR3, CR4.

RECEPTORES COMPLEMENTO CASCADA CININAS:  Calicreína (inhibida por C1inh) → conversión de cininógeno a bradicinina → aumento permeabilidad vascular.  Si déficit C1inh → aumento bradicinina → edema angioneurótico familiar. Déficits Algunos conceptos C9: + frc mundial Asintomático C1 inhibidor (MIR): + frc Europa (MIR) Angioedema hereditario (AD) (MIR) Vía clásica Clínica AI (lupus like) por depósito de IC (MIR) Vía común Infección por encapsulados (MIR)     Hemodiálisis y bypass activan vía alternativa y producen granulopenia transitoria (bypass también clásica).

La vía alternativa tiene enlaces + fuertes de fijación entre C y patógeno (MIR) y es muy importante contra encapsuladas en los primeros años, ya que no necesita Ac. En general: los factores b siguen la cascada, los a son quimiotácticos. CH50: prueba del complemento que muestra la dilución de suero en la que se consigue el 50% de hemólisis. 13 TEMA 7. INMUNOLOGÍA CLÍNICA TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS Tipos de trasplante Xenotrasplante Alogénico Singénico Autólogo Otra especie. Misma especie, diferentes genes. Genéticamente idénticos (gemelos o uno mismo). De células o tejidos del propio receptor (uno mismo). Ortópico Lugar anatómico original. Heterotópico Lugar anatómico diferente.

Evaluación de compatibilidad en el trasplante de órganos sólidos (p.ej: renal) 1. 2. 3. Compatibilidad ABO (prioritario) (MIR) HLA: DR > B > A > C. En el hígado importa poco (solo ABO y tamaño). Prueba cruzada (MIR): detectar Ac anti-HLA específicos del donante (DSA) para evitar rechazo hiperagudo. Estos Ac son + frc en pacientes transfundidos, mujeres multíparas y TX previos no HLA idénticos. Córnea (tejido): no importa el HLA. Tipos de rechazo Hiperagudo Agudo Crónico Patogenia RHS II (Ac): Ac preformados contra HLA del donante (MIR) fijan complemento y destruyen células del injerto (1ª diana células endoteliales) o incompatibilidad ABO.

RHS IV (LinfT): alorreactividad LT CD8 contra HLA-I y LT CD4 contra HLA-II (MIR) Arteritis obliterante (proliferación fibrosa endointimal arterial estenosante (MIR)): arterioesclerosis concéntrica acelerada del injerto por mecanismos inmunes mixtos (celular y humoral: desarrollo a largo plazo de Ac anti-HLA (MIR)) Tarda en aparecer Horas (primeras 24h) Semanas-primeros meses Meses-años   Comentario   Prevención: prueba cruzada con suero del receptor y linfocitos del donante No existe TTO: es irreversible, el órgano debe ser retirado. Infrecuente en el TX hepático (MIR). La presencia de Ac preformados en el receptor contra el donante CI el TX (MIR).     Alorreactividad.

Mayor expresión B7 en CPA del donante → mayor rechazo agudo. (MIR) Puede ser controlado mediante fármacos como ciclosporina, CC (MIR), tacrolimus, micofenolato. El uso de Ac monoclonales anti-CD3 fijadores del complemento para la depleción selectiva de linfocitos T es de utilidad en la prevención del rechazo agudo (MIR).   Envejecimiento acelerado No existe TTO. Inh calcineurina: ciclosporina y tacrolimus (MIR). NO CONFUNDIR CICLOSPORINA CON CICLOFOSFAMIDA (ALQUILANTE). 14 TPH Evaluación de compatibilidad en TPH 1. HLA: máxima compatibilidad. Ante dos donantes con idéntica compatibilidad se seleccionará el de mayor peso. 2.

miHA: muchos ligados a Y, explica rechazos a pesar de HLA idéntico (a veces incluso según género). 3. Cultivo mixto de linfocitos (cultivo linfocitos de ambos): identifica incompatibilidad para evitar EICH. NO SE TIENE EN CUENTA COMPATIBILDAD AB0. EICH (linfocitos T del donante van contra el receptor)    Complicación Alo-TPH, trasplante intestinal, transfusiones. CLX: alt cutáneas (rash), hepáticas (elevación transaminasas y bilirrubina), GI (diarrea), artritis, bronquiolitis obliterante. Tipos: aguda (primeros 3m), crónica (>3m).

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: respuesta inmune contra elementos que no deberían considerarse extraños o inadecuada a patógenos I Allergic: IgE Alergia, anafilaxia, asma (MIR), dermatitis atópica… II Cytotoxic: Ac citotóxicos Rechazo hiperagudo, enfermedad hemolítica del RN, miastenia gravis (Ac anti receptor Ach) (MIR), DM1 (también IV) (MIR), enf de Graves (Ac frente receptor TSH (MIR)), pénfigo vulgar (anti-desmogleína (MIR)), penfigoide, sd Goodpasture (MB glomerular y pulmonar).

III Immunocomplexes: IC (agregados de Ag + Ac + C) LES (MIR), reacción Arthus (tras vacunación en pcte previamente inmuizado), enfermedad del suero (aparición tras 7-14 días de la exposición a un fármaco típicamente penicilinas o cefalosporinas, de fiebre, urticaria, artralgias, linfadenopatías y posible afectación renal [proteinuria/hematuria]). IV Delayed (48-72h): células Rechazo agudo (MIR), Mantoux, granulomas, DM1 (también II). (MIR) Mecanismos urticaria inducida por fármacos: respuesta dependiente de IgE, IC circulantes, activación no inmunológica vía efectora. (MIR) ALERGIA      Normalmente: respuesta IgE contra helmintos.

Individuos predispuestos: respuesta IgE frente antígenos no patógenos → Alergia. Alergia: 1er contacto → cambio de clase con producción IgE específica → IgE se fija en receptores de alta afinidad en mastocitos y basófilos (MIR) → 2º contacto → alérgeno interacciona con IgE fijada → activación mastocitos y basófilos → liberación histamina preformada + síntesis de novo prostaglandinas y leucotrienos + factor activador plaquetas → CLX.

Anafilaxia: liberación masiva de mediadores (leucotrienos e histamina) → angustia, malestar, rinitis (MIR), conjuntivitis, prurito, eritema → urticaria (MIR), angioedema, edema laríngeo, vómitos, diarrea, dolor abdominal → broncoespasmo (MIR), taquicardia, arritmias e hipoTA. Shock anafiláctico: anafilaxia + afectación CV + hipoTA. TTO: adrenalina IM (MIR). No confundir alergia con atopia (alergia forma parte de la atopia). Atopia: CLX mediada por mecanismos inmunes más allá de las IgE.     Modulación antigénica: deja de expresar Ag. Selección células que no expresan Ag. Factores bloqueantes: secreción de IS como histamina y citoquinas (TGF-beta, Treg (MIR)).

Tolerancia forzada: ausencia de coestimulación (ausencia expresión B7) → anergia.  INMUNIDAD TUMORAL: mecanismos escape 15    Expresión moléculas protectoras. Expresión fas-ligando (CD95L): induce apoptosis linfocitos. Aumento diseminación y disminución adhesión: inactivación cadherina E. ANGIOEDEMA: hinchazón SC o SM por aumento permeabilidad vascular TIPOS   Histaminérgico: eritematoso y pruriginoso (urticaria). No histaminérgico: no eritematoso y no pruriginoso (angioedema mediado por bradicinina). No mejora con el TTO convencional (antihistamínicos, CC, adrenalina) a diferencia del histaminérgico.

ANGIOEDEMA MEDIADO POR BRADICININA (NO HISTAMINÉRGICO)   Hereditaria (ID primaria) (herencia AD (MIR)): EDEMA ANGIONEURÓTICO FAMILIAR DE QUINCKE (ANGIOEDEMA HEREDITARIO) o Déficit C1-inhibidor esterasa (por lo que aumenta C1 y bradiquinina): cuantitativa (tipo I (MIR)) o funcional (tipo II). Déficit hereditario de C + frc en Europa (MIR). Despistaje: C4 baja y CH50 baja. DX: actividad C1-inh <50%. o C1 inhibidor normal: mutación factor XII (tipo III, mut gen F12), que inhibe vía de las bradicininas.

El trastorno ocurre casi exclusivamente en mujeres y los episodios suelen estar desencadenados o exacerbados por niveles altos de estrógenos (durante el embarazo o el tratamiento con anticonceptivos orales). Otros (tipo IV): variantes gen angiopoyetina (ANGPT1), plasminógeno (PLG), mioferlina (MYOF) y cininógeno 1 (KNG1). Adquirida: IECAs (ECA es la principal degradadora de bradicinina) (MIR), inh DPP4, neoplasia (LLC), enfermedad autoinmune.    Brotes de angioedema (edema tejido celular subcutáneo y submucoso) en manos (MIR), pies y cara DOLOROSO (NO PRURIGINOSO (MIR)). Puede afectar mucosa intestinal y respiratoria: diarrea, vómitos, dolor abdominal recidivante, broncoespasmo.

Pueden ser potencialmente mortales (MIR). NO habones. ETX CLÍNICA Crisis aguda TTO TIPO I Y TIPO II C1 inhibidor iv (MIR), icatibant sc (antagonista receptor B2 bradicinina) (MIR), plasma fresco congelado (alternativa, desuso). PFLX a corto plazo o preprocedimiento (pre-manipulación dentaria, IOT, QX, endoscopias digestivas) C1 inhibidor IV 1-6h previas a procedimiento.

PFLX a largo plazo: brotes 1 vez al mes Danazol (anabolizante androgénico que aumenta síntesis hepática de C1 inhibidor, no en mujeres), antifibrinolíticos como ácido tranexámico (reducen producción bradicinina), C1 inhibidor, lanadelumab (contra calicreína plasmática, previene liberación bradicinina), berotralstat (inhibidor calicreína plasmática). Rinitis alérgica → tto con antihistamínicos vo + CC nasales. Receptor Trasplante de Órgano Sólido (TOS) – 3 períodos en el riesgo de infección:  < 1 mes → Inf nosocomiales por BGN (P. aeruginosa) y S. aureus, reactivación VHS.

