Texto del documento
TEMAS 1-7. ANEMIAS FISIOLOGÍA - - La hematopoyesis ocurre en la MO, y en el feto, en el hígado y en el bazo hasta el 4º mes. A partir del 4º mes también en la MO. Los hematíes normales del adulto tienen un 97% de HbA1 (α2-β2), 3% de HbA2 (α2-δ2) y < 1% de HbF/fetal (α2-γ2). La glucosa es el único combustible del hematíe. El 90% se consume en la vía glucolítica para obtener energía (no hacen ciclo de Krebs porque no tienen mitocondrias), y el 10% se consume en la vía de la hexosamonofosfato, que genera NADPH para mantener reducido el glutatión y proteger así la oxidación de la hemoglobina y de la membrana. La vida media del hematíe es de 120 días.
La hemoglobina se compone de hierro, cadenas de globina y pigmento hemo-. GENERALIDADES DE LA ANEMIA La anemia es la disminución de la masa eritrocitaria, y se define como una Hb < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dl en mujeres. Podemos clasificar a la anemia en función de: - Volumen corpuscular medio (VCM): La intoxicación por plomo (saturnismo) cursa con una anemia microcítica con punteado basófilo sangrado agudo y anemia hemolítica La causa más frecuente de macrocitosis es el alcoholismo - Reticulocitos: el porcentaje total de reticulocitos en SP es de 1-2%, y de reticulocitos absolutos, entre 40.000 y 90.000 por mm3.
El sangrado agudo produce una anemia regenerativa macrocítica, pero el sangrado crónico produce una anemia ferropénica arregenerativa y microcítica. - Frotis: algunas procesos hematológicos tienen hallazgos característicos en los hematíes del frotis. ▪ Fenómeno de Rouleaux: mieloma múltiple. ▪ Dacriocitos: síndrome mieloptísico. ▪ Acantocitos: insuficiencia renal, hepatopatía, abetalipoproteinemia. ▪ Esquistocitos: anemia hemolítica (valvulopatía, SHU, CID, etc.). En la AHAI no hay esquistocitos. ▪ Dianocitos: hemoglobinopatías, hepatopatía. ▪ Punteado basófilo: hemoglobinopatías, anemia sideroblástica, intoxicación por plomo. ▪ Cuerpos de Heinz: déficit de glucosa-6-fosfato.
▪ Cuerpos de Howell-Jolly: hipoesplenismo. Las hemoglobinopatías incluyen tanto las talasemias como las mutaciones de una cadena de hemoglobina (por ejemplo, hemoglobina C o hemoglobina S). PARÁMETROS DEL PERFIL FÉRRICO, ANEMIA FERROPÉNICA Y ANEMIA DE TRASTORNOS CRÓNICOS El hierro procede de los alimentos (origen animal > vegetal) o de los fármacos. Se absorbe en el duodeno, mejor el hierro ferroso (“el hierro ferroso es más sabroso”), en ambiente ácido y en ayunas. Del hierro que se ingiere en la dieta, sólo se absorbe un 10%. Una persona sana debe ingerir 1 mg de hierro elemental al día.
Se almacena en los enterocitos en forma de ferritina → sale a la sangre unida a la transferrina → se acumula como ferritina a otros niveles como los macrófagos del SRE, el hígado o la médula ósea. - Sideremia: hierro en sangre. Ferritina: hierro almacenado. Normal: 20-200. Es el mejor parámetro para cuantificar los niveles de hierro del organismo. IST: hierro circulante. Normal: 30-50%. Concentración de transferrina/transferrina/TIBC: “cuánto hierro puedes meter en el organismo”. Normal: 250-370. Es el mejor parámetro analítico para diferenciar entre una ferropénica y una de trastornos crónicos.
La mejor prueba para detectar déficit de hierro es una biopsia de médula ósea, y para detectar exceso de hierro una biopsia hepática. VCM Retic. Sideremia Ferritina Anemia ferropénica ↓ Ingesta ↓ Absorción ↑ Pérdidas: en mujeres jóvenes, sangrado ginecológico.
En varones adultos y mujeres postmenopáusicas, sangrado digestivo (hacer colonoscopia por sospecha de CCR) ↑ Demandas Estomatitis angular, glositis, ocena, uñas en cuchara (coiloniquia), disfagia (síndrome de Plummer-Vinson), síndrome de piernas inquietas Microcítica e hipocrómica Arregenerativa, LDH/BRI ↓ ↓ ↓ IST ↓ (no hay hierro) TIBC ↑ Trombocitosis reactiva ↑ RDW/ADE (índice de dispersión eritrocitaria) = anisocitosis 100-200 mg de hierro, preferiblemente VO y en formato ferroso (“es más sabroso”) Orden de corrección: reticulocitos (inicio efecto a los 3-4 días, respuesta máxima al día 10) → hemoglobina (3-6 semanas) → ferritina (3-6 meses). Etiol. Clín. Otros Tto.
Anemia de trastornos crónicos Inflamación crónica Normocítica y normocrómica Arregenerativa, LDH/BRI ↓ ↓ ↑ ↓ (↑ síntesis de hepcidina por el hígado → retención de hierro en SRE, hígado y MO + ↓ absorción intestinal) ↓ Si se hace una biopsia de MO se observa el hierro acumulado con la tinción de Pearls El de la causa Con respecto a los depósitos de hierro de las otras anemias microcíticas: - Talasemia: anemias microcíticas con un número elevado de hematíes. Todos los parámetros del hierro son normales + tinción positiva para hierro en MO.
Anemia sideroblástica: es un conjunto de enfermedades en las que no se sintetiza protoporfirina (base del grupo hemo) → se acumula hierro (por no poder usarse) en la MO, viéndose sideroblastos en anillo con tinción de Pearls o azul de Prusia → cuando la MO se llena, aumentan los parámetros de hierro en la sangre, excepto la TIBC (hemosiderosis). La anemia sideroblástica puede tener: ▪ VCM bajo: por déficit enzimáticos, normalmente hereditarios, pero también puede ser adquirido (intoxicación por plomo o “saturnismo”, isoniazida). ▪ VCM alto: SMD.
APLASIA MEDULAR Destrucción de precursores de la MO (↓ blastos, si hiciéramos una biopsia de MO estaría vacía, sólo grasa) → citopenias (de una o varias líneas) → anemia, infecciones de repetición, hemorragias. La aplasia medular puede ser: - - Adquirida: es lo más frecuente. Dentro de las adquiridas, lo más frecuente es que sean idiopáticas y con un 1er pico en personas jóvenes y un 2º pico en personas mayores, pero también pueden ser secundarias a tóxicos, fármacos (fenitoína, nolotil, cloranfenicol), infecciones (parvovirus B19), neoplasias (timoma, como síndrome paraneoplásico) o gestantes.
Congénita: anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, aplasia pura de serie roja (síndrome de DiamondBlackfan), aplasia pura de serie blanca (síndrome de Schwachman-Diamond y síndrome de Kostmann), aplasia pura de megacariocitos. El tratamiento de primera línea para < 40 años es el TPH alogénico, y para > 40 años Ig antilinfocitaria/antitimocítica + ciclosporina. Si es secundaria a una crisis aplásica por parvovirus B19 se ponen Ig IV. ANEMIA MIELOPTÍSICA Ocupación (no destrucción) de la MO por un tejido anormal → citopenias, dacriocitos, reacción leucoeritroblástica (salida de precursores a SP).
La primera causa de síndrome mieloptísico son las metástasis de neoplasia sólida, y la segunda la mielofibrosis primaria. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Macrocitosis = anemia con > 100 fL, la causa más frecuente es el alcohol. Anemia megaloblástica = un tipo de anemia macrocítica, normalmente con > 120 fL, causada por un déficit de ácido fólico (+ frecuente) o de vitamina B12. La anemia megaloblástica es una anemia arregenerativa, que cursa con eritropoyesis ineficaz Déficit de ácido fólico Déficit de B12 Origen animal y vegetal Origen animal General. Se absorbe en el yeyuno Se absorbe en el íleon terminal unido a FI Epid. + Frecuente ↓ ingesta, ↓ absorción, ↑ consumo, etc.
↓ Ingesta: dietas vegetarianas estrictas El metotrexato y el trimetoprim inhiben la folato ↓ Absorción: ↓ FI (gastrectomía, anemia perniciosa*), Etiol. reductasa, impidiendo la síntesis de ácido folínico (forma enfermedad del íleon terminal, sobrecrecimiento activa) bacteriano, infestación por Diphyllobothrium latum, etc. ↓ AF/B12 → ↓ síntesis de ADN, con citoplasma normal → se forman células aberrantes que son destruidas en la propia Patog. MO (eritropoyesis ineficaz) → citopenias Glositis atrófica de Hunter, malabsorción por afectación de la mucosa intestinal Glositis atrófica de Hunter, malabsorción por afectación de Polineuropatía, degeneración combinada subaguda de la Clín.
la mucosa intestinal MO/mielinosis funicular (afectación posterolateral de la ME No tiene clínica neurológica → sensibilidad vibratoria y propioceptiva principalmente), demencia HG y BQ: anemia arregenerativa, parámetros de hemólisis HG y BQ: anemia arregenerativa, ↑ parámetros de (↑ LDH y BRI, ↓ haptoglobina), macrocitosis, ↑ hemólisis (↑ LDH y BRI, ↓ haptoglobina), macrocitosis, ↑ Dx. homocisteína homocisteína y metilmalónico Frotis: neutrófilos hipersegmentados, macroovalocitos Frotis: neutrófilos hipersegmentados, macroovalocitos Ácido fólico VO, aunque si la causa es por alteración de las Tto.
Vitamina B12 IM ± ácido fólico folato reductasas, se administra ácido folínico * la anemia perniciosa o enfermedad de Biermer es la causa más frecuente de anemia megaloblástica por déficit de B12. La causa es la gastritis crónica tipo A, por destrucción autoinmune de las células parietales → ↓ secreción de FI → ↓ absorción de B12. Suele asociarse a otros procesos AI, y como se afectan las células parietales que producen ácido, suele asociar déficit de Fe (el ambiente básico ↓ absorción de Fe). Para el diagnóstico se piden anticuerpos anti-células parietales y anti-FI.
Existe una “falsa macrocitosis”, que puede deberse a dos mecanismos: 1) Anemia normocítica con ↑↑↑ reticulocitos: ocurre en anemias hemolíticas intensas. Como los reticulocitos son más grandes que los hematíes normales, se produce este fenómeno. 2) Presencia de crioaglutininas: las crioaglutininas aglutinan a los hematíes, y la máquina los interpreta como hematíes grandes cuando realmente son hematíes unidos.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS Siendo estrictos, el ↑ BRI y el ↓ haptoglobina es mayor en la IV y C’ Anemias hemolíticas congénitas Anemia drepanocítica/anemia de células falciformes/ hemoglobina S AR África Esferocitosis hereditaria/enfermedad de Minkowsky-Chauffard α talasemia β talasemia AH congénita + F HAD AR Asia AR Europa y África Etiopatog. Alt. en las proteínas de la membrana (+ F ankirina) → membrana permeable al agua → hematíe pequeño que se hincha mucho Alt. en la síntesis de cadenas de α-globina Se localiza en el CR16, dos genes por cada CR Alt. en la síntesis de cadenas de β-globina Se localiza en el CR11, un gen por cada CR.
Sólo falla un gen: talasemia minor o rasgo talasémico Fallan los dