[MIR] Hematología

Texto del documento

TEMA 1. INTRODUCCIÓN COSAS IMP: CLASIFICAR ANEMIAS EN FUNCIÓN DE VCM, NÚMERO DE RETICULOCITOS Y ALTERACIONES FROTIS.        FISIOLOGÍA DEL ERITROCITO Eritropoyesis: célula madre pluripotencial → UFCTe → UFCe → proeritoblasto (tiene todas las organelas) → normoblasto → reticulocito (no tiene núcleo) → eritrocito. La eritropoyesis ocurre en la MO en el adulto; y en el feto en el hígado, en el bazo y en la MO (esta última a partir del 4º mes). La hemoglobina se compone de 4 cadenas de globina (amarillo) y 4 grupos hemo. Cada grupo hemo está formado por 1 hierro + 1 cadena protoporfirina (cada una hecha de 4 grupos pirroles).

Los hematíes normales del adulto tienen un 97% de HbA1 (α2-β2), 2% de HbA2 (α2-δ2 (MIR)) y <1% de HbF/fetal (α2-γ2). Los genes de la cadena α se encuentran en Cr16 (4 genes en total, 2 por cromosoma) y el resto en el Cr11 (2 genes en total, 1 por cromosoma). La glucosa es el único combustible del hematíe.

El 80-90% se consume en la vía glucolítica para obtener energía (no hacen ciclo de Krebs porque no tienen mitocondrias) (se obtiene lactato, ATP y 2,3-DPG que se une a las cadenas β y disminuye afinidad de Hb por el O2 para cederlo a los tejidos), y el 10% se consume en la vía de la hexosa-monofosfato, que genera NADPH para mantener reducido el glutatión (molécula antioxidante) y proteger la hemoglobina y la membrana de la oxidación. La vida media del hematíe es de 120 días. Catabolismo Hb: globina → proteólisis; protoporfirina → BI → BD; Fe → ferritina (hígado y MO) → transporte por transferrina a la MO según necesidades.

ANEMIA La anemia es la disminución de la masa eritrocitaria, y se define como una Hb < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dl en mujeres. SEGÚN EL VCM… Micro VCM <80 (el hematíe es +más pequeño porque le falta algo) ↓ superficie membrana ↓ contenido del hematíe Normo VCM 80-100 Macro (tamaño grande del hematíe) VCM >100 ↑ reticulocitos (células más grandes): falso ↑ VCM                Esferocitosis hereditaria (CHCM alto porque disminución membrana disminuye volumen). Ferropénica (causa + frc). Trastorno crónico (ocasional). Talasemias (alteración globina). (MIR) Sideroblásticas hereditarias (alteración grupo hemo o protoporfirina).

Saturnismo (intoxicación por plomo; tiene un punteado basófilo). (MIR) Trastorno crónico: causa + frc (MIR). Hemolítica Mieloptisis Aplasia Leucemias Mielomas Hemolítica Sangrado agudo Mieloptisis Megaloblástica: ↓ AF (+ frc megaloblástica) o ↓ VitB12 (MIR) Megaloblástica (tamaño grande de precursores): perniciosa (enf Biermer), gastrectomía, MTX/trimetropim, infestación por Diphyllobothrium latum (MIR). Otras Aplasia, SMD (MIR), sideroblásticas adquiridas (OH, Zn, isoniazida), QT, HipoTir (MIR), hepatopatía crónica, OH (MIR) (causa + frc de macrocitosis sin anemia). SEGÚN RETICULOCITOS Regenerativa (reticulocitos >90.000)   Hemolítica. Sangrado agudo.

1      Arregenerativa (reticulocitos <90.000)   Mieloptisis. Aplasia medular. (MIR) Déficit Fe. Déficit AF o VitB12 (megaloblástica). SMD. Todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas, pero no todas las macrocíticas son megaloblásticas. El sangrado agudo produce una anemia regenerativa macrocítica, pero el sangrado crónico produce una anemia ferropénica arregenerativa y microcítica. VN Hematíes 4,15-4,9 Hematocrito 35-48% Hemoglobina H: 13-18; M: 12-16. VCM 80-100 HCM 30-34 CHCM 30-36 Reticulocitos   20-200 Transferrina 250-370 Sideremia 40-70 Eosinófilos 0-8 Basófilos 0-3 Linfocitos 20-40 Monocitos 4-10 Plaquetas 150.000-350.000 1-2%: 40.000-90.000.

Índice reticulocitario corregido (IMP si anemia, ya que se pueden sobreestimar los reticulocitos): IC = % reticulocitos x (Htc paciente/Htc normal)/2 (VN=1) Ferritina IST Leucocitos 4.500-10.000 Neutrófilos VSG 0-20 30-50% (33%) 50-150 ADE normal: 11-14%. ESTUDIO DE SANGRE PERIFÉRICA (morfología células sanguíneas) Policromatófilos (nº elevado células inmaduras (MIR))  Hemólisis (MIR) Abetalipoproteinemia Hepatopatía IR Esferocitos   Esferocitosis hereditaria AH autoinmune (MIR)   IR Déficit piruvato-kinasa Cuerpos de Heinz (desnaturalización de Hb)    DG6PDH Hemoglobinopatías Esplenectomizados  Mieloptisis (MIR): micrometástasis, mielofibrosis.

Esquistocitos (hematíes fragmentados) Hemólisis traumática (PTT, SHU, CID, válvula mecánica…).     Saturnismo (plomo) Anemias sideroblásticas. Talasemias. Mieloptisis. Cuerpos de Howell-Jolly (restos nucleares) Hipoesplenismo (esplenectomía).  Hemoglobinopatía S. Estomatocitosis (forma de boca)  OH   Ictericia obstructiva Hemoglobinopatías (C y S) Talasemias. Hepatopatías. Degmacitos (hematíes mordidos)  DG6PDH Poiquilocitos (varias formas)   SMD Mieloptisis. (MIR) Rouleaux (pilas de monedas)  MM Acantocitos (espinocitos)    Equinocitosis (en fresa, “menos punta”) Dacriocitos (lágrima) Punteado basófilo Hematíes falciformes Dianocitos   + pegados a membrana que Howell TEMA 2.

APLASIA DE MÉDULA ÓSEA Y MIELOPTISIS 2 APLASIA MO: TTO. MIELOPTISIS: CAUSAS + FRC MIELOPTISIS Y MANIFESTACIONES HEMOGRAMA. APLASIA Definición Disminución (destrucción) de tejido hematopoyético en MO en ausencia de tumor, fibrosis o granulomas con disminución células sanguíneas en SP. Sustitución Tejido graso (MIR) Congénita  ETX Selectivas: o Serie roja: Diamond-Blackfan (eritroblastopenia): mutación genes proteínas ribosómicas, tto con esteroides/transfusiones, TPH alogénico (si no respuesta). o Megacariocitos: trombocitopenia amegacariocítica. o Serie blanca: sd. Schwachman (+ insuficiencia exocrina páncreas), sd. Kostmann.

Anemia de Fanconi (AR, mutaciones genes vías reparación ADN): manifestaciones se inician a los 5-10a (MIR). CLX: fallo medular + hipersensibilidad alquilantes + predisposición leucemia aguda mieloide y tumores sólidos + malformaciones (manchas café con leche, malf radio (MIR), hipoplasia pulgar (MIR), etc). TTO: Alo-TPH (no hace desaparecer riesgo cáncer) (MIR); andrógenos producen elevaciones transitorias de la Hb (disminuyen requerimiento transfusiones) (MIR). Disqueratosis congénita (lig X, telomeropatía y ribosomopatía): alteraciones cutáneas + leucoplasia lingual + predisposición leucemia mieloide aguda y tumores sólidos.

    Adquirida 1ª   2ª  MIELOPTISIS Ocupación (no destrucción) de la MO por un tejido anormal. Tejido anormal (cualquier proceso patológico)    Micrometástasis de carcinoma: + frc. Mielofibrosis: esplenomegalia masiva + síndrome mieloptísico (MIR). Otras: vasculitis, granulomatosis, enfermedades de almacenamiento (Sd Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick), osteopetrosis. Idiopáticas: 70% (causa + frc aplasia medular) Fármacos: cloranfenicol, sulfamidas, tiazidas, ADO, antitiroideos, ciclofosfamida, AINEs, anticomiciales. Tóxicos: benceno, tolueno, DDT, insecticidas, pegamentos.

Virus: VHC, VHB, CMV, VEB, VHH-6 (exantema súbito), rubeola, VIH, parvovirus B-19 (eritema infeccioso, crisis aplásica en pacientes con AH crónicas, TTO con Ig IV). Otras: AI, gestación, timoma (eritroblastopenia selectiva), HPN, radiaciones ionizantes. Patogenia: expansión oligoclonal LT citotóxicos que secretan IFN-γ y TNF-α y causan muerte de células hematopoyéticas por apoptosis. CLX Sd anémico + infecciones repetición + fenómenos hemorrágicos. NO adenopatías ni hepatoesplenomegalia Pancitopenia (con anemia macrocítica por presencia de precursores) (MIR) → Aspirado seco → BX MO hipocelular.

