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INMUNOLOGÍA TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNITARIO COMPONENTES LATENCIA MEMORIA ESPECIFICIDAD RECEPTORES ANTÍGENOS INNATA Barreras epiteliales Monocitos-macrófagos, PMN, células dendríticas, LNK PCR, IL-1beta, IFN tipo 1 (alfa y beta, para virus) No No No PRR (TLR y NOD) PAMP y DAMP (son hidratos de carbono y lípidos) ADAPTATIVA LT y LB Inmunoglobulinas Sí, y cada vez menor Sí Sí TCR y BCR El LT sólo reconoce péptidos, y el LB reconoce de todo Sobre los PRR: - Los TLR son casi todos extracelulares, excepto el TLR3, 7, 8 y 9, que son intracelulares para virus. El TLR2 y el TLR4 son extracelulares para polisacáridos. Reconocen PAMP.
Los NOD son intracelulares, y pueden reconocer tanto PAMP como DAMP. Se origina una respuesta basada en citoquinas proinflamatorias (especialmente IL-1beta), y en el caso de los virus una respuesta basada en el interferón de tipo 1 (alfa y beta). Los órganos linfoides primarios son aquellos donde se originan los linfocitos: la MO (LB) y el timo (LT). Los órganos linfoides secundarios son aquellos donde se activan los linfocitos: los ganglios linfáticos (predominio de LT), el bazo (predominio de LB) y MALT (predominio de LT). TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Son glicoproteínas formadas por: - 2 cadenas pesadas: determinan el isotipo (G, A, M, D o E). 2 cadenas ligeras: pueden ser kappa o lambda.
La proporción de Ig con kappa y con lambda es 2:1. A su vez, tanto las cadenas pesadas como ligeras tiene una región variable, que determina la unión al antígeno, y una región constante. Si sometemos a las inmunoglobulina a la digestión con papaína, se hidroliza por la región bisagra (la más débil) y se forman: - 2 fragmentos Fab: de unión al antígeno. 1 fragmento Fc: función efectora. 1) Activa al complemento por la vía clásica y 2) es capaz de unirse a células con receptor para la Fc (RFcIg), especialmente para macrófagos, LNK y eosinófilos.
IGG CONCENTRACIÓN EN SP VIDA MEDIA SUBCLASES LOCALIZACIÓN PASO PLACENTARIO ACTIVA COMPLEMENTO ALERGIAS CARACTERÍSTICAS IGA IGM IGD IGE 4 días 3 días 2 días Intravascular LB vírgenes De mayor a menor (G > A > M > D > E) 23 días IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 Extravascular Sí, sobre todo IgG1 e IgG3 5 días IgA1 (monomérica y en plasma) IgA2 (dimérica y en mucosas) Mucosas ++ (excepto IgG4) +++ Memoria La más potente contra BACTERIAS Respuesta INICIAL Respuesta TINDEPENDIENTE Sí La más potente contra VIRUS Alergia Parásitos EC (para IC es mediante RFcIgE) Las inmunoglobulinas poliméricas tienen un componente J, que une las inmunoglobulinas entre sí. Lo produce la CÉLULA PLASMÁTICA.
Además, la IgA dimérica tiene un componente secretor, que realmente es el receptor de la IgA de la CÉLULA EPITELIAL que captó la IgA. La ID HUMORAL TRANSITORIA DEL RN se produce en torno a los 3-6 meses, cuando desaparecen la IgG de la madre. El orden de aparición de inmunoglobulinas en el RN es M > G > A. TEMA 3. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO LINFOCITOS T 80% LT (2/3 CD4 y 1/3 CD8), 10% LB y 10% LNK. Los LT CD4 son helper, y los CD8 son citotóxicos. - - - FORMACIÓN: se desarrollan en el timo. En la corteza están los LT más inmaduros (o pretimocitos), y en la médula los maduros.
Los pretimocitos son CD4- y CD8- (DOBLES NEGATIVAS), conforme maduran pasan a una fase de DOBLES POSITIVAS, y finalmente expresan uno de los dos. La SELECCIÓN POSITIVA consiste en que sólo sobreviven los LT que son capaces de reconocer los antígenos presentados en el MHC (restricción histocompatible) y la SELECCIÓN NEGATIVA consiste en rechazar a los linfocitos que reconocen demasiado el MHC (hiperreactivos), porque pueden dar problemas de autoinmunidad. TCR: el 95% son TCR tipo 2 (alfa-beta), y el 5% tipo 1 (gamma-delta, aparece en la celiaquía). Los LT con TCR gamma-delta son dobles negativas. El TCR está asociado al CD3, un transductor de señal.