  2-6 meses (máxima IS) → Inf oportunistas (CMV, micobacterias, Nocardia, Listeria, Cryptococcus, Toxoplasma o Pneumocystis jirovecii), poliomavirus BK (nefropatía del injerto en receptores TR). > 6 meses → Inf adquiridas en la comunidad (pej neumococo) 16 MASTOCITOSIS Patogenia     Acúmulo de mastocitos. Formas: mastocitosis cutánea, sarcoma de mastocitos, mastocitosis sistémica. 90% afectación exclusivamente cutánea. Si afectación sistémica (10%): BX MO para descartar mastocitosis sistémica. CLX (por histamina y otros mediadores)     Piel: prurito + dermografismo + Signo de Darier (MIR) (patognomónico, presente en 75%). Pulmón: disnea, broncoespasmo.

Digestivo: dolor abdominal, diarrea. CV: taquicardia, hipoTA. Mastocitoma solitario   Forma + frc en 1ª infancia (MIR) y nacimiento, desaparece a los 3-4a. Nódulo o pápula única marronácea. (MIR)   Forma con mayor incidencia. Debuta en los primeros años de vida, desaparece en adolescencia (si persiste en edad adulta se puede asociar a afectación sistémica). Pápulas, nódulos y máculas marronáceas dispersas. (MIR) Mastocitosis Cutánea (MC) Formas CLX cutáneas (+ frc niños) Mastocitosis Sistémica (MS) Formas CLX sistémicas (+frc adultos) TTO Urticaria pigmentosa (mastocitosis maculopapular cutánea)       Forma + frc en adultos. 90% mutación c-KIT (D816V).

Afectación MO y GI con infiltrados densos de mastocitos agregados. 5 formas (de – a + grave): indolente (MSI), latente (MSL), agresiva (MSA), neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) y leucemia de mastocitos (LM). Criterios DX: 1 criterio mayor + 1 criterio menor o 3 criterios menores: o Mayor: infiltrados densos multifocales de mastocitos (> 15 mastocitos por agregado) en MO u otros tejidos extracutáneos. (MIR) o Menor: >25% mastocitos con morfología anormal en MO (fusiformes, degranulados, multinucleados (MIR)), mastocitos con inmunofenotipo aberrante (expresión CD25 y/o CD2 (MIR)), mutación c-KIT D816V, nivel elevado triptasa sérica (>20).

(MIR)   Sintomático: AH V, ARL, IBP, epinefrina, cromoglicato sódico, CC... y evitar desencadenantes (AINE, ejercicio, OH, traumas). Sistémicas: + QT. Midostaurina (inhibidor de varios receptores tirosina-cinasa, como FLT3 y KIT) en las formas de MSA, MS-NHA o LM. 17 TEMA 8. INMUNODEFICIENCIAS (SIEMPRE SALE): disregulación inmunitaria cuantitativa y cualitativa COSAS IMP: MICROORGANISMOS DE CADA GRUPO Y RASGOS SINDRÓMICOS.

1ª      Déficit selectivo IgA Déficit subclases IgG ID variable común Bruton Hiper-IgM 2ª    MM LLC Fármacos: MMF, anticonvulsivos, sales de oro 1ª      ID combinada severa (IDCS) Deficiencia ADA1 Disgenesia reticular Di George Sd Ataxia-telangiectasia 2ª       VIH Hodgkin Edad avanzada Malnutrición Hepatopatía crónica Fármacos: CC, ciclosporina, tacrolimus 1ª     Enf granulomatosa crónica (EGC) Déficit adhesión leucocitaria (LAD1) Hiper-IgE (Job) Chediak-Higashi 1ª  Angioedema hereditario 2ª   Hepatopatías Eculizumab o ravulizumab 1ª  Asplenia congénita Humoral Celular Fagocitosis Complemento Esplenectomía    Extracelulares: o H.

influenzae B, neumococo, estafilococo: ORL y vías respiratorias altas y bajas → neumonías (MIR), bronquitis, OMC (MIR), sinusitis. o G. lamblia: GEAs (MIR) Enterovirus (si déficits muy severos): encefalitis por virus ECHO, coxsackievirus, poliovirus. >6m de edad.     Intracelulares: Listeria, micobacterias, CMV, VVZ, VHS, T. gondii, Nocardia. Hongos: Candida (MIR), P. jirovecii (MIR), Cryptococcus. Oportunistas. No vacunas vivas. Si transfusiones, irradiar.   Piógenas, cutáneas, abscesos (excepto déficit adhesión, que no es piógena (MIR)): S.

aureus Hongos      Factores iniciales: Neumococo y depósito de IC (lupus-like, GNF…) Factores finales (CAM): Meningococo y gonococo (Neisseria). C1 inhibidor: AEH (AD) Déficit factor H: SHU atípico. Déficit DAF y CD59: HPN.  Bacterias encapsuladas: Neumococo, meningococo, H. influenzae B 18 Howell-Jolly  2ª (MIR).  Países desarrollados: iatrógenas  (equivalente Nivel mundial: malnutrición. déficit humoral)  C. canimorsus: sepsis tras mordedura perro. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (LAS + FRC (MIR)) Post-QX  Bordetella holmesii. Asplenia funcional (β-talasemia, drepanocitosis)  Parásitos intrahemáticos: Plasmodium, Babesia, Ehrlichia, T. gondii.