DX NO hay esplenomegalia ni blastos en SP (reticulocitos descendidos) (MIR) Criterios de gravedad de anemia aplásica:  Moderada: o Hipocelularidad MO < 30%. o Ausencia de pancitopenia grave. o ↓ ≥2 series por debajo de lo normal.  Grave: o Hipocelularidad MO < 25%. o 2 de los siguientes parámetros:  Neutrófilos < 500/mm3   TTO Trombopenia < 20.000/mm3  Reticulocitos < 1% (corregidos por hematocrito). Muy grave: o Si se cumplen los criterios para anemia aplásica grave. o Neutrófilos < 200/mm3. < 40a > 40a (MIR)     VCM normal o falsamente aumentado.

Reacción leucoeritroblástica (células inmaduras en SP de la serie roja (normoblastos, reticulocitos) y de la serie blanca (cayados, mielocitos, metamielocitos)) + dacriocitos o células en lágrima. (MIR) +/- poiquilocitos (MIR), punteado basófilo. Puede haber otras citopenias por fallo medular. Alo-TPH (MIR) (curaciones de hasta 80%) Ciclosporina A + Globulina antilinfocitaria o antitimocítica + Eltrombopag (análogo trombopoyetina) (MIR) 3 TEMA 3. ANEMIA FERROPÉNICA Y DE TRASTORNO CRÓNICO COSAS IMP: METABOLISMO FE Y DX FERROPENIA. COSAS IMP: DD CON FERROPÉNICA Y PAPEL HEPCIDINA. ANEMIA FERROPÉNICA (DÉFICIT DE HIERRO): CAUSA + FRC DE ANEMIA. METABOLISMO DEL HIERRO ♂ Fe total 50-55 mg/kg peso.

Ingesta 35-40mg/kg peso. ♀ 10-30 mg/d. Pérdida 1 mg/d: mayor en menstruación, embarazo y lactancia. Absorción Forma ferrosa (“ferroso más sabroso)      Transporte Forma férrica Destino final: precursores eritroides 1 mg/d (10% ingesta (MIR)) Duodeno (MIR) Yeyuno proximal-medio (MIR)       Aumenta: forma hémica (carne (MIR)), ácido gástrico, ascórbico y citrato. Disminuye: forma iónica (vegetal), fitatos y cereales (↑ pH), anti-ulcerosos. Transferrina (IST 33%): mayoría de Fe sérico (MIR). Ferritina plasmática: mínima cantidad, buena correlación con almacenes. Formación del grupo hemo (mayoría de hierro en el Hematopoyesis cuerpo).

Depósito en Ferritina (hígado, bazo y MO) y hemosiderina (depósimacrófagos to en citoplasma y lisosomas, tinción azul de Prusia). CLX         Disminución aporte: dieta inadecuada. Disminución absorción: aclorhidria, gastrectomía, celiaquía, etc. Deficiencia congénita de transferrina. Aumento necesidades: embarazo, crecimiento. Incremento pérdidas: o GI con sangrado crónico: causa + frc en varón. (MIR) o Menstruación y ginecológicas: causa + habitual en mujeres. (MIR) o Hemólisis intravascular. Se moviliza Fe de los depósitos a tejidos inflamados para el correcto funcionamiento de algunas enzimas, como las metaloproteinasas. Inflamación   ETIOPATOGENIA Sd. Anémico.

Estomatitis angular (enrojecimiento, grietas y dolor comisuras). Glositis. Ocena (atrofia mucosa nasal). Coiloniquia: uñas en cuchara. Disfagia: sd. Plummer-Vinson (mujeres de edad media con anemia ferropénica y glositis. Asociado a ca. escamoso esofágico). Neuralgias, parestesias y sd piernas inquietas. HTIC benigna. Pica (tierra), pagofagia (hielo). DX        Anemia microcítica (disminución VCM) hipocroma (disminución CHCM y HCM). (MIR) Puede haber descenso de leucocitos y trombocitosis (MIR). Disminución sideremia (hiposideremia). Disminución ferritina sérica (MIR): 1ª en aparecer (MIR), mejor parámetro para detectar ferropenia tras BX MO.

Incremento transferrina sérica (para mejorar el transporte del escaso hierro que hay en sangre a la MO) (MIR) y de los niveles séricos del receptor soluble de transferrina (se encuentra en la membrana de células que requieren hierro; en situaciones de déficit de hierro, el cuerpo produce más receptores de transferrina para aumentar la captación de hierro, lo que también eleva los niveles de este receptor en sangre) y disminución saturación transferrina (IST) (MIR). ADE elevado (grandes diferencias tamaño: anisocitosis). (MIR) Incremento de la protoporfirina libre.

Frotis: hipocromía (muy blancos) TTO  Fe ferroso VO (en ayunas (MIR)) 100-200 mg/d  Fe IV    1º signo de respuesta: aumento % reticulocitos (máxima respuesta a los 8-10d). Normalización Hb en 2m. 4-6s a varios meses después de corregir anemia se corrigen depósitos (hasta normalización de ferritina (20200) – fin tto). (MIR) Consideraciones: intolerancias gástricas y suspender 10d antes de una colonoscopia (MIR). Solo si precisa rápida respuesta eritropoyética.  Fracaso o intolerancia Fe oral.  Sangrado que supera absorción Fe oral y anemia asociada a ERC.  IC con ferritina <100. ETX: colonoscopia y panendoscopia oral (MIR).

El último parámetro en descender en caso de ferropenia y el primero en recuperarse con el tratamiento es el porcentaje de reticulocitos. 4 ANEMIA DE TRASTORNOS CRÓNICOS (2ª + frc): MALA UTILIZACIÓN DEL FE.  PATOGENIA  DX     TTO Aumento síntesis hepática (MIR) de hepcidina (MIR) (reactante de fase aguda de síntesis hepática que se une a la ferroportina produciendo su fosforilación y degradación): impide la absorción GI de Fe (déficit absoluto) e impide que el Fe de depósito pueda salir del macrófago o de las cel hepáticas y ser reutilizado (MIR) (déficit funcional). Otros mecanismos: disminución vida media hematíe, disminución eritropoyesis (por IFN y TNF), inadecuada producción EPO.

Normocítica y normocrómica (MIR) (a veces microcítica e hipocroma). Hiposideremia (= que en ferropénica). Disminución transferrina (MIR) (su producción hepática disminuye ante inflamación aguda y crónica, reactante fase aguda inverso) y saturación transferrina normal o disminuida (MIR). Ferritina sérica aumentada o normal (MIR). ETX. NO DAR HIERRO. EPO en casos seleccionados. La ausencia de hepcidina (como en hemocromatosis) supone una sobrecarga de Fe. Reactantes fase aguda positivos: ferritina y hepcidina. Reactante fase aguda inverso: transferrina.

* Un paciente gastrectomizado puede tener una deficiencia mixta de hierro (por disminución del paso a Fe ferroso por déficit HCl) y vit B12 (por carencia de FI gástrico). La doble deficiencia es la causa de la anemia normocítica y la falta de respuesta al tratamiento exclusivo con hierro. 5 TEMA 4. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS COSAS IMP: DÉFICIT B12 Macrocitosis = anemia con > 100 fL, la causa más frecuente es el alcohol. Anemia megaloblástica = un tipo de anemia macrocítica arregenerativa, causada por un déficit de ácido fólico (+ frecuente) o de vitamina B12. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS (células precursoras demasiado grandes: eritropoyesis ineficaz y pancitopenia (MIR)) Etiopatogenia SP DX MO 1. 2.

3. Alteración síntesis ADN. Multiplicación celular lenta persistiendo desarrollo citoplasmático normal. Gran tamaño de precursores en MO y SP.     Macroovalocitos (precursores eritrocitos gigantes): ↑ VCM y HCM (MIR). Neutrófilos HIPERSEGMENTADOS (MIR) (>3 segmentos) (no se puede dividir ADN y se queda hecho un ovillo). Reticulocitos no aumentados al DX (MIR) (aumentados tras inicio TTO). Elevación LDH y bilirrubina indirecta (MIR) con haptoglobina normal: destrucción temprana de células aberrantes en MO (por eritropoyesis ineficaz, el señor de barba blanca se enfada).

Aumento del tamaño de los precursores y del nº de células para compensar el déficit (señor de barba blanca dice que se produzcan más para solucionar problema). TIPOS DÉFICIT VitB12 (cobalamina): + GRAVE 1. 2. Información Absorción Almacén Tiempo hasta agotarse Ingesta a través de alimentos animales. Liberación de VitB12 unida a proteínas alimenticias por HCl y pepsina en el estómago y unión a proteína R (haptocorrina, secretada por mucosa gástrica y cél salivares) pasando al duodeno. 3. Liberación de la haptocorrina por el jugo pancreático en el duodeno. 4. Unión VitB12 al FI (elaborado por cél parietales gástricas) en duodeno.