MARCADORES ESPECIALES DE LOS LINFOCITOS T: los LT VÍRGENES expresan CD45Ra, los LT ACTIVADOS expresan CD25, MHC de clase II y CD69. Los LT de MEMORIA expresan CD45Ro y pierden CD62L. SUPERANTÍGENOS: son la excepción a la restricción histocompatible. Son sustancias que se unen a la parte lateral de la cadena beta del TCR, activando hasta el 20% de los LT periféricos y secretando citoquinas masivamente. LINFOCITOS B - FORMACIÓN: se desarrollan en la MO. Son células especializadas en la formación de anticuerpos cuando se activan en células plasmáticas. BCR: está formado por una IG DE MEMBRANA (suele ser IgM), CD19, CD20 y CD21.
CD21 es el receptor para el fragmento C3d del complemento y del virus de Epstein-Barr. LB CD5+: son una subpoblación minoritaria de LB, también llamados LB de tipo 1. Llevan a cabo una respuesta TIMO-INDEPENDIENTE, por lo que la latencia es más corta, pero no tiene memoria y sólo secretan IgM. LINFOCITOS NK Participan en la inmunidad innata. Su función se realiza mediante: - RECEPTORES KIR Y KAR: los receptores KIR reconocen MHC-I, si encuentra alguna célula que no lo tenga, la ataca. Los receptores KAR reconocen distintos patrones patológicos. CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE ANTICUERPO: el CD16 de los LNK es un RFcIg. Los principales marcadores de los LNK son el CD16, CD56 y CD94. TEMA 4.
MHC/HLA El objetivo del MHC es presentar células a los LT. Todas las células del organismo, hasta las plaquetas, tienen MHC-I EXCEPTO GLÓBULOS ROJOS Y SINCITIOTROFOBLASTO. Sólo las células presentadoras de antígeno profesionales tienen MHC-II (células dendríticas, monocitos-macrófagos y LB). En los seres humanos el MHC se denomina HLA. - HLA-I: formada por una cadena alfa polimórfica y cadena beta constante (beta-2-microglobulina). Los principales son el HLA-A, HLA-B y HLA-C. Presenta antígenos PROPIOS, procesados en el citoplasma. HLA-II: formada por una cadena alfa y una cadena beta, ambas polimórficas. Los principales son el HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.
Presenta antígenos EXÓGENOS, procesados en fagolisosomas. Todos los genes se encuentran en el CR6, excepto el de la beta-2-microglobulina. El HLA se hereda con herencia autosómica codominante y en haplotipo. Existe mucho polimorfismo. La posibilidad de tener un hermano HLA IDÉNTICO (compatibilidad del 100%) es del 25%, HAPLOIDÉNTICO (compatibilidad del 50%) del 50%, y que no compartan ningún HLA del 25%. Una persona será haploidéntico con respecto a sus padres y con respecto a sus hijos. Existen algunos HLA típicamente relacionados a enfermedades, pero no existen alelos HLA específicos para una enfermedad.
Sin embargo, en algunos casos la asociación es tan fuerte que se han utilizado incluso como criterios diagnósticos. - HLA-A29: retinopatía en perdigonada o enfermedad de Birdshot. HLA-B27: espondiloartropatías. HLA-B51: enfermedad de Behçet. HLA-B57*01: hipersensibilidad al abacavir. HLA-CW6: psoriasis en gotas. HLA-DR1 y DR4: AR. HLA-DR2 y DQ: EM. HLA-DR3 y DR4: DM. HLA-DR15: narcolepsia. HLA-DQ2 y DQ8: celiaquía. TEMA 5. RESPUESTA INMUNITARIA ESQUEMA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA 1) Las APC reconocen un patógeno, lo endocitan y lo presentan en las MHC-II. 2) Las APC viajan a los órganos linfoides secundarios para presentarlo a los LTh0 (SINAPSIS APC-LT VÍRGEN).
Esto induce la activación y diferenciación de los linfocitos Th0 en función del ambiente inmunológico: LTh1: COORDINA LA RESPUESTA INMUNE CELULAR. Se desarrolla si en el ambiente hay IL-12. Los LTh1 secretan IFN-gamma, IL-2 y TNF. Mediante estas citoquinas se produce la INTERACCIÓN LTH1-LTCD8, que activa a los LTCD8. A continuación, los LTCD8 reconoce el MHC-I. Esta es la defensa contra MICROORGANISMOS INTRACELULARES. LTh2: COORDINA LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL. Se desarrolla si en el ambiente hay IL-4. Los LTh2 secretan IL- 4, IL-5 e IL-13. Se produce una SINAPSIS LTH2 (CD40L)-LB (CD40) para permitir el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas.
La primera respuesta es IgM, pero las sucesivas serán IgG por las células memoria, que se encuentran circulando en el plasma. Esta es la defensa contra MICROORGANISMOS EXTRACELULARES. LTh3/TReg: INHIBE LA RESPUESTA INMUNE. Secreta IL-10 y TGF-beta. LTh17: RESPUESTA CONTRA HONGOS. Secreta IL-17 e IL-22. SINAPSIS INMUNOLÓGICA APC-LT Se basa en 3 uniones: 1) RECONOCIMIENTO: MHC-I con el TCR de los LTCD8 y MHC-II con el TCR de los LTCD4. 2) COESTIMULACIÓN: La coestimulación POSITIVA se produce cuando el CD28 (LT) se une con el CD80/CD86 (también llamado B7.1 y B7.2) (LB). En ausencia de coestimulación positiva se produce apoptosis o tolerancia.
La coestimulación NEGATIVA pone fin a la sinapsis inmunológica, y se produce cuando se une el CTLA-4 (CD153) (LT) con el CD80/CD86 (LB). 3) SOPORTE: CD4 y CD8 se unen con el lateral del MHC. RESPUESTA INMUNITARIA DE LAS VACUNAS 1) VACUNAS DE ANTÍGENOS PROTEICOS: en la vacuna con antígenos proteicos, estos son reconocidos por las células dendríticas de la zona de inoculación. Migran al ganglio linfático y los presentan mediante MHC-II a los LTCD4. Se origina una RESPUESTA TH2 con activación de LB.
2) VACUNAS DE ARNm: en las vacunas con ARNm, la nanopartícula lipídica que envuelve el ARNm es endocitada por múltiples células del organismo: en las NO APC es expresado en la MHC-I, y es reconocido por los LTCD8. En las APC puede darse un FENÓMENO DE PRESENTACIÓN CRUZADA, y expresarse en las MHC-II, activando a los LTCD4. Las vacunas de ARNm son más eficaces que las de antígenos proteicos. 3) VACUNAS DE POLISACÁRIDOS Y VACUNAS CONJUGADAS: las vacunas de polisacáridos no pueden ser reconocidas por los LT (los TCR sólo reconocen péptidos), por lo que se origina una RESPUESTA T- INDEPENDIENTE mediada por LB CD5+.
Las vacunas conjugadas se basan en la UNIÓN COVALENTE DE UN POLISACÁRIDO Y UNA PROTEÍNA, de tal manera que los LB reconocen fragmentos del POLISACÁRIDO, y por un lado presentan el PÉPTIDO a los LT (RESPUESTA T-DEPENDIENTE), y por el otro generan anticuerpos frente al POLISACÁRIDO. La agregación de IL-12 a la vacuna promueve una respuesta TH1. TEMA 6. COMPLEMENTO VÍAS DEL COMPLEMENTO El complemento forma parte de la respuesta inmune innata. Existen tres vías para su activación, y todas confluyen en la formación de una convertasa de C3, que produce el C3b. Este activa el complejo de ataque de membrana (C5-C9). - - - VÍA CLÁSICA: C1, C2 y C4.
Se forma sobre las inmunoglobulinas unidas a un antígeno, y comienza con la unión de C1q al RFcIg de la IgM o la IgG. Su déficit se ha asociado a AUTOINMUNIDAD CON DEPÓSITO DE INMUNOCOMPLEJOS (LES). El CH50 mide la vía clásica y la vía común. VÍA ALTERNATIVA: el complemento se activa directamente sobre los microorganismos por la unión a LPS. Es la vía con unión más fuerte. Su alteración se ha asociado a SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO. VÍA DE LECITINAS DE UNIÓN A MANOSAS: similar al anterior, pero las lecitinas del complemento se unen específicamente a manosas sobre la superficie del microorganismo.
FUNCIONES - FAGOCITOSIS MEDIADA POR OPSONIZACIÓN: los fagocitos presentan el CR1/CD35, con el que reconocen el C3b. COMPLEJO DE ATAQUE DE MEMBRANA. El déficit de los factores terminales del complemento se asocia a INFECCIONES DE REPETICIÓN POR GÉRMENES ENCAPSULADOS (especialmente meningococo). ANAFILOTOXINAS: la más potente es C5a. Además del CR1, existe un CR2 (que es el CD21 de los LB). El CD21 puede unirse a residuos de C3b, y además se ha relacionado con el virus de Epstein-Barr. DÉFICIT Y ANGIOEDEMA HEREDITARIO El principal déficit en el mundo es el de C9, pero en Europa es el déficit de C1 inhibidor.
Este déficit supone un aumento de calicreína, y subsecuentemente un aumento de bradicinina, con aumento de la permeabilidad vascular. Es causa del ANGIOEDEMA HEREDITARIO, un angioedema que no mejora con corticoides, y sólo puede tratarse reponiendo el C1 inhibidor. Existen varios tipos de angioedema hereditario: el tipo I y el tipo II son cuantitativo y cualitativo, respectivamente, y tienen herencia AD. TEMA 7. TRASPLANTE TPH La FUENTE suele ser SP > MO o cordón, y el DESTINO puede ser autólogo o alogénico. En el caso de que sea alogénico, de mejor a peor opciones son HLA idéntico > HLA haploidéntico > banco de donantes. En el TPH la compatibilidad HLA SÍ IMPORTA, pero el AB0 NO IMPORTA.
TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO LO PRIMERO ES LA COMPATIBILIDAD AB0, Y LO SEGUNDO LA COMPATIBILIDAD HLA (DR > B > A > C). En la CÓRNEA da igual la compatibilidad, en el HÍGADO da igual el HLA, y en el RIÑÓN es muy importante el HLA.
RECHAZO TIEMPO HIPERAGUDO < 24 horas AGUDO Días-meses HIPERSENSIBILIDAD II IV MECANISMO ANTICUERPOS LINFOCITOS T: CRÓNICO Meses-años Ateroesclerosis acelerada PREFORMADOS + COMPLEMENTO por la vía clásica Lesión endotelial y CID TRATAMIENTO PREVENCIÓN Retirar injerto + soporte vital PRUEBAS CRUZADAS: células del donante con plasma del receptor Reconocimiento DIRECTO: los LTCD4 del receptor reconocen el MHC-II del donante, y los LTCD8 del receptor reconocen MHC-I del donante Reconocimiento INDIRECTO: los LTCD4 del receptor reconocen péptidos procesados del MHC-I y MHC-II del donante presentadas sobre sus propias APC IS No previsible ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED Aparece típicamente tras TPH, pero podría aparecer incluso con una transfusión.
Ocurre cuando los TCR del donante reconocen el HLA del receptor y lo atacan. Se diferencian dos fases: - EICH AGUDA: < 100 días. RASH, DIARREA Y HEPATITIS. EICH CRÓNICA: > 100 días. BRONQUIOLITIS OBLITERANTE. La afectación endotelial es lo más precoz, el rash es lo más frecuente y la bronquiolitis es lo más característico. Se puede evitar haciendo un CULTIVO MIXTO DE LINFOCITOS. TEMA 8. INMUNODEFICIENCIAS GENERALIDADES - ID HUMORAL: infecciones por GÉRMENES EXTRACELULARES (neumonías, ORL por neumococo, meningococo, Haemophilus, etc.) y DIARREA por enterovirus y Giardia (IgA). A partir de los 6 meses. ID CELULAR: infección por VIRUS Y GÈRMENES INTRACELULARES, HONGOS Y OPORTUNISTAS.
Desde el nacimiento. ID COMPLEMENTO: el déficit de los factores terminales (CAM) produce infecciones por ENCAPSULADOS (meningococo). INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS HUMORALES IDP EPID. ETIO. BRUTON X recesivo > 6 meses Mutación en la TKB que impide el paso de pre-B a LB HIPER IGM X recesivo (CD40L) AR (CD40) > 6 meses IDVC Desconocida 20-30 AÑOS DÉFICIT SELECTIVO IGA (+F, 1:800) DÉFICIT DE SUBCLASES DE IGG Desconocida > 4 años CLÍN. Infecciones típicas AR-like por Mycoplasma DM-like que progresa a meningoencefalitis por virus ECHO DX. TTO.
LB, CP e IGs ↓ IgIV o SC cada 3-4 semanas Mutación en CD40 o CD40L que impide el paso de IgM a otras IGs Infecciones típicas Cryptosporidium LB y CP normales IgM ↑ Resto IGs ↓ IgIV o SC cada 3-4 semanas Mutación desconocida que impide el paso de LP a CP Forma adquirida por rituximab Infecciones típicas Autoinmunidad Neoplasias LB normales CP e IGs ↓ IgIV o SC cada 3-4 semanas Forma adquirida por hidantoínas Asintomático a no ser que se asocie con déficit de subclases de IgG Alergia, autoinmunidad, celiaquía Diarrea por Giardia IgA ↓ NUNCA IGA (riesgo de anafilaxia incluso tras transfusiones) Infecciones típicas Lo + F es un déficit combinado de IgG2 e IgG4 IgIV o SC cada 3-4 semanas > 7 años INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS CELULARES/COMBINADAS IDP IDCS EPID.