 Mayor riesgo bacteriemias, trombosis profundas, neumonías y meningitis graves (MIR). Encapsuladas: asplenia, vías iniciales C e hipogammaglobulinemia. En todas las ID hay esplenomegalia, excepto en la agammaglobulinemia de Bruton. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (genéticas, ECI: errores congénitos de la inmunidad, >500): asocian infecciones, fenómenos AI, neoplasias, atopia e inflamación COMPLEMENTO DÉFICIT ACTIVACIÓN: bacterias encapsuladas, depósito IC Déficit factores iniciales Déficit factores finales C5-C9 (complejo ataque membrana) DÉFICIT INHIBICIÓN   Meningococo y gonococo.

SHUa y DMAE exudativa (mut factor H), HPN (deficit DAF y CD59), AEH mediado por bradikinina (deficit C1-inhibidor).   Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) DÉFICIT FAGOCITOSIS: infecciones partes blandas por S.aureus (purulentas) u hongos (MIR) (fallo NADPH oxidasa)         “cosas guarras”!! Déficit adhesión leucocitaria (LAD1) Déficit mieloperoxidasa SD AUTOINFLAMATORIOS: exceso inmunidad innata FOD (fiebre periódica y recurrente), lesiones mucosas y cutáneas (60-70%), “itis” en diferentes órganos.

Inflamosomopatías (inflamasoma: estructura del citoplasma de cel inmunes innatas que escinde citoquinas inactivas para formar su forma activa [IL-1β e IL-18] mediante caspasa 1)         Fiebre mediterránea familiar (FMF) (AR [gen MEFV], duración 12-72h): fiebre + poliserositis + artritis + eritema erisipeloide. HiperIgD. Muckle-Wells: criopirinopatía.   Sd SAVI (vasculitis), Sd CANDLE (lipodistrofia, se derriten como una vela), Sd COPA, LES genético (Sd Aicardi-Goutiè-     Interferonopatías tipo I (excesiva Herencia: ligada al X (70% en gp91phox del citocromo b588 complejo NADPH oxidasa), AR (30%).

Mecanismo: fagocito no produce radicales libres (no capacidad oxidativa) y aunque engulle los bichos no los puede matar, por lo que forma granulomas (ya que no la pueden eliminar, la confinan). Infecciones por microorganismos catalasa + (degradan peróxido de hidrógeno propio, no pudiendo ser utilizado por célula enferma): S. aureus, Nocardia (MIR), Serratia, Aspergillus, Burkholderia, E. coli, hongos. Abscesos hepáticos (MIR) TBC (MIR) EII (MIR) DX: prueba de reducción del nitro-azul de tetrazolio (NBT) o citometría de flujo. Mutación en β2-integrina (CD18): leucocitos no migran bien al foco inflamatorio (alteración quimiotaxis). Herencia: AR.

Retraso caída cordón umbilical, onfalitis y alteración cicatrización características apiógenas (hay neutrófilos pero no pueden atravesar – reacciones leucemoides). Gingivitis, periodontitis. Infecciones de partes blandas (MIR): S.aureus y hongos (MIR). No hay pus ni buena cicatrización. (MIR) Gingivitis, periodontitis. Frecuente, asintomático. Candida. TRAPS: AD (TNFRSF1A), duración 7d-3s, fiebre + conjuntivitis + exantema migratorio + edema periorbitario + artritis. EII de inicio precoz. Sd PAPA: pioderma gangrenoso, acné, artritis piogénica estéril. Sd DIRA (déficit del antagonista del receptor IL-1). HA20: Behçet hereditario.

DADA2: fiebre recurrente, livedo reticularis, lesiones vasculares cutáneas, ACV edades tempranas. Se asocia a PAN.  No relacionadas con inflamasoma Neumococo. Si déficit vía clásica (C1, C2, C4): + enfermedades por depósito de IC: lupus-like (MIR), GNF… Sintomático. IFNy para PFLX infecciosa. TX MO en las formas más graves. TX MO (indicados siempre porque son muy graves). Colchicina, canakinumab y/o anakinra (anti IL-1β), anti-TNFalfa (etanercept), rilonacept Inh JAK 19 actividad interferones alfa y beta)  res). Cursan con imp vasculopatías de vaso pequeño, con pérdidas de tejido, lipodistrofia y paniculitis neutrofílica.

Otro Sd autoinflamatorio: Sd VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) → Gen UBA1 (lig X recesiva), mutación somática (no se hereda), mosaicismo, varones + infl sistémica (↑ RFA y marcadores inflamatorios, MEG, fiebre) + dermatosis neutrofílica (lesiones cutáneas neutrofílicas/vasculíticas) + antecedentes Sd mielodisplásico (100%) + inicio edad avanzada. Asocia PAN. Inhibidores de JAK.

   Agammaglobulinemia de BrutonX    >6m - <4a    Sd HiperIgM   ALTERACIÓN HUMORAL (Ac): bacterias extracelulares, giardiasis y encefalitis enterovirus      IDP + FRC EN GENERAL, INICIO DE LA CLX A PARTIR DE LOS 6m (cuando Ig de la madre ya no le protegen)  Inmunodeficiencia variable común (IDVC)   DE FORMA GENERAL: TTO CON GAMMAGLOBULINAS (CI EN DÉFICIT IgA) Más mayores (>4a)    Déficit selectivo de IgA     Déficit subclases IgG Hipogammaglubulinemia transitoria de la infancia    Herencia: recesiva ligada al X (gen BTK) → VARONES. (MIR) 1/3 de casos mutaciones de novo. Mecanismo: fallo diferenciación LB en MO.

No linf B circulantes (<2%) ni cel plasmáticas en tejidos (MIR) → IgG <200, IgA e IgM indetectables. Inicio infecciones a los 6m-1a. (MIR) Hipoplasia amigdalar. Ausencia de adenopatías ni esplenomegalia (excepción IDP). Clx: AR-like por Mycoplasma, DM que evoluciona a meningoencefalitis virus ECHO, diarrea G.lamblia. Herencia: ligada al X (CD40L: “ligando-ligada al X”, en LT) o AR (CD40, en LB). Mecanismo: linfocitos B no pueden hacer el cambio de clase/isotipo de IgM a IgG/A/E por mutaciones en CD40 (LB) o CD40L (LT) (no hay colaboración entre linfocito T y B). (MIR) Clx: muy sensibles a inf por Cryptosporidium. IgM elevadas, IgG/A/E muy bajas. (MIR) Nº normal linfos B. 2ª ID primaria + frc.

(MIR) La + frec con sintomatología infecciosa. Necesario >4a para el DX. ETX desconocida, adquirida: inicio en adulto joven (20-30a) (MIR). Varones y mujeres. Mecanismo: el linfocito B no puede convertirse en célula plasmática (defecto en la diferenciación a CP) o si lo hace las CP no segregan las Igs que producen (ausencia de CP en tejidos en un 70%). Hipogammaglobulinemia: producción Ac solubles alterada (MIR) → DX con recuento de Ig en suero y test de capacidad de producción de anticuerpos (MIR). Valores Igs muy variables, LB suelen normales.

Hiperplasia órganos linfoides secundarios: adenopatías, hiperplasia nodular linfoide, esplenomegalia (linf B aumentan para compensar déficit plasmáticas). CLX muy variable entre sujetos. Complicaciones AI y autoinflamatorias: HTP, adenopatías, esplenomegalia, bronquiectasias, hiperplasia nodular linfoide, cuadros AI (MIR) (anemia perniciosa y aclorhidria, PTI, etc), Ca gástrico, EII, linfomas, citopenias, fenómenos inflamatorios granulomatosos, EPID: GLILD [Granulomatous and Lymphocytic Interstitial Lung Disease: EPID linfocítica y granulomatosa]; TTO cuadros con rituximab + CC +/- otros IS (saldrá!!!). ID primaria + frc. (MIR) Necesario >4a para el DX. Asintomática: + frc (85%). Giardiasis.

DxD con anticonvulsivos de suprimen producción IgA (hidantoína). Asociación con AI (MIR): DM1 (especialmente), celiaquía, hipoTir AI, vitíligo, atopia. Riesgo de reacciones post-transfusionales (no se pueden dar Ig). (MIR) Normalmente déficit IgG2 + IgG4, con IgG total normal. Puede asociarse a déficit IgA. Dx requiere: >7 años, 2 subclases IgG disminuidas. Mecanismo: tardan más en producir sus propios anticuerpos (hipogammaglubulinemia transitoria que se prolonga hasta los 3 años), que en la fisiológica (3-6 meses). Gammaglobulina IV o SC Gammaglobulina. Complicaciones AI y autoinflamatorias: rituximab, ustekinumab. ATB para las infecciones. CI gammaglobulinas.

(MIR) Se recomienda llevar identificación. Gammaglobulina No indicada gammaglobulina (excepto extraordinarios). 20  ALTERACIÓN CELULAR (COMBINADAS): funcionan mal tanto los T como los B (CD4 coordinan a los dos) → virus, hongos (Candidiasis), bacterias intracelulares. INFECCIONES GRAVES TEMPRANAS (DESDE EL NACIMIENTO) + ANOREXIA Y RETRASO DESARROLLO PONDEROESTATURAL (MIR) + DIARREA (MIR) + CANDIDIASIS ORAL (MIR) + NEUMONÍAS (MIR) Inmunodeficiencias combinadas graves (ICG) Asintomática. Adecuada respuesta a vacunas. Ligada al X   Mut cadena gamma común receptor IL2 (CD132): la + frc 45% (MIR) T- NK- B+. (MIR) Disgenesia reticular   La ID primaria + grave e infrecuente (peor PX).