(MIR) Su déficit conduce a un aumento de los niveles de homocisteína (FRCV) en plasma. (MIR) Unión en Haptocorrina (transcobalamina I): 80% sangre Transcobalamina II: 20%. “Bileon” terminal (MIR) DÉFICIT ÁCIDO FÓLICO: + FRC     Causa + frc de anemia megaloblástica. AF es una forma inactiva que debe activarse mediante folato reductasas a ácido folínico (tetrahidrofólico). Alimentos: cárnicos, verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Su déficit conduce a un aumento de los niveles de homocisteína (FRCV) en plasma. (MIR) Hígado (MIR) Yeyuno proximal (MIR) Hígado 3-6a 3-4m ↓ ingesta Vegetarianismo. ↓ ingesta Alt. utilización ON de la anestesia.

↓ absorción   ETX  ↓ absorción    Déficit FI (+FRC): anemia perniciosa (MIR), gastrectomía, cirugía bariátrica. Alt. intestinal (íleon terminal): enf Whipple, celiaquía, EII, esprúe tropical, resección intestinal, neoplasia y procesos granulomatosos… Bacterias y parásitos que consumen cobalamina (sd. del “asa ciega”): SC bacteriano, infestación por Diphyllobothrium latum (MIR). Déficit receptores ileales FI (sd. de Imerslund-Gräsbeck). IP exocrina. Fármacos: biguanidas, anti-H2, colchicina, anticonceptivos, neomicina, colestiramina, ácido p-aminosalicílico, IBP… Desnutrición, OH (causa + frc macrocitosis sin anemia). Enteropatías y fármacos (AAS, fenitoína, quinina, fenobarbital…).

↑ consumo Embarazo, infancia, hematopoyesis hiperactiva, hiperTir, procesos hemolíticos crónicos Activación bloqueada (inhibidores de folato reductasas) MTX (deben tomar ácido folínico), trimetoprim, triamtereno, pirimetamina. ↑ pérdidas Enteropatía P-P, hemodiálisis. Alteraciones hematológicas de todas las series (pancitopenia). Digestivas: glositis atrófica, malabsorción. CLX Neurológicas  Polineuropatías: + frc. No hay CLX NRL. (MIR) 6  (por afectación mielinización)    DX     TTO DCSM (mielosis funicular (MIR); sd posterolateral: ↓ S vibratoria y propioceptiva): + característica. Demencia Concentración sérica B12: disminuida (no siempre).

Eliminación urinaria ácido metilmalónico (sustrato metilmalonil-CoA mutasa, cuyo cofactor es la B12): incrementada. (MIR) Niveles séricos ácido metilmalónico: incrementados. (MIR) Niveles séricos homocisteína (B12 permite su paso a metionina): incrementados. ETX. VitB12 (IM, VO) + AF: normalización en 1-1,5m.   Disminución folato sérico (< 4 ng/mL). Disminución folato intraeritrocitario (< 100 ng/mL): + fidedigno. Niveles séricos homocisteína (AF permite su paso a metionina): incrementados.

(MIR)  Ácido fólico VO o Folínico VO o parenteral (si alteración folato reductasas) Test de Metabolitos: ANEMIA PERNICIOSA (ENF DE ADDISON-BIERMER)   GENERALIDADES      Causa + frc malabsorción vitB12. Gastritis crónica tipo A (MIR), por destrucción autoinmune de las células parietales (productoras HCl y FI) (mucosa gástrica oxíntica) → ↓ secreción de FI (MIR)→ ↓ absorción de B12. Suele asociarse a otros procesos AI (sobretodo tiroideos) (MIR). Como se afectan las células parietales que producen ácido, suele asociar déficit de Fe (con ambiente básico ↓ absorción de Fe). 90% IgG anti-célula parietal (MIR), 60% Ac contra FI (+E).

Prototipo paciente: mujer 60-70a, con ap de AI, gastritis atrófica.   Déficit B12: pancitopenia con anemia megaloblástica arregenerativa (MIR), manifestaciones digestivas, manifestaciones NRL (MIR). Déficit HCl: disminución absorción Fe. Hipergastrinemia (MIR). DX   = déficit B12. Determinación Ac anti-célula parietal y Anti FI (ha sustituido al test de Schilling (MIR)). TTO   Vit B12 IM (u oral a dosis altas) de por vida (MIR). Seguimiento endoscópico (riesgo ADK gástrico casi x2). CLX DX DIFERENCIAL ANEMIA MACROCÍTICA 7 TEMA 5. ANEMIAS HEMOLÍTICAS (ANEMIAS + PREGUNTADAS) COSAS IMP: CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS. ORINAS OSCURAS (Hburia) → AH INTRAVASCULAR CLASIFICACIÓN AH SD.

HEMOLÍTICO    Según donde esté el problema:  Intracorpuscular (defecto hematíe): hereditarias y HPN.  Extracorpuscular (defecto externo): adquiridas (todas excepto HPN). Según donde ocurra la hemólisis:  Intravasculares (IV): aparato circulatorio. Puede haber hemoglobinuria. Ejemplos: déficit G6PD, drepanocitosis, Ac fríos, HPN.  Extravasculares (EV): bazo. Ejemplos: esferocitosis hereditaria, talasemias, Ac calientes.    ↑ bilirrubina indirecta (liposoluble) (MIR): catabolismo de la protoporfirina del grupo hemo. ↑ LDH (MIR). ↓ haptoglobina libre (proteína plasmática que se une a Hb libre) (MIR) por unión con la Hb liberada. No diferencia entre AH AI y no AI.

Si hemólisis IV grave → agotamiento haptoglobina libre → Hb libre en plasma → hemoglobinuria y hemosideruria. En la EV: la Hb se procesa dentro del bazo y no hay tanta hemoglobinuria. ↓ hemopexina libre: por unión con el grupo hemo liberado. ↑ reticulocitos y policromatófilos (nº elevado de células inmaduras) en SP. (MIR) CLX: anemia normocítica + ictericia + esplenomegalia (por destrucción esplénica crónica de hematíes). (MIR) AH CONGÉNITAS (CORPUSCULARES) ENF ETIOPATOGENIA CLX DX TTO DEFECTOS MEMBRANA DEL HEMATIE Esferocitosis hereDitaria o enf. MinkowskiChauffard    AH congénita + frc en europeos. (MIR) AD (MIR) (+frc).

Trastorno proteínas membrana que mantienen estables fosfolípidos (Ankirina (50%) > banda 3 (25%) y espectrina (25%)) → pérdida de fosfolípidos de membrana → ↑ permeabilidad a Na y agua (aumento fragilidad osmótica (MIR)) → hematíes hiperesféricos y no adaptables (hemólisis en sinusoides esplénicos).       De asintomática a graves anemias hemolíticas (anemia microcítica + ictericia + esplenomegalia). Hemólisis crónica. Crisis hemolíticas EV (bazo (MIR)): ante infecciones. Crisis aplásicas: parvovirus B19. Crisis megaloblásticas: carencia AF.

Otras: colelitiasis en edades tempranas (cálculos de bilirrubinato cálcico) (MIR), mielopatía espinal (similar a EM), miocardiopatía, úlceras maleolares.       Sd hemolítico. Esferocitos (no patognomónicos). Aumento CHCM. (MIR) VCM N o ↓ (microesferocitos). (MIR) Prueba de hemólisis osmótica (en medio hipoosmolar).  Esplenectomía (MIR) + vacuna encapsulados: si hemólisis significativa o anemia importante, esperar a 5-6ª (no cura, pero ↓ hemólisis y puede desaparecer anemia). AF (para prevenir crisis megaloblásticas). Eliptocitosis hereDitaria:  AD.  Defecto espectrina (proteína citoesqueleto) → hematíe elíptico (ovalado) (no fragilidad osmótica).

OTRAS Estomatocitosis:  Defecto espectrina + aumento permeabilidad membrana → destrucción en bazo. Xerocitosis:  Pérdida K+ y agua (alt canales iónicos) → deshidratación hematíe → hemólisis por traumatismos repetidos (natación). Forma de célula desecada o contraída (xero). 8 ENZIMOPATÍAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATÍE Déficit G6PD (trastorno vía hexosa monofosfato)    INICIO FÁRMACO + ORINAS OSCURAS + DOLOR LUMBAR Ligada a X. Déficit enzimático + frc en la especie humana.

Patogenia: no se genera NADPH (forma reducida) → no se reduce glutatión → oxidación (pérdida de electrones) de grupos sulfhidrilos de Hb → meta-Hb (Fe3+) que precipita como cuerpos de Heinz (desnaturalización Hb)→ lesión de la membrana del hematíe → hemólisis IV.     OTROS   Varones (ligada al X). Variable: asintomática, hemólisis compensadas, hemólisis neonatales graves. Crisis hemolíticas 2arias (por situaciones que aumentan radicales libres) a: infecciones, acidosis, fiebre, favismo (habas, guisantes, alcachofas), antipalúdicos (primaquina), dapsona (=sulfona), nitrofurantoína, sulfamidas, analgésicos, isoniazida, azul de metileno, ácido nalidíxico (quinolona).