ETIO. X recesivo (LT, + F) AR (LT + LB) Ligada al X por mutación en la cadena gamma del RIL-2 CLÍN. Triada de CANDIDIASIS, DIARREA Y NEUMONÍA Bajo desarrollo pondoestatural DX. TTO. ↓ LT ± LB TPH urgente Irradiar hemoderivados antes de transfundir No vacunar con virus vivos Ausencia de sombra tímica DÉFICIT DE ADA AR Acumulación de dATP en los linfocitos y no pueden proliferar DISGENESIA RETICULAR Infecciones típicas ANOMALÍAS EN LOS CARTÍLAGOS ↓ LT y LB Infecciones graves desde los primeros días. Muerte precoz ↓ LT, LB y células mielomonocíticas Terapia génica DEFECTOS EN LA INFLAMACIÓN 1) 2) 3) 4) 5) NEUTROPENIA: S. aureus, Pseudomonas, Candida y Aspergillus.
DEFECTOS EN LA ADHESIÓN: defecto de adhesión leucocitaria. DEFECTOS EN LA QUIMIOTAXIS Y FAGOCITOSIS: Chediak-Higashi, síndrome de Job. DEFECTOS EN LA ACTIVIDAD MICROBICIDA: enfermedad granulomatosa crónica. ESPLENECTOMIZADOS (infecciosas). IDP EPID. ETIO. DEFECTO DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA AR Mutación en la beta-2-integrina (CD18) CHEDIAK-HIGASHI AR Defecto en gránulos de las células fagocíticas y melanocitos SÍNDROME HIPER IGE Esporádico Síndrome de Job: síndrome hiper IgE AD Mutación en STAT3 70% X recesivo 30% AR Mutación en la NADPH oxidasa, no se producen radicales libres de oxígeno ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA CLÍN. Infecciones recurrentes por S.
aureus, Pseudomonas, Candida y Aspergillus Retraso en la caída del cordón Onfalitis Retraso en la cicatrización sin formación de pus (apiógenas) Infecciones recurrentes por S. aureus, neumococo y pyogenes ALBINISMO ALTERACIONES NEUROLÓGICAS (NISTAGMO Y FOTOFOBIA) Infecciones bacterianas sinopulmonares y cutáneas por Candida, Aspergillus, Influenzae y neumococo (lo más frecuente son los abscesos por S. Aureus DERMATITIS CRÓNICA PRURIGINOSA Infecciones por gérmenes catalasa (+): estafilococos, E. coli, hongos, Serratia, Nocardia, Burkholderia DX. TTO.
TPH TPH IgE y eosinófilos ↑ Actualmente por CF (burst test) Clásicamente por (-) repetida en la reducción del nitroazul de tetrazolio IFNGAMMA profiláctico TPH curativo OTROS IDP SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO EPID. ETIO. Primario: AR. Defecto en la citotoxicidad de los LNK Secundario: infecciones (VEB, Listeria), linfomas, enfermedades AI (Still) DI GEORGE Esporádico Mutación en 22q11 WISKOTTALDRICH X recesivo Mutación en WASP ATAXIATELANGIECTASIA AR Mutación en ATM CLÍN. DX.
Fiebre y adenopatías ↑: ferritina, triglicéridos, transaminasas, CD25 soluble ↓: fibrinógeno, actividad de los LNK Hemofagocitosis en MO Se afectan los órganos derivados del 3º y 4º arco faríngeo: TIMO, PARATIROIDES, CARDIOPATÍAS (Fallot), facies peculiar La tetania por hipocalcemia es la manifestación más precoz Infecciones recurrentes ECZEMA HEMORRAGIAS Infecciones recurrentes Ataxia cerebelosa Telangiectasias cutáneo-mucosas NEOPLASIAS CON MUCHA FRECUENCIA TTO.
Corticoides, etopósido y ciclosporina Curativo el TPH LT disminuidos Producción de IGs no abolida pero sí alterada TROMBOCITOPENIA Y VOLUMEN PLAQUETAR BAJO LT ↓ IgA ↓ AFP ↑ TPH ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS Se basan en la activación inapropiada del inflamasoma. El inflamasoma es una estructura multiproteica que se encuentra en el citoplasma de las células de la inmunidad innata. Sus componentes están separados, y se ensamblan cuando la células se activa. Su función es producir IL-1beta mediante la escisión de la pro-IL-1beta por la caspasa 1. Existe una amplia variedad de enfermedades autoinflamatorias, siendo la más frecuente la fiebre mediterránea familiar.
En general, todas las enfermedades autoinflamatorias cursan con FIEBRE + SEROSITIS ± AFECTACIÓN CUTÁNEA. DISREGULACIONES INMUNOLÓGICAS-ENDOCRINAS - - - SÍNDROME IPEX: I de “DM tipo I”; P de “penes” (afecta a varones); E de “eczema”, “enteropatía AI” y “enfermedades AI” y X de “ligada al X” y “mutación en FOXP3”. Esta enfermedad condiciona un déficit de LT Reg. Se diagnostica en RECIÉN NACIDOS. SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO I/APS-1/APECED: AR, mutación en el gen AIRE del CR21. Se diagnostica en la INFANCIA y la clave es la CANDIDIASIS + HIPOPTH. Puede asociar otras alteraciones endocrinas. SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO II: herencia variable, asociación con HLA-DR3 y DR4.