No hay sistema inmune (pancitopenia): T- NK- B- no cel mielomonocíticas. ID cuando actividad ADA1 <5%. ADA1: Metabolismo purinas (acumulación de metabolitos bloquea síntesis ADN). Mecanismo: T- B- NK-. Asocia anomalías en los cartílagos. Hipogammaglobulinemia y linfopenia (MIR). Mal desarrollo órganos linfoides: timo pequeño y no visible en Rx (MIR) CI vacunas atenuadas. Ante sospecha triada: candidiasis, neumonías, diarreas. Irradiar hemoderivados pre-transfusión.

AR Déficit ADA1 (20%) “Niños burbuja”  Características DE FORMA GENERAL: TTO CON TX MO  Chediak-Higashi       Di George        SINDRÓMICAS ATaxia-Telangiectasia       Wiskott-AldriX      Sd Hiper IgE          Herencia: AR (gen LYST = CHS1). Fusión anómala lisosomas: gránulos gigantes en las células fagocíticas. Albinismo óculo-cutáneo + nistagmo + fotofobia. Infección partes blandas por S. aureus: similar a alteración fagocitosis (infecciones piógenas recurrentes). Microdelección Cr 22q11(MIR) con afectación órganos derivados 3º y 4º arco faríngeo. Herencia: AD. Ausencia timo (MIR) → no LT. Producción de Ac no está abolida, pero sí alterada.

Ausencia total o parcial de paratiroides → hipoPTH → hipoCa (MIR) y tetania (manif + temprana) (MIR), convulsiones. Facies característica: micrognatia, hipertelorismo, implantación baja pabellones auriculares. +/- retraso desarrollo psicomotor. (MIR) Cardiopatía congénita (MIR): tetralogía de Fallot (MIR) o truncus arterioso (fusión A pulmonar y Ao), coartación Ao. Herencia: AR. Alteración reparación DNA (gen ATM). (MIR) Ataxia cerebelosa (degeneración cél Purkinje). Telangiectasias oculocutáneas: periocular (conjuntival) o preauricular. ID con mayor riesgo de neoplasias. Linfopenia T: compromete al timo. Disminución IgA y IgG2. Aumento AFP (cáncer).

Herencia: X recesiva (gen WASP) → VARONES (MIR) Trombocitopenia (MIR), plaquetas pequeñas, alteración agregación → diátesis hemorrágica (principal causa de muerte). (MIR) Eccema: dermatitis atópica (MIR). Infecciones bacterianas ORL (MIR), neumonías (MIR), sepsis y candidiasis. Déficit complejo (humoral y celular): ↓ LT, IgM (MIR); ↑ IgE, IgA (MIR). DX en el RN por petequias, hematomas o sangre en heces. Sd Job (personaje bíblico): forma AD (STAT3). Asocia además: hipertelorismo, aumento raíz nasal y distancia intercalar, mandíbula prominente, persistencia de dentadura primaria, hiperlaxitud, escoliosis… Hay una forma AR (DOCK8). IgE elevada. Eosinofilia. Eccema.

Infecciones bacterianas sinopulmonares y cutáneas. Abscesos cutáneos recidivantes por S. aureus (manif + típica). TX MO (MIR) (mayor SV si: <2años, y antes de la 1ª infección) TX MO Terapia génica (Stremvelis) G-CSF, TX MO. TX MO (si ID grave) (MIR) (NO TX timocitos) TX MO 21 Dermatitis eccematosa (crónica pruriginosa).

 Mecanismo: cel NK y linf T CD8+ tienen actividad citotóxica ineficaz → activación incesante linf T CD8+ y macrófagos (MIR)  CLX: fiebre alta (MIR), adenopatías, citopenias >2 líneas, (MIR), esplenomegalia (MIR), hipertransaminasemia (MIR), Sd Hemofagocítico hiperferritinemia (MIR), hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, hemofagocitosis en MO/bazo (MIR), elevación (se fagocitan cel sanguíneas) CD25s (cadena alfa del receptor IL-2) (MIR), descenso citotoxicidad NK.  ETX: adquirida (VEB (MIR), listeria, linfomas, AIJ, LES, CU (MIR)) o familiar (IDP: genes relacionados con la citotoxicidad T y NK, genes perforinas; herencia AR).

IPEX  ETX: mutación gen FOXP3 (Treg, tolerancia periférica (MIR)). (immunodysregulation  Herencia: recesiva ligada al cromosoma X. polyendocrinopathy enteropathy X-  Triada (AI): poliendocrinopatía AI (DM tipo I) + enteropatía AI (diarrea) + afectación cutánea (eczema).  Dx: citometría de flujo. linked syndrome)  DISREGULACIÓN INMUNE (fenómenos AI)  APECED (autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy)     CC sistémicos, QT (etopósido), IS (MIR) (ciclosporina > rituximab, abatacept) +/- TX alogénico MO (si forma familiar (MIR)).

Sirolimus (rapamicina) TX MO APECED (Poliendocrinopatía autoinmunitaria con candidiasis y distrofia ectodérmica) o APS-1 (Autoimmune polyendocrine syndrome type 1). ETX: mutación gen AIRE (AI regulator) (MIR). Se expresa en células epiteliales de la médula tímica regulando la expresión de antígenos específicos de otros tejidos y participando en el proceso de selección negativa en el timo (tolerancia central) (MIR) (eliminación linfocitos T autorreactivos). Herencia: AR. Distrofia ectodérmica. Candidiasis. Fenómenos AI desde el nacimiento: Sd poliglandular AI tipo 1 (APS-1): hipoPTH, fallo gonadal, Addison. (MIR).