Puede haber hemoglobinuria (por hemólisis IV).    Sd hemolítico. Frotis: cuerpos de Heinz y células mordidas o degmacitos (macrófagos del bazo quitan los cuerpos). DX: Dosificación enzimática en hematíe con déficit G6PD FUERA DE CRISIS (reticulocitos sobreexpresan esta enzima y determinación podría ser normal).   Evitar conductas desencadenantes. AF. Trastornos vías glucolítica o de Embden-Meyerhof → Déficit piruvato-quinasa (AR). Trastornos metabolismo nucleótidos.

DEFECTOS CADENAS DE GLOBINA Defecto cuantitativo síntesis globina: talasemias (herencia AR) (exceso de globina normal no se puede unir a globina deficiente y precipita causando lesión del hematíe, hemólisis y eritropoyesis ineficaz). Defecto cualitativo síntesis globina (cadenas globinas anormales): hemoglobinopatías (cadenas globina defectuosas precipitan en el hematíe causando su destrucción). Mixtas. Hemólisis EV crónica grave + microcitosis + hipocromía de inicio 6-8m de vida (pasa de F a A1). 1. Anemia  Alo-TPH > esplenectomía. 2. ↑ EPO  Transfusiones + quelante 3. Hiperplasia MO hierro (desferoxamina): PFLX Major o anemia 4.

Malformaciones óseas (pseudoquistes en manos y malformaciones óseas. de Cooley (β0) pies, cráneo en cepillo, alt. de neumatización de senos,  Hidroxiurea, butirato, 5-aza(homocigosis) mala colocación dentaria).  ↓ A1 (α2-β2) citidina: ↑ HbF. 1. EP ineficaz.  ↑ A2 (α2-δ2) y F (α2-γ2) (no  Nuevo TTO curativo: terapia Electroforesis Hb. es un aumento real, es pro2. ↑ absorción de intestinal Fe y eritropoyesis extramegénica. porcional por disminución A1) dular (hepatoesplenomegalia). 3. Hemosiderosis 2ª (deposición patológica hemosiderina): 1º causa de muerte (depósito corazón).  La + frc. Consejo genético (especialmente  Asintomática.

(MIR) Minor o rasgo (β+) en edad fértil, por riesgo de des Microcitosis + nº normal o ligeramente aumentado de (heterocigosis) cendencia con betatalasemia hematíes. (MIR) mayor si la pareja es portadora).  Dianocitos y punteado basófilo. β (Mediterráneo, Oriente próximo, África) Talasemias: defectos cuantitativos síntesis globina    α (Asia, Mediterráneo) 4 delecciones Hb Bart (γ4) o hidropesía fetal 3 delecciones Enfermedad hemoglobina H (β4)   2 delecciones 1 delección Rasgo talasémico alfa Portador silencioso  De formas congénitas graves a asintomáticas. La ↓ síntesis cadena α en formas graves produce una formación de tetrámeros (γ4 – Bart; β4 – HbH).

En el rasgo α no hay ↑ HbA2 ni HbF   Electroforesis Hb: normal, disminuye todo por igual. Estudio genético. Según gravedad. 9   Drepanocitosis o Hemoglobinopatía S: defecto cualitativo, síntesis anormal cadenas globina.  NIÑO + ANEMIA + DOLOR + CENTROAFRICANO   Origen centroafricano/caribeño (Jamaica). (MIR) Sustitución en la cadena β de ác. glutámico por valina en posición 6 formando HbS en lugar de HbA1. (MIR) Cuando el hematíe pierde O2, se deshidrata o se enlentece la circulación (ante inflamación, por ejemplo) → polimerización (unión con otras Hb) y precipitación de HbS → forma de hoz (célula falciforme). Protegen de Plasmodium. Tipos: - Heterocigotas: asintomáticas/rasgo.

Homocigotas: sintomáticas.    Hemólisis IV (puede ser desencadenada por un cuadro infeccioso agudo; orinas oscuras). Crisis VASOOCLUSIVAS DOLOROSAS (MIR) con isquemias e infartos (hay la teoría de que existen factores que hacen que el drepanocito se pegue al endotelio): úlceras maleolares (MIR), autoesplenectomía (infarto bazo (MIR) que favorece infección por encapsulados [sepsis neumocócica causa de muerte + frec] origina un bazo normal o disminuido de tamaño (MIR)), IRA (Sd torácico agudo por infartos pulmonares), infartos óseos (sobreinfección Salmonella). Infartos subclínicos (+frc): microinfartos médula renal (isostenuria).      Sospecha CLX. Electroforesis Hb.

  Crisis agudas: hidratación + analgesia (incluidos opiáceos si precisa). Crónicas: Hidroxiurea (↑ HbF). Eritroaféresis: se sacan hematíes y se reponen con 6 CH. Vacuna encapsulados. Curativo: TPH o terapia génica (aprobada en b-talasemia y drepanocitosis: se quita el gen BCL11A sobre células CD34+ mediante CRISPR-Cas9 aumentando HbF, y se hace autoTPH con acondicionamiento mieloablativo. Hemólisis por infecciones agudas: drepanocitosis y déficit G6PD.

AH ADQUIRIDAS (EXTRACORPUSCULARES) Traumáticas (esquistocitos (MIR)) Inmunohemolíticas (esferocitos) Hburia de marcha CV Hemólisis IV por traumas repetidos (carrera, marcha…) EAo, IAo, bypass, prótesis valvulares (MIR), angioplastia coronaria (MIR) CID, HTA maligna (MIR), sd. HELLP, eclampsia, PTT (MIR), SHU, hemangioma hepático cavernoso gigante (Kassabach-Merrit), neoplasias diseminadas (MIR), Microangiopática rechazo injerto renal, vasculitis, esclerodermia, SAF (MIR), etc.  Puede ser: mediada por complemento (IV, destrucción) o mediada por Ig (EV en el bazo, destrucción completa o parcial formando esferocitos (MIR)).

 DX con Coombs (MIR): o Directo: detecta Ig o complemento sobre membrana de hematíe (MIR). o Indirecto: detecta Ac en plasma.  + frc mujeres.  75% de las inmunohemólisis: 2ª a infecciones (MIR), linfoproliferativos (LLC), AI (LE diseminado (MIR)), fármacos. Ac calientes  Mecanismo por IgG: hemólisis EV en bazo (esferocitos (MIR)). (Ac y hematíe se unen a 37º):  CLX: hemólisis crónica o crisis hemolíticas. IgG anti-Rh  TTO: 1. Enfermedad de base + CC (MIR). “Caliente – Goza – emBarazo“ 2. Esplenectomía. (IgG – en Bazo = EV) 3. IS. 4. Rituximab.  Idiopática, infecciones (recordar mononucleosis, CMV y Mycoplasma), linfoproliferativos (Waldestrom), Kaposi.

Ac fríos  IgM anti-l/i (membrana hematíe) que activa a complemento: hemólisis IV. (Ac se fijan al hematíe Enf. de aglutininas frías  Coombs directo: + para complemento. a Tª bajas y causan hemólisis  CLX: hemolítica + acrocianosis por exposición al frío. a Tª bajas)  TTO: evitar frío + CC (responden mal) + rituximab. “Frío – Manta + Complemento –  Sífilis 3ª, virus. Hemoglobinuria paroxística en casa” a frigore  IgG anti-P que activa complemento: hemólisis IV. (IgM – en casa = IV) (Enf Donath-Landsteiner)  TTO: Evitar frío +/- CC (responden mal) / CFM. Fármacos EV (bazo)  Hapteno (unión fármaco a membrana hematíe genera Ac anti-fármaco, IgG – EV): penicilina.

10 IV Otras       Auto-Ac contra hematíe (no contra fármaco, IgG – EV): α-metildopa (antihipertensivo). IC (activan complemento – IV): sulfamidas, fenotiacidas, quinidina (la mayoría)… Hiperesplenismo. Hemólisis química: arsénico, Cu (Wilson), anfo B, veneno de araña y serpiente, toxina de clostridios. Alt. metabólicas: hiperlipoproteinemias y hepatopatías (sd Zieve en hepatopatías alcohólicas) que causan depósito de lípidos en membrana hematíe, alteraciones deformidad y hemólisis. Parasitosis: malaria, babesiosis, bartonelosis.

HEMOGLOBUNURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN) O ENF DE MARCHIAFAVA-MICHELI (ADQUIRIDA CORPUSCULAR)   Trastorno cél madre pluripotenciales mieloides de MO → céls hipersensibles al COMPLEMENTO. Mutación ADQUIRIDA gen PIG-A (MIR) ligado a X: 1. Déficit parcial (I) o completo (II) de GPI (liga CD55 y CD59 [escudo contra complemento] a la membrana celular). 2. No bloqueo de acción del complejo de ataque a la membrana (CAM) del complemento por déficit CD59. 3. Pequeñas activaciones de complemento → destrucción membrana de hematíes, leucocitos y plaquetas (células mieloides) ± hemoglobinuria / hemosidenuria (si hemólisis grave).