Se diagnostica en el ADULTO y la clave es la DIABETES MELLITUS + otras alteraciones endocrinas. OTRAS INMUNODEFICIENCIAS - - SÍNDROME DE DUNCAN O SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO AUTOINMUNE: ligado al X por mutación en FAS/FAS-L. Es un defecto en la defensa frente al VEB que conduce a la aparición de neoplasias hematológicas. SÍNDROME DE OMENN: mutación en RAG-1 y 2. Neonatos con infecciones y afectación cutánea severa. GENÉTICA TEMA 1. INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA En la especie humana los cromosomas están duplicados (2n). Los pares de cromosomas se denominan cromosomas homólogos, y en total tenemos 22 pares de cromosomas autólogos + 1 par de cromosomas sexuales.
EL CICLO CELULAR Y LA MITOSIS - - FASE G1: las células en G1 tienen dos pares de cromosomas (2n) de una cromátida cada uno. Para poder dividirse necesitan primero duplicar su material genético. FASE S: duplicación del material genético. Las células son 2n y cada cromosoma tiene dos cromátidas hermanas. FASE G2: preparación para la mitosis. MITOSIS: la mitosis es el proceso por el cual UNA CÉLULA MADRE 2N CON DOS CROMÁTIDAS CADA UNO DA LUGAR A DOS CÉLULAS HIJAS 2N CON UNA CROMÁTIDA CADA UNO (hasta que entre en S). El proceso consta de: PROFASE: desaparece la membrana nuclear, se condensa la cromatina, se forma el huso mitótico y migran los centriolos.
METAFASE: los cromosomas se disponen en el ecuador de la célula (PLACA MITÓTICA). ANAFASE: SE SEPARAN LAS CROMÁTIDAS HERMANAS, pero en todo momento se mantienen los dos juegos de cromosomas. TELOFASE Y CITOCINESIS: división del citoplasma y formación de dos células independientes. FASE 0: fase de quiescencia. Algunas células pueden permanecer en G0 y reentrar en el ciclo con los estímulos adecuados. MEIOSIS La meiosis es un proceso de división celular especial que realizan los gametos. El objetivo es, partiendo de UNA CÉLULA MADRE 2N CON DOS CROMÁTIDAS CADA UNA, FORMAR 4 GAMETOS N CON UNA CROMÁTIDA CADA UNO.
PRIMERA DIVISIÓN MEIÓTICA - - PROFASE I: LEPTOTENO (condensación de cromatina y formación de cromosomas), ZIGOTENO (COMPLEJO SINAPTINÉMICO), PAQUITENO (SOBRECRUZAMIENTO entre cromosomas homólogos), DIPLOTENO (QUIASMAS) y DIACINESIS (desaparece la membrana nuclear y separación de los cromosomas homólogos). METAFASE I: placa mitótica. ANAFASE I: SE SEPARAN LOS CROMOSOMAS HOMÓLOGOS, de tal manera que se forman dos células hijas con n juegos de cromosomas y dos cromátidas cada una. TELOFASE I: separación celular. SEGUNDA DIVISIÓN MEIÓTICA Es básicamente una mitosis, con separación de cromátidas hermanas en la anafase II.
El resultado total son 4 células hija con n juegos de cromosoma de una cromátida cada una. ÁCIDOS NUCLEICOS - El ADN está formado por 2-DESOXIRRIBOSA + ATP + bases nitrogenadas (A-T y C-G). El ARN está formado por RIBOSA + ATP + bases nitrogenadas (A-U y C-G). Las purinas son adenina y guanina, y las pirimidinas son citosina, timina y uracilo. TEMA 2. REGULACIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES REPLICACIÓN Duplicación del material genético. Se realiza en el núcleo. TRANSCRIPCIÓN Paso de ADN a ARNm mediante la ARN polimerasa II. Se realiza en el núcleo. El ARNm NO CONTIENE INTRONES, SÓLO EXONES.
La transcripción está influida a distintos niveles: - - PRETRANSCRIPCIONAL: 1) La cromatina debe estar descondensada para transcribirse (la eucromatina es la cromatina activa transcripcionalmente. El centrómero y los cromocentros están formados por heterocromatina constitutiva). 2) A mayor metilación del ADN, menor expresión genética. TRANCRIPCIONAL: regiones promotoras, intensificadoras y silenciadoras. POSTRANSCIRPCIONAL: el SPLICING ALTERNATIVO consiste en que un mismo ADN puede dar distintos ARNm, según cómo se hayan pegado los exones a la hora de quitar los intrones. TRADUCCIÓN Paso de ARNm a cadenas de péptidos, y se realiza en los ribosomas.