IPEX APECED Recesiva ligada al X AR Gen FOXP3 Gen AIRE Defecto Treg: tolerancia periférica Tolerancia central (selección negativa timo) DIAGNÓSTICO SEGÚN SEXO SEGÚN EDAD SEGÚN INFECCIONES LIGADAS AL X RECESIVA (solo varones) Sd Bruton y Sd Wiskott-Aldrich: ni brutonas ni wiskottas. CLX <6m Descarta ID humoral. Edad >4a Necesaria para DX de: IDVC y déficit selectivo IgA. Adultos 40a IDVC, autoinflamatorios.

Oportunistas/intracelulares Celular Bacterias extracelulares/recurrentes/multirresistentes, AI Humoral (Ac) Bacterias encapsuladas Complemento Partes blandas Fagocitosis SEGÚN AUTOINMUNIDAD SEGÚN AUTOINFLAMACIÓN SEGÚN RASGOS SINDRÓMICOS, A/S, ESTUDIO GENÉTICO   Déficit receptor IFN gamma: AR o AD. Susceptibilidad a infecciones por micobacterias (MIR) (mecanismo implicado en la defensa frente a la tuberculosis: eje IL12/TH1 [IL2, INFgamma]). Sd de Kabuki: AD de novo (casi 100%) (KMT2D). Hipogammaglobulinemia, PTI (fenómenos AI), retraso cognitivo, braquidactilia, cara de Kabuki. 22 TEMA 9.

INMUNOTERAPIA INMUNIZACIÓN: PUEDE SER ACTIVA (VACUNAS) O PASIVA (GAMMAGLOBULINAS) VACUNAS (son: inmunoterapia, fármacos biológicos, inducen inmunidad activa)  VIVAS ATENUADAS MICROORGANISMOS COMPLETOS   O ENTEROS  INACTIVADAS  POLISACARÍDICAS SUBUNIDADES (fragmentos microorganismo) Contienen al microorganismo con menor virulencia, pueden producir infección. Inmunidad celular y humoral. No en ID. Contienen al microorganismo inactivado, no producen infección, se suelen potenciar con adyuvantes (sales de aluminio, saponina). Inmunidad humoral, NO celular. Respuesta humoral timo-independiente. CONJUGADAS (polisacárido + toxoide) Respuesta humoral timo-dependiente, no celular, útiles en <2a.

FRACCIONADAS O AG RECOMBINANTES Respuesta humoral. Subunidad proteica recombinante (especificidad) y un adyuvante. Respuesta humoral timo-dependiente, y en algunos casos inmunidad celular en función del ayudante  SUBUNIDADES PROTEICAS ADYUVADA P. ej: vacuna proteica adyuvada frente VHZ: o Adyuvante: AS01B: liposoma, MPL y Q21 saponina (potencia la respuesta de LT). o o TOXOIDES (proteicas*) Respuesta humoral timo-dependiente (ej: tétanos y difteria), no celular.  ÁCIDOS NUCLEICOS: ADN con vectores virales y ARN mensajero Proteína recombinante: glicoproteína E (gE): glicoproteína más abundante del VVZ. Se expresa en lesiones dérmicas y en ganglios durante episodios de HZ.

Diana específica de la respuesta humoral y celular. Indicada en: prevención herpes zóster (reactivación), neuralgia postherpética    Células de la persona vacunada producen la proteína del virus (mediante transcripción y/o traducción). Respuesta timo-dependiente: memoria, cambio de isotipo (MIR). Potencian de forma importante la inmunidad celular y humoral. Se pueden dar en ID. Altas tasas de protección (>95%, mayores que vacunas vivas). * Nota: vacuna VHZ proteica adyuvada consigue respuesta humoral y celular.

RESPUESTA INMUNITARIA DISEÑO Katalin Karikó y Drew Weissman Mecanismo: El RNA mensajero de la proteína Spike se introduce en células mediante liposomas; en los ribosomas se traduce a proteína Spike, activando inmunidad celular (HLA I y II) y humoral. 23 INMUNOSUPRESORES CLÁSICOS GRUPO NOMBRES (inh actividad LT) Inhibidores de m-TOR (antiproliferativos LT) Alteraciones metabólicas… Ciclosporina, Tacrolimus Enfermedades inmunes y prevención rechazo trasplante. Toxicidad nefrológica, neurológica, microangiopatía trombótica. Everolimus, Sirolimus (rapamicina) Prevención rechazo trasplante. Toxicidad nefrológica (menor), microangiopatía trombótica, proteinuria, neumonitis intersticial.

Micofenolato LES con manifestaciones graves (nefritis, neumonitis, SNC), prevención rechazo trasplante… Antiproliferativos Leflunomida (inh síntesis nucleótidos) Metotrexato Enfermedades articulares. Azatioprina Enfermedades AI e inflamatorias digestivas, prevención rechazo trasplante… Ciclofosfamida, Clorambucilo Inducción vasculitis (PAN, PAM, GPA, GEPA), inducción LES con manifestaciones graves (nefritis, neumonitis, SNC). Alquilantes EA Acción antiinflamatoria. En dosis altas inmunosupresora. Control rápido fases agudas de la inflamación. CC Inhibidores de calcineurina USOS Leucopenia (potencial toxicidad). OTROS TRATAMIENTOS Purificación IgG. iv o sc.

2 finalidades: Gammaglobulinas    Citocinas        Inh Janus Kinasas: JAKinibs (VO, moléculas de síntesis)     Sustitutivas: ID primarias humorales (MIR) y secundarias (MM y LLC). Inmunomoduladora/antiinflamatoria: PTI (MIR), Sd Guillain-Barré (MIR), EM (MIR), Kawasaki (MIR). IL-2: Ca metastático células renales. IFNα: hepatitis VHB, VHC. IFNβ: EM remitente-recurrente. IFNy: enfermedad granulomatosa crónica y osteoporosis maligna grave. Tofacitinib (JAK 1/3): AR, APs, CU. Baricitinib (JAK 1/2): AR, dermatitis atópica, alopecia areata. Ruxolitinib (JAK 1/2): mielofibrosis y policitemia vera, vitíligo (ruso blanco).

Upadacitinib (JAK 1): AR, APs, EA, dermatitis atópica, EII (CU y Crohn). Filgotinib: CU. Abrocitinib: dermatitis atópica. Ritlecitinib: alopecia areata. Deucravacitinib: psoriasis en placas. EA: anemia, leucopenia, alteración perfil lipídico, infección herpesvirus. Tipos de JAK: JAK1, JAK2, JAK3 (su bloqueo muy IS, se prefiere no tener este bloqueo), TYK2. Solo hay 3 citocinas cuyos receptores no utilizan las JAK: IL-1β, TNF, IL-17. Inh Tirosin Kinasas (MIR)  Inh Multikinasa: o Sunitinib (VEGF, PDGFR, RET): renal y GIST. EA: HTA, diarrea, hipoTir, mucositis. 24 o     Inmunoterapia frente a tumores   Otras moléculas   Otras terapias   Sorafenib (VEGF, FLT3, RAF): hepatocarcinoma.

EA: astenia, HTA, reacción mano-pie, diarrea. o Imatinib (BCR-ABL, c-KIT, PDGFR): LMC y GIST. EA: diarreas, edema, hepatotoxicidad. Inh EGFR: o Gefitinib, Erlotinib: L858R y Del19. EA: piel y anejos, digestiva, etc. o Osimertinib: EGFR T790M+. EA: similar a otros anti-EGFR. Inh BRAF (Vemurafenib, Dabrafenib) y MEK (Cobimetinib) o Indicaciones: melanoma. o EA: SCC cutáneos (Vemurafenib), cardiotoxicidad y elevación CPK (Cobimetinib). Inh HER2 o Lapatinib. Ac frente a los puntos de control (inhibidores del check point - se expresan en LT activados, no en vírgenes): o Ipilimumab – CTLA4 (CD152) (CTLA4 se expresa en LTH CD4+ en el ganglio linfático).

o Nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab – PD1 (PD1 se expresa en LTC CD8+ TILS (linfocitos que están infiltrando el tumor)). o Atezolizumab, durvalumab, avelumab – PDL1. Terapia celular: CART-T (en uso: frente CD19). Apremilast (inh PD4, molécula pequeña): espondiloartritis de la APs, psoriasis en placas, úlceras bucales Behçet. Fingolimod (antagonista receptor 1 de la S1P → “secuestro” de los linfos en GL): formas muy activas EM remitente-recurrente. Terapias de desensibilización: HS alérgica. Plasmaféresis: enf AI con Ac patológicos (vasculitis ANCA…). Leucocitoafériesis (granulocitoaféresis): EII, Behçet ocular…

CAR-T (CHIMERIC ANTIGENIC RECEPTOR T)   DEFINICIÓN  PROCESO INDICACIONES COMPLICACIONES (POR TORMENTA INFLAMATORIA) Linfocito T que expresa receptor quimérico diseñado para detectar antígenos (linf T genéticamente modificados). Son LT con receptor genéticamente modificado. El receptor tiene: o Parte externa o de reconocimiento (Fab Ig). o Región transmembrana. o Dominio intracelular (RCT): responsable de la transmisión de señales (MIR). No dependiente de HLA, no exclusivo de péptidos, asociado a moléculas coestimuladoras.

Linfoaféresis para captar linfocitos T del paciente → uso de retrovirus para añadir segmento de DNA a los linfocitos → linfocitos expresan en su membrana plasmática un receptor quimérico (mezcla entre Ig y RCT) frente al antígeno para detectar lo que se quiera (p.ej CD19) → QT tolerable para limpiar el cuerpo de linfocitos para hacer hueco para los CAR-T → infusión células CAR-T al paciente → al detectar el antígeno deseado, linfocito T activa respuesta inmune sin HLA ni presentación de…