    PANcitopenia (cél pluripotencial mieloide) (MIR): anemia NN > ferropenia. Puede dar disfagia. Crisis de hemólisis IV NOCTURNAS (orina oscura, NO ESQUISTOCITOS): por la noche + tendencia a la acidosis → activación del complemento (Coombs + para el complemento). Trombosis venosas (MIR) > arteriales (en sitios inusuales): extremidades, cerebro, venas suprahepáticas (Budd-Chiari), mesentéricas. o Mecanismo trombosis: activación plaquetaria (se atacan las plaquetas y al sentirse atacadas se agregan) y depleción de ON por la Hb libre en plasma (Hb se une a ON disminuyendo disponibilidad y causando VC (esto en el tubo digestivo produce disfagia y dolor abdominal).

Asociación: aplasia, SMD, leucemia aguda mieloblástica → ANTE DX DE HPN SE DEBE HACER ESTUDIO MEDULAR. DX  Citometría de flujo de SP: déficit de proteínas CD55 y CD59 (MIR) en mínimo 2 series hematológicas (ha sustituido la prueba de Ham). TTO      Alo-TPH: curativo, solo en fallo medular grave. Eculizumab (MIR): anti-C5 (bloquea activación CAM, no curativo evita hemólisis IV) → dar vacuna meningococo. CC, andrógenos. Folato. Anticoagular mientras tenga HPN. ETIOPAT. CLX 11 ESQUEMA NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS   LEUCEMIAS AGUDAS (EXCESO CÉLULAS INMADURAS): hay un exceso de blastos y citopenia(s) ya que se bloquea la diferenciación y maduración de blastos.

LEUCEMIAS CRÓNICAS (EXCESO CÉLULAS MADURAS): Hay una diferenciación de precursores de las series independientemente de factores de crecimiento, por lo que la médula está invadida de células maduras. NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS ESTIRPE MIELOIDE ESTIRPE LINFOIDE Origen en MO SMD NMPC Origen Extramedular Origen en MO LMA Gammapatías monoclonales Leucemia Linfoide LLA LLC Linfomas Hodgkin No Hodgkin El nº de plaquetas nos puede guiar para diferenciar entre leucemia aguda y crónica:  En ambas: puede haber anemia o leucocitosis. o Aguda → plaquetas disminuidas o Crónica → normal o aumentadas. 12 TEMA 6. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) COSAS IMP: DIFERENCIAS ENTRE DIFERENTES TIPOS.

CARACT      Alteración de cél. germinal pluripotencial de estirpe mieloide (MIR). Displasia (anomalías morfológicas) ≥ 1 líneas + hematopoyesis ineficaz (destrucción de células en MO) (MIR) que conduce a citopenia(s) (MIR). Riesgo LMA (exceso blastos en MO ≥20%): 1/3. No suele haber visceromegalias. Varones, 70a (MIR) → a lo largo de la vida se van acumulando mutaciones. 1ª (80%) ETX 2ª (mal px) MO CLX Sangre periférica      DX Idiopáticos por acúmulo de daño genético por la EDAD. Adquiridos: alquilantes (latencia de 2-7a) (MIR), antraciclinas, mitoxantrona, etopósido, radiaciones (MIR), benzol, globulina antitimocítica (tto anemia aplásica).

Hereditarios: anemia Fanconi, Sd Bloom, anemia aplásica, disqueratosis congénita, Schachmann-Diamond, Diamond-Blackfan. Hipercelular (+ frc) (MIR) (siempre <20% blastos en MO), normo o hipocelular – con eritropoyesis ineficaz. Displasia ≥ 1 línea. Alt citogenéticas en el 50%. Serie roja: anemia (citopenia + frc) hiporregenerativa (reticulocitos bajos), macro (+frc (MIR)) o normo, alteraciones funcionales eritrocitos. Serie blanca: leucopenia (infecciones), alteraciones morfología (granulocitos HIPOsegmentados e hipogranulares), déficits enzimáticos (↓ FA leucocitaria). Serie plaquetaria: trombopenia (trastornos hemostasia), anomalías morfológicas y funcionales.

En del(5q) hay trombocitosis reactiva (MIR). Citogenética (MIR) o Muy bueno: -Y, del(11q). o o o o o PX: IPSS          Bueno: cariotipo normal, del(5q) (anemia + trombocitosis + leucos N + TTO con lenalidomida +/- mut JAK2) (MIR), del(20q), del(12p). Intermedio: trisomía 8, del(7q). Malo: -7, inv3, cariotipo complejo con 3 anomalías. Muy malo: cariotipo complejo con >3 anomalías. Disminución supervivencia si mutaciones TP53 (del(17p)), TET2, DNMT3A y EZH2. % Blastos MO (MIR) Hb Plaquetas en SP (MIR) Neutrófilos Citopenias + displasia. TTO específico TTO (según IPSS: evaluación PX) Citopenias   Si SMD asociado a del5q: Lenalidomida (MIR) [buen PX].

Si SMD con mut SF3B1 (sideroblastos en anillo) [buen PX]: Luspatercept. Bajo riesgo (objetivo: disminuir CLX y mejorar calidad vida) Primera opción:  Transfusiones hematíes y plaquetas + EPO (factores estimulantes eritropoyesis) + quelantes de hierro. Otras opciones:  Azacitidina (MIR): si refractario a lo previo. Alto riesgo (objetivo: aumentar SV y disminuir evolución a LMA)   Si <70a sin comorbilidades: QT (antraciclinas + ara-C [citarabina]) + alo-TPH (único curativo). Resto pacientes: agentes hipometilantes (azacitidina/decitabina) + venetoclax (inh BCL-2) + transfusiones hematíes y plaquetas + quelantes hierro, etc.

13 BX MO (% Blastos) OMS ICC 5-9% SMD-IB1 SMD-EB 10-19% SMD-IB2 (tb si Bastones de Auer) SMD/LMA WHO 2022 → LMA si: > 10% de blastos en MO y cualquier alteración citogenética recurrente (t(8;21), inv16, t(15;17)) o mutaciones NPM1 o CEBPA Blastos normales en MO <5% Sideroblastos en anillo Neutrófilos hiposegmentados Sideroblastos en anillo: defectos síntesis grupo hemo en normoblastos (tienen núcleo), por lo que Fe se acumula en las mitocondrias que rodean el núcleo en un patrón en anillo visible en la tinción de Perls.

En las anemias sideroblásticas hay un aumento de sideremia porque el hierro acumulado es liberado en el plasma y, en respuesta a la anemia, hay un aumento de la absorción de Fe por el tracto GI. TEMA 7. ERITROCITOSIS 14 COSAS IMP: DISTINGUIR POLICITEMIA VERA DE OTRAS POLIGLOBULIAS. ERITROCITOSIS = POLICITEMIA = POLIGLOBULIA Poliglobulia: incremento de masa eritrocitaria que se puede estimar con el incremento del Htc (% en volumen de glóbulos rojos en la sangre).

DX SOSPECHA ERITROCITOSIS RELATIVA Mujeres Varones CLASIFICACIÓN [Hb] > 16,5 > 18,5 (MIR) Recuento células rojas (RBCc) (menos usado) Por descenso aislado del volumen plasmático que eleve Htc, Hb y RBCc: pacientes con HTA tratados con diuréticos (Sd Gaisböck o policitemia espúrea (MIR)).

PRIMARIAS (no aumento EPO) ERITROCITOSIS ABSOLUTAS Htc > 48% > 52% (MIR) SECUNDARIAS (aumento EPO) COMBINADAS POLICITEMIA INAPARENTE Anomalía congénita o adquirida de progenitores eritroides no dependiente de EPO (EPO normal o disminuida): policitemia vera y otras (mutaciones activadoras del receptor de EPO, policitemia de Chuvash, metahemoglobinemia, policitemia idiopática familiar, ausencia o disminución de la 3-2 DPG mutasa).  Aumento de EPO (MIR). Pueden ser: congénitas o adquiridas.

 Fisiológicas: hipoxemia arterial por situaciones como EPOC, shunt cardíaco D-I, SAOS, obesidad mórbida (síndrome de Pickwick), altitud, intoxicación crónica por CO, incluido el tabaco (produce ↑ carboxihemoglobina que no es útil para el transporte de O2 → ↑ formación EPO) o Hbpatías con exceso de afinidad de Hb por el O2 (hipoxia tisular y aumento 2ario EPO)  Patológicas: neoplasias (productoras de EPO: carcinoma de célula renal, hepatocarcinoma, hemangioblastoma cerebeloso… (MIR)) o enfermedades renales (poliquistosis, hidronefrosis, trasplante renal, estenosis de arteria renal).  Miscelánea (EPO sintética, andrógenos o esteroides anabolizantes).

Aumento masa eritrocitaria + reducción volumen plasmático: fumadores. Aumento masa eritrocitaria + aumento volumen plasmático = Hb y Hct normales. DX ETIOLÓGICO Masa eritrocitaria, EPO, SatO2 (o gasometría ARTERIAL), B12 sérica, FA leucocitaria, … TTO Htc > 55% en mujeres o >60% en varones: sangrías. Falsa eritrocitosis (eritrocitosis espuria): aumento aparente de la [eritrocitos] sin un aumento de producción (p.ej, deshidratación). 15 TEMA 8. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS (NMPC) (TUMORES DE CÉLULAS MADURAS): ↑ CÉLULAS MIEOLIDES MADURAS EN SP + MEGALIAS (MIR) COSAS IMP: LMC, PV (imp DD poliglobulias secundarias), TE (- imp).