El código genético es universal, organizado en codones o tripletes, está degenerado (cada aminoácido puede estar codificado por distintos codones) y no tiene ambigüedades (cada codón sólo codifica para un aminoácido). TEMA 3. HERENCIA Y ENFERMEDAD AUTOSÓMICA DOMINANTE Sólo requiere un alelo enfermo. Suelen aparecer de forma tardía, con expresión clínica variable en función de la penetrancia y expresividad. El patrón de transmisión es vertical y afecta a ambos sexos por igual. La enfermedad AD más frecuente es la HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.
Enfermedades: ataxia espinocerebelosa tipo 1 y 2, corea de Huntington, distrofia miotónica de Steinert, enfermedad de Alzhéimer, esferocitosis hereditaria, esclerosis tuberosa, hipercolesterolemia familiar, neurofibromatosis tipo 1 y 2, osteogénesis imperfecta, otosclerosis, poliposis colónica familiar, poliquistosis renal del adulto, síndrome de Marfan. AUTOSÓMICA RECESIVA Requiere dos alelos enfermos. Suele aparecer en la infancia. Patrón de transmisión horizontal y afecta a ambos sexos por igual. La enfermedad AR más frecuente es la ANEMIA DREPANOCÍTICA.
Enfermedades: déficit de alfa-1-antitripsina, anemia drepanocítica, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Wilson, fibrosis quística, hemocromatosis, poliquistosis renal infantil, talasemia alfa y beta y xeroderma pigmentosum. LIGADA AL X La forma ligada al X RECESIVO sólo afecta a varones. La forma ligada al X DOMINANTE también afecta a mujeres, pero normalmente es más severa en varones. LIGADA AL Y Sólo afecta a varones. HERENCIA MITOCONDRIAL Se hereda de la madre a su descendencia, independientemente del sexo. Algunos estudios dicen que hay excepciones.
Enfermedades: neuropatía óptica de Leber, síndrome MELAS (mioencefalopatía + acidosis láctica + ictus) y síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas). ENFERMEDADES CON HERENCIA IMPORTANTE - Charcot-Marie-Tooth: existen varias formas, desde AD (CMT2A, la más frecuente) a ligada al X recesivo (CMT1X). Ataxia de Friedrich: AR. - Distrofia muscular de Duchenne: X recesivo. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS - - ESTRUCTURALES: las más frecuentes son las DELECCIONES (pérdida de un segmento) y las TRANSLOCACIONES (intercambio de segmentos entre dos cromosomas).
Algunas microdeleciones importantes son el RETINOBLASTOMA (13q14), el SÍNDROME DE DI GEORGE (22q11) y el SÍNDROME DEL MAULLIDO DE GATO (5p15). La TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA consiste en la fusión entre dos cromosomas acrocéntricos. Suele darse entre los cromosomas 14 y 21. NUMÉRICAS: las POLIPLOIDÍAS son tener más juegos de cromosomas de lo normal (3n, 4n, etc.). Las ANEUPLOIDÍAS consiste en tener más o menos cromosomas de lo normal, pero sin ser múltiplo de 23. La mayoría acaban en aborto. La aneuploidía más frecuente es el SÍNDROME DE TURNER (45X0). El SÍNDROME DE KLINEFELTER cursa con un cariotipo XXY. La trisomía más frecuente es la del CR16, pero suele acabar en aborto.
La trisomía más frecuente en la clínica es la del CR21 (SÍNDROME DE DOWN). Hay mutaciones en SOD1 (envejecimiento prematuro) y en GARD (alteraciones neuropsiquiátricas). Si la madre presenta translocaciones entre sus dos CR21, el hijo tendrá síndrome de Down en el 100% de los casos. Es la causa más frecuente de retraso mental. La trisomía del CR18 es el SÍNDROME DE EDWARDS y cursa con facies típica (microcefalia y displasia de la oreja), astrágalo vertical y cruzamiento del 2º y 5º dedo sobre el 3º y el 4º. El SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL O DE MARTIN-BELL es la segunda causa más frecuente de retraso mental y la primera ligada al sexo.
Se debe a la repetición de tripletes CGG afectando al gen FMR1. En mujeres puede producir fallo ovárico precoz. PROBLEMAS DE GENÉTICA Para los problemas en los que nos digan que la probabilidad de ser portador asintomático (por raza o por la razón que sea) es de 1/X, tenemos que dividirlo entre 2, porque además de ser portador debes transmitir el alelo mutado (50%-50%). Luego multiplicas las fracciones de ambos progenitores. Importante: si uno de los progenitores está afecto y la enfermedad tiene herencia AR, no hay que dividir entre 2 porque tiene los dos alelos mutados, y su porcentaje es de 1.