ESTIRPE MIELOIDE (MO): ERITROCITOS, PLAQUETAS, GRANULOCITOS, MONOCITOS (SON CIRCULANTES, SI EN TEJIDOS SE DENOMINAN MACRÓFAGOS). CRÓNICAS: PRECURSOR PROLIFERA Y MADURA (es funcional, por eso los pacientes pueden vivir tiempo) INDEPENDIENTEMENTE DE FACTORES DE CRECIMIENTO (EPO, TPO o factores estimulantes de granulocitos). POLICITEMIA VERA (PV) TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE) MIELOFIBROSIS PRIMARIA (MP) LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) (Todas las Series) (MIR) (Serie Plaquetaria) (MIR) (Tejido Fibroso Colagénico) (MIR) (Serie Blanca) (MIR) Etiopatogenia Panmielosis (AUMENTAN TODAS LAS SERIES: EXCEPCIÓN) con predominio de poliglobulia independiente de EPO. Proliferación megacariocítica-plaquetaria.

Proliferación células hematopoyéticas (principalmente megacariocitos) (panmielopatía clonal) → células hematopoyéticas producen citoquinas proinflamatorias → estimulación proliferación fibroblastos en MO → mielofibrosis reactiva → colonias hematopoyéticas en bazo e hígado (hematopoyesis extramedular). Hematíes Aumentados (↓VCM): EXCEPCIÓN N Disminuidos No↓ Leucocitos Aumentados (MIR) ↑oN ↑o↓ Aumentados (todas series y precursores en SP) (MIR) Plaquetas Aumentadas (MIR) Aumentadas (MIR) ↑o↓ ↑ (MIR) o ↓ FA leucocitaria Aumentada ↑oN ↑oN BAJA.

Fibrosis MO ± (última fase) ± +++ ± Células inmaduras en hemograma NO NO SÍ (reacción leucoeritroblástica) SÍ (serie blanca) Esplenomegalia 75% (+)(MIR) Poco frecuente (+) Casi siempre, masiva (+++) (MIR). Por infiltración de granulocitos (+++) (MIR) Hepatomegalia 1/3 Poco frecuente 50% Por infiltración de granulocitos JAK-2 (mut JAK2 V617F) Citogenética Si ausente buscar alteraciones en otros genes (en TE y MF): CALR (20-25%) o MLP (10%) >95%: criterio mayor DX (MIR) 50-60% (+ riesgo trombosis arterial (MIR)) 50-60% Cr. Philadephia t(9;22) formando gen de fusión 13q BCR-ABL (p210): 90-95% (MIR) 16 Varones edad media.

La + frc La - frc Varones, 50-60a  CLX: asintomáticos o sintomáticos con: o Hipermetabolismo (astenia, pérdida peso, sudoración nocturna) o Hepatoesplenomegalia (infiltración de granulocitos en distintos estadíos de maduración) o Sd. anémico progresivo.  SP: ↑ glóbulos blancos en todas las etapas madurativas + ↓ FA leucocitaria (por maduración alterada) + anemia normocítica normocrómica arregenerativa + trombopenia o trombocitosis (MIR).  MO: hipercelular, aumento relación mieloide/eritroide. o DX: Aspirado de MO (no es necesaria BX MO).

 Citogenética: o FISH: t(9:22) (MIR) o PCR: BCR/ABL1 (MIR)  Fases: o Crónica o Acelerada (5-20% blastos): aumento de hepatoesplenomegalia y blastos en MO y SP. o Fase blástica o de transformación a leucemia aguda (80%): >20% blastos en MO o SP (peor px que las leucemias agudas de novo): 3 fases: 1) 2) Prodrómica: eritrocitosis moderada asintomática o con síntomas de policitemia. Policitémica: policitemia marcada con síntomas:  CLX Y DX  Hipermetabolismo: pérdida peso y sudoración nocturna.   Hipersensibilidad ósea.

 Laboratorio: aumento hematíes, disminución VCM (por dism Fe en cada hematíe), aumento leucocitos (MIR) con ↑ FA leucocitaria, disminución EPO (MIR), aumento VitB12 (MIR) (por aumento de transcobalaminas I o haptocorrina y III derivadas de los neutrófilos, que son las proteínas transportadoras), trombocitosis (MIR).  3) Hiperviscosidad: rubicundez, cefalea, mareos, acúfenos, parestesias, neurológicos, trombosis (eritromelalgia (MIR)) (trombosis es la causa + frc de muerte), hemorragias (+ frc si mayor aumento plaquetas, alt función plaq), HTA.   Asintomáticos: >50%. Similar a PV. Prurito acuógeno: ↑ basófilos e histamina.

(MIR)  Fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos: eritromelalgia + frc (MIR) (enrojecimiento y dolor urente en manos, pies y dedos (MIR)). CLX: anemia + hipermetabolismo + visceromegalias (con HT portal) + lesiones óseas.  SP: reacción leucoeritroblástica y dacriocitos (MIR).    MO: aspirado seco. BX: fibrosis reticulínica y colagénica. LDH sérica elevada como marcador proliferación-destrucción. MO: hiperplasia 3 series (+ de serie roja). Gastada o pospolicitémica (meses o años tras DX): citopenias, fibrosis medular, hematopoyesis ineficaz y extramedular, hiperesplenismo.  Bajo riesgo eventos trombóticos (no FRCV, no historia trombosis, <60a): flebotomías + AAS a dosis bajas.

 Bajo riesgo eventos trombóticos (no FRCV, no historia trombosis, <60a): no TTO o AAS a dosis bajas (si mut JAK2).  Riesgo medio (<60a, no trombosis, sí FRCV): flebotomías + AAS a dosis bajas.  Riesgo medio (<60a, no trombosis, sí FRCV): AAS a dosis bajas. TTO   Fase proliferativa: hidroxiurea (puede agravar la anemia).  Fibrótica: Ruxolitinib (inhib. JAK1 y JAK2); si fracaso fedratinb (inhib. JAK2 y FLT3)  75% a LAM.  25% a LAL: cambia de linaje.  Excepcionalmente ocurre extramedular: sarcoma granulocítico o cloroma.

Inhibidores tirosin-quinasa: Imatinib (87% remisión) (MIR) → si resistencia (mut ABL): nilotinib, dasatinib, bosutinib → ponatinib (3ªG, si resistencia por mut T315I ABL) 17  Alto riesgo (>60a o historia trombosis o hemorragias o plaquetas >1.500.000): mielosupresión con hidroxiurea + AAS a dosis bajas + flebotomías.  Otros: IFNα (<50a, mujeres edad fértil y embarazadas), busulfán, ruxolitinib (si resistencia a hidroxiurea o prurito incoercible), anagrelida (joven con trombocitosis).   Alto riesgo (>60a o historia trombosis o hemorragias o plaquetas >1.500.000): hidroxiurea (en pacientes jóvenes anagrelida) + AAS a dosis bajas.

Otros: IFNα (<50a, mujeres edad fértil y embarazadas), anagrelida, busulfán, ruxolitinib.  Anemia: danazol, talidomida o lenalidomida + CC.   Alo-TPH INFRECUENTE Progresión a fase acelerada o blástica bajo tto. Crónica con resistencia a fármacos. Jóvenes NO LA CURA!! 18 (no saber, leer para entender) * BX MO obligatoria en PV.   Eritromelalgia: PV y TE. Prurito acuógeno: PV. TEMA 9. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC) (TUMORES DE CÉLULAS MADURAS) COSAS IMP: LLC (caso clínico, estadiaje y TTO), tricoleucemia (aspectos característicos).

ESTIRPE LINFOIDE (MO): LINFOCITO B (Nace en MO → va al cole a la MO → función en órganos linfoides); LINFOCITO T (Nace en MO → va al cole al timo → función en órganos linfoides), NK. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (PUEDE HABER HEPATOESPLENOMEGALIA Y ADENOPATÍAS) INFO CLX            Linfocitos B maduros: monoclonales, incompetentes (defectuosas), con VM alargada, menor concentración de Ig de superficie, no secretan Ig a sangre (hipogammaglobulinemia (MIR) e ID humoral). JAMÁS TIENE BLASTOS EN SANGRE (SOLO LINFOCITOS B MADUROS). Leucemia crónica + frc. Varones, 70a.

Puede haber trastornos AI de forma paradójica (por las pocas Ig que secreta): AH por Ac calientes, trombopenias AI, Sd Evans (AH + trombopenia AI) (MIR) → CC. Anemia: por hiperesplenismo, AH, Sd Evans, mieloptisis. Hay mayor riesgo de segundas neoplasias (cutáneas, tracto GI, pulmón) (MIR) Fase inicial: asintomática, linfocitosis casual en SP (no pancitopenia). Progresión: aparecen síntomas B (fiebre + pérdida peso + sudoración nocturna), adenopatías → hepatoesplenomegalia → sd anémico (por ocupación MO). Avanzada: trombopenia (por ocupación MO) e infecciones de repetición (ID humoral con hipogammaglobulinemia; causa + frec de muerte son infecciones, normalmente bacterianas (MIR)).

Transformación: rara. Se puede producir a: 19 o o o o Leucemia prolinfocítica: + frc. Linfoma B difuso de célula grande (CD23-): sd. de Richter. Leucemia aguda linfoblástica: infrecuente. MM: infrecuente. Hemograma Leucocitosis con linfocitosis absoluta >5000 de linfocitos pequeños maduros monoclonales de morfología normal. Manchas de Gumprecht (con el frotis, los linfocitos neoplásicos se rompen a causa de su fragilidad) (MIR).

Frotis DX Inmunofenotipo (citometría de flujo) CD5 (MIR) (marcador T), CD19, CD20 (débil), CD23 (MIR), expresión débil monoclonal Ig de superficie, ZAP70 (mal PX (MIR)), CD38 (mal PX (MIR), asocia IgVH no hipermutada)      Citogenética (FISH, 80%) MAL PX    Del(11q): mal PX. Del(17p): refractariedad a TTO. Trisomía 12: PX intermedio. Cariotipo normal: PX intermedio. Del17p (locus tp53) / mut tp53. (MIR) No hipermutación IgVH (= expresión CD38). (MIR) ZAP70. (MIR) RAI (MIR) ESTADIFICACIÓN BINET (MIR) Fase inicial (asintomática) TTO (no curativo, su objetivo es prolongar la vida) Del(13q): + frc, buen PX.

        Seguimiento (MIR) (Si el paciente no presenta megalias ni citopenias ni un aumento de los linfocitos > 50% en dos meses o duplicación del nº de linfocitos en < 6 meses o datos de hemólisis, el paciente no requiere tratamiento, sino únicamente seguimiento).  Enfermedad activa (NUNCA CON INMUNO-QT) Estadio 0 (bajo riesgo): linfocitosis absoluta en SP y/o MO. Estadio 1 (intermedio): linfocitosis + adenopatías. Estadio 2 (intermedio): linfocitosis + EMG y/o HMG +/- adenopatías. Estadio 3 (alto): linfocitosis + anemia (<11 en varones y <10 en mujeres). Estadio 4 (alto): linfocitosis + trombopenia <100.000.

(MIR) A: < 3 áreas afectadas (adenopatías cervicales, axilares o inguinales, hígado y bazo) + no anemia + no trombopenia. B: ≥ 3 áreas afectadas + no anemia + no trombopenia. C: anemia (<10) y/o trombopenia (<100.000). (MIR)    Indicaciones TTO: o Anemia o trombopenia no AI (Binet C). o AH AI que no responde a CC. o Infecciones de repetición. o Síntomas. 1ª línea: inhibidor ITK (-brutinib) / venetoclax (inh BCL2) / ibrutinib-venetoclax. Del(17p) y/o mut TP53 (peor PX (MIR)): acalabrutinib o zanubrutinib (ITK de 2ª generación) > ibrutinib.

“La cala está bruta de zand” IgVH (fracción variable cadena pesada) hipermutada (mejor PX (MIR), + diferenciado) o NO Del11q: venetoclax-obinutuzumab (anti-CD20 tipo II) o ibrutinib-venetoclax. 20  IgVH no mutada (PX intermedio) o Del11q: acalabrutinib o venetoclax-obinutuzumab o ibrutinib-venetoclax. 21 TRICOLEUCEMIA: CD25 (“pancitopenia y esplenoMG sin adenopatías”) INFO CLX DX TTO              Leucemia B (MIR) HTLV2. Tricoleucocitos: prolongaciones citoplasmáticas en forma de pelos (MIR). Tinción + para fosfatasa ácida resistente al tartrato. (MIR) CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103, CD123+. Mutación BRAF V600 (99%). Edad media.      Estudio SP.

Aspirado MO: SECO (fibrosis (MIR)) (DD con mielofibrosis, donde hay un cuadro leucoeritoblástico). Imprescindible BX. Pancitopenia (excepción en leucemias crónicas) (MIR) (los tricoleucocitos no se cuentan en el laboratorio). Esplenomegalia masiva (MIR). NO adenopatías (= que MM). ID celular (LT): infiltración por tricoleucocitos en MO impide formación de linfocitos T. Complicación infecciosa frc: neumonía por Legionella. PAN (30%) Cladribina (análogo de purinas [2-CDA] (MIR)) (Clara tiene mucho pelo y esta divina). Formas resistentes: inhibidores BRAF (vemurafenib). 22 TEMA 10. LEUCEMIAS AGUDAS ( EXCESO DE BLASTOS) COSAS IMP: CLX, FACTORES PX Y TTO LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA.

AGUDAS: PRECURSOR NO PUEDE MADURAR Y DIFERENCIARSE, POR LO QUE HAY UN EXCESO DE BLASTOS. LEUCEMIAS AGUDAS Definición Las leucemias agudas son neoplasias hematológicas de células inmaduras (blastos), que pueden ser de estirpe mieloide o linfoide, pero que en ambos casos tienen su origen en la MO. Patogenia Alteración clonal de progenitores hematopoyéticos → ventaja proliferativa o de SV + incapacidad para diferenciación (mantenimiento en forma de blastos) → blastos (≥ 20%) sustituyen tejido hematopoyético normal en MO → panmielopatía (descenso progresivo células normales serie roja, blanca y plaquetas).  De novo.  Secundarias: o ETX o o o CLX RT previa.

Genética: univitelinos, inestabilidad cromosómica (anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, NF), sd Down, sd Li-Fraumeni. * El mecanismo subyacente más frecuente es la translocación cromosómica con activación de protooncogenes asociados. (MIR) Química: benceno, humo tabaco, QT previa (MIR) (alquilantes, antraciclinas…). Evolución clonal de enfermedades hematológicas (como SMD, NMPc, anemia aplásica o HPN). Sd anémico, hemorragias e infecciones (por citopenias), organomegalias y disfunción orgánica (por infiltración tisular de blastos). Laboratorio     Aspirado MO ≥ 20% de blastos.

Según la última clasificación WHO 2022, se admite el diagnóstico de LMA con >10% de blastos en la MO y cualquier alteración citogenética recurrente (como inv(16) o t(8:21)) o mutaciones NPM1 o CEBPA. DX Remisión completa Citopenias: anemia, trombopenia, neutropenia. Blastos en SP (variable 0-100%): posible leucemia aleucémica inicial (sin blastos). Si ≥ 20% de blastos en SP, DX de LA. Leucocitos variables: altos (blastos en SP son asimilados como leucocitos), bajos o normales. Aumento LDH, ácido úrico y alt iónicas (sd de lisis tumoral).  Desaparición de signos y síntomas.  Blastos en MO <5% (normal) + recuperación de hematopoyesis normal + no blastos circulantes ni citopenias.

 Neutrófilos >1.500/mm3, plaquetas >100.000/mm3. Actualmente se incorporan técnicas genéticas (si existen alteraciones al diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la presencia de enfermedad mínima residual (importancia pronóstica). * Sd de lisis tumoral: FRA [uremia], hiperuricemia, hiperK, hiperP, hipoCa (secundaria a hiperP que quela Ca – Ca precipita en forma de fosfato cálcico y disminuyen niveles). PFLX con hidratación + alopurinol/rasburicasa. 23 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA (LAL) LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA (LAM)     Más frecuentes en adultos (60 años) y en neonatos. MPO + o Bastones de Auer (MIR) son diagnósticos de estirpe mieloide (no presentes en todas).

Generalmente peor pronóstico que LAL. DX: ≥ 20% de blastos (o >10% de blastos en la MO y cualquier alteración citogenética recurrente o mutaciones NPM1 o CEBPA). Neoplasia más frecuente en población pediátrica (2-5 años). Alto riesgo infiltración SNC, por lo que siempre se realiza punción lumbar DX al inicio aunque el paciente esté asintomático, y además se indica profilaxis sistemática del SNC (intratecal ± radioterapia en casos seleccionados).

Clasificación inmunológica Clasificación FAB (morfológica-histoquímica) Clasificación FAB (morfológica-histoquímica) B (80-85%) CLASIFICACIÓN Tipos Marcadores M0 Mínimamente diferenciada M1 Escasa maduración M2 M3 Maduración Bastones de Auer (MIR), MPO y Sudán negro. Promielocítica Citogenética + frc + ++ +++ L1 t(8;21): AML1/ ETO (buen PX) t(15;17) (MIR): PML/RAR (MIR) (buen PX) CID (MIR) (predomina hemorragia: riesgo hemorragia cerebral): responde muy bien al TTO con ácido transretinoico.

M4 Mielomonocítica (con eosinofilia) Bastones de Auer y MPO (+), Esterasas (+++) Inv(16), t(16;16) (buen PX): 4x4 = 16 Infiltración: piel, encías y SNC M5 Monoblástica Esterasas (+++) Reordenamiento MLL (11q23) Infiltración: piel, encías y SNC CID M6 Eritroleucemia M7 Megacarioblástica PAS + Tipos CLX Cariotipo complejo t(1;22) L2 L3 Fibrosis médula ósea Marcadores Citogenética + frc PAS t(9;22): BCR/ABL (Philadelphia) CLX Blastos pequeños (+frc niños) Blastos grandes (+frc adultos) Tipo Burkitt (citoplasma vacuolado e histología en cielo estrellado) Oil Red (vacuolas) t(8;14): reordenamiento C-MYC Adenopatías. Hepatoesplenomegalia. Infiltración: SNC y testicular.

Masa mediastínica por crecimiento del timo (LALT). T (15-20%) B1 o pro-B: TdT+, CD34+, CD20-, CD10- B2 o común: + CD10 (o CALLA). CD3+, TdT+ Masa mediastínica (timo) B3 o pre-B: Cadenas pesadas Ig + B4, madura o tipo Burkitt: Ig superficie +, TdT-, CD20+ Bastones de Auer (mitocondrias hiperplasiadas): en LAM M3 (la que +), M2, M1. 24 DESFAVORABLE       PX         TTO (alt proliferación, riesgo de Sd de lisis tumoral (MIR)) FAVORABLE >60a. MEG. >20.000 leucos al DX. Formas 2ª. No remisión completa (con 1º ciclo de inducción. Cariotipo complejo (MIR): ≥ 3 alt. cromosómicas. Cariotipo monosómico. Reordenamiento MLL: excepto t(9;11). Inv(3). t(3;3). t(6;9).

t(v;11) Displasia: -5 (MIR), 5q-, -7 (MIR), 17p-, t(9;22). Mut. FLT3 (duplicación en tándem).      t(8;21) (MIR) t(15;17) (MIR) Inv(16) (MIR), t(16;16) Mut. NPM Mut. CEBPA Inducción (eliminar células leucémicas) en no promielocítica     Consolidación (eliminar células leucémicas residuales y prevenir recaídas) en no promielocítica Antraciclina + Ara-C o Ara-C altas dosis. Intensificación (eliminar células leucémicas residuales y prevenir recaídas) en no promielocítica   TTO promielocítica (principal variable PX: grado de leucocitosis) DESFAVORABLE              Niños <1a y >9a, adultos >30a. Leucocitos >50.000. Infiltración SNC. Hipoploidía. Cariotipo complejo.

t(9;22): Philadelphia, BCR/ABL (peor PX, típica adultos). (MIR) t(4;11) (infantil). t(1;19) (infantil) Alteraciones IKZF1. -7/+8. Reordenamiento MLL (11q23). Respuesta TTO inducción lenta: blastos >5% tras 14dEnf. residual tras inducción o posterior. FAVORABLE         Niños 1-9a, adultos 15-30a. Leucocitos <50.000. No infiltración SNC. Hiperploidía. t(12;21) (infantil). del(9p). Respuesta TTO inducción rápida: blastos <5% tras 14d (MIR) No enf. residual tras inducción y consolidación. La respuesta al tratamiento es la variable PX más importante. Antraciclina (daunorrubicina, idarrubicina) + Ara-C (3+7). Mut FLT3: + midostaurina o quizartinib. CD33+ (mut CBF): + gentuzumab.

IDH: + Ivosidenib Inducción (eliminar células leucémicas) Consolidación (eliminar células leucémicas residuales y prevenir recaídas) Buen PX: Ara-C altas dosis. Factores mal PX: alo-TPH (efecto antileucémico injerto). LAM-M3 (t(15;17)) (MIR): o Ácido transretinoico (ATRA) + trióxido de arsénico (ATO) / antraciclinas + terapia de soporte (MIR). EA: Sd de diferenciación, que produce fiebre y aumento de la permeabilidad vascular y que responde bien al tratamiento con CC. o Monitorización de enfermedad mínima residual con PCR de PML/RAR: auto-TPH si persistencia o recidiva.

Mantenimiento Otros   Vincristina + prednisona + L-asparaginasa + antraciclinas Neuroprofilaxis: junto con cada ciclo de QT (MIR) o Siempre, sin ella recidiva meníngea 50%. o QT intratecal: MTX + Ara-C + CC. MTX + Ara-C. 2 años: MTX + 6-mercaptopurina ± vincristina + prednisona    Philadelphia: asociar imatinib. Alto riesgo: alo-TPH. Tasas de curación: niños 80-90%, adultos 35-45%. Puede haber Sd de lisis tumoral tras QT debido a su gran tasa de replicación. (MIR) GENERALIDADES LINFOMAS 25 Los linfomas son neoplasias hematopoyéticas de estirpe linfoide que tienen su origen fuera de la MO, produciendo adenopatías y esplenomegalia.

Si existen muchas células malignas puede haber diseminación hematógena y producir linfocitosis (“expresión sanguínea periférica o leucemización” del linfoma), pero esto sólo ocurre con los LNH. PATRONES FOLICULAR NODULAR DIFUSO Linfoma folicular. EH, PL nodular, Esclerosis nodular. EH, LBDCG, Burkitt. Neuroprofilaxis: leucemias agudas linfoblásticas y Burkitt. 26 TEMA 11. LINFOMA DE HODGKIN ( GANGLIOS) COSAS IMP: AP, ANN-ARBOR Y TTO. LINFOMA DE HODGKIN GENERALIDADES       Neoplasia linfoide monoclonal de origen B definida por la presencia de células de Reed-Sternberg. Origen: ganglios linfáticos (normalmente cervicales (MIR)). + frc varones. Bimodal: 2ª-3ª década y 60a.

ETX: desconocida. En las formas clásicas se cree que VEB tiene algún papel. VIH aumenta x10 las posibilidades. Diseminación: linfática por contigüidad (+frc) > órganos por contigüidad > hematógena (rara, no suele infiltrar MO ni expresarse en SP (MIR)).  Células de Reed-Sternberg: (MIR) o Linfocito B activado del centro germinal. o No es patognomónica. o o HISTOLOGÍA Popcorn n Marcadores: CD15, CD30, Ki-1. NO CD20. (MIR) Células grandes con abundante citoplasma y núcleos bilobulados (“ojos de búho”) (MIR) y grandes nucleolos.

(MIR) o  Variantes: célula de Hodgkin (variante mononuclear, en todas menos esclerosis nodular), lacunar (en esclerosis nodular, núcleo grande con espacio claro circundante (citoplasma con lago de mucina)), pop-corn (predominio linfocítico). Fondo inflamatorio no neoplásico. (MIR) CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA OMS LH VARIEDAD PREDOMINIO LINFOCÍTICO NODULAR    FORMAS CLÁSICAS (RELACIONADAS CON VEB) Varones, 30-50a. Estadios localizados (I y II), crecimiento lento, recidiva local, no relación VEB. Célula L-H o “en palomita de maíz”: CD45 y CD20+, CD15 y CD30-.

Nombres Predominio linfocítico (favorable) Esclerosis nodular (favorable) Celularidad mixta (desfavorable) Depleción linfocítica (desfavorable (MIR)) Frc 3º 1º: 40-80% (+frc) (MIR) 2º 4º Edad y sexo Edad media Mujeres, jóvenes (MIR) CLX AP CLX   Localizada. Asintomática. Linfocitos pequeños reactivos y linfocitos grandes (pop-corn) > RS y Hodgkin.   Masa mediastínica. Prurito. Patrón nodular con bandas de colágeno, células lacunares y de RS y fondo de eosinófilos, neutrófilos, histiocitos y necrosis.    Edad media Enfermedad extendida. Afectación esplénica y abdominal. Síntomas sistémicos.

RS y Hodgkin = células reactivas inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos) Edad avanzada   Diseminada. Síntomas B. RS y Hodgkin > Linfocitos pequeños reactivos PX (mejor a peor) PrECeDe Adenopatías (cervicales > mediastínicas) no dolorosas. (MIR) Signo de Hoster: dolor de adenopatías con OH. (MIR) Síntomas B (fiebre tumoral, sudoración nocturna, pérdida de peso >10%). (MIR) Prurito. (MIR) ID celular (Linf T) leve: rara vez enf. oportunistas antes del TTO (excepción: herpes zóster, que es muy frecuente). Sd paraneoplásicos: colangitis esclerosante, sd nefrótico, citopenias AI, alt neurológicas o hipercalcemia inducida por calcitriol.

En pacientes con VIH tienen + posibilidades de presentar histología celularidad mixta, síntomas B y estadíos avanzados al dx.        27 A/S NORMAL: no expresión sanguínea (no leucemiza). Avanzados: anemia de trastornos crónicos, leucocitosis con eosinofilia (MIR) / neutrofilia, linfopenia, ↑ VSG.   BX GANGLIONAR: AP.  DX Estudio de extensión I ESTADIFICACIÓN: CLASIFICACIÓN ANN-ARBOR  TC: no detecta infiltraciones sin ↑ de tamaño. PET-TC con 18F-FDG: muy útil para valoración de masas residuales (permite diferenciar enfermedad residual y activa al final del TTO (MIR)) y respuesta TTO).

Es exacto para valorar la MO (MIR) (si capta en MO no hace falta BX de MO) y realizado a mitad de TTO ayuda a decidir respuesta al mismo (Terapia guiada por PETTC: ABVD x2 o BEACOPP x2 → PET-TC → continuar TTO si buena respuesta o escalar si mala respuesta) (MIR). 1 área…