Ejemplo: una mujer portadora asintomática de FQ quiere tener un hijo con un varón de raza caucásica, donde la probabilidad de ser portador asintomático es de 1/30. La mujer es portadora asintomática, y las probabilidades de transmitir el alelo mutado son de 1/2. En el caso del varón, las probabilidades de ser portador y transmitir el alelo mutado son 1/30 entre 2, es decir, 1/60. 1/2 x 1/60 es 1/120. En el caso de que la mujer estuviera enferma, sería 1 x 1/60. TEMA 4. MECANISMOS MUTACIONALES Las mutaciones somáticas no se transmiten a la descendencia, mientras que las mutaciones germinales sí lo hacen.
Las mutaciones puntuales en un nucleótido pueden producir tres cosas: si el aminoácido es el mismo es una MUTACIÓN SILENTE, si el aminoácido es distinto es una MUTACIÓN DE CAMBIO DE SENTIDO, y si es un codón de parada es una MUTACIÓN SIN SENTIDO. Las mutaciones por expansión de tripletes cursan con FENÓMENO DE ANTICIPACIÓN: la descendencia tendrá síntomas más graves y precoces. Algunos ejemplos son la corea de Huntington (CAG), el síndrome del cromosoma X frágil (CGG), la distrofia miotónica de Steinert (CTG) y la ataxia de Friedrich (GAA). TEMA 5. TECNOLOGÍA GENÉTICA CITOGENÉTICA Estudia los CROMOSOMAS.
Antes sólo se podía hacer con un cariotipo, pero ahora existen técnicas modernas como el FISH. BIOLOGÍA MOLECULAR Estudia los GENES. Existen distintas técnicas: - REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA: amplificación de un gen específico que deseemos estudiar. - BLOT: colocación en un soporte físico de una molécula para su estudio. Puede ser el Southern Blot (ADN), Northern Blot (ARN) o Western Blot (proteínas). Arrays: estudia ARN. Espectrometría de masas. Citometría de flujo. CRISP/CAS9 Clustered regulatory interspaced short palindromic repeats. Es la tecnología que ha ganado el Nobel de Química.
Es una herramienta molecular para la edición genética, consistente en ARN GUÍA + ACTIVIDAD ENDONUCLEASA. Las bacterias poseen esta tecnología de forma fisiológica para protegerse de la infección por virus. Su aplicación clínica será para enfermedades genéticas. TEMA 6. GENÉTICA DEL CÁNCER (Está en el T2 de oncología) TEMA 7. GLOSARIO ALELO: cada una de las posibles expresiones de un gen. Cada individuo hereda dos alelos, uno de la madre y otro del padre. En función del cuál sea dominante, será el que se exprese. Ejemplo: el gen “color de ojos” tiene distintos alelos (negros, marrones, etc.). EFECTO LYON: mecanismo por el cual se inactiva uno de los dos cromosomas X en las mujeres.
EXPRESIVIDAD: el porcentaje de fenotipo que se expresa. FENOCOPIA: fenotipo originado por causas no genéticas, pero que es igual a uno de causa genética. No es heredable puesto que no es genético. GENOTIPO: conjunto de los alelos de una persona. HAPLOTIPO: grupo de genes que se heredan juntos. HETEROGENEIDAD GENÉTICA DE LOCUS: distintas mutaciones en distintos genes producen la misma enfermedad. HETEROGENEIDAD GENÉTICA DE ALELO: distintas mutaciones en el mismo gen produce la misma enfermedad. Por ejemplo la fibrosis quística. IMPRINTING: la expresión de un gen es diferente si se hereda del padre o de la madre.
Tienen IMPRINTING PATERNO la ataxia espinocerebelosa, corea de Huntington, neurofibromatosis tipo I o el síndrome de PRADER-WILLI. Tienen IMPRINTING MATERNO la distrofia miotónica, la neurofibromatosis tipo II y el síndrome de ANGELMAN. MOSAICISMO: coexistencia en un individuo de dos cargas genéticas diferentes. PENETRANCIA: probabilidad de que se presente un determinado fenotipo. PLEIOTROPÍA: una mutación afecta en un mismo individuo a DIFERENTES CARACTERES. EXTRA DESGLOSES-SIMULACROS ALFA-1-ANTITRIPSINA DE PITTSBURGH El alelo p358M>R de la alfa-1-antitripsina o “alfa-1-antitripsina de Pittsburgh” consiste en el cambio de un aminoácido por otro en la posición 358.
Esto reduce su capacidad elastasa, pero adquiere poder antitrombina y predispone al sangrado. HIPERMUTACIÓN SOMÁTICA Por la enzima AID/AICDA. Permite aumentar la afinidad al antígeno en sucesivos contactos con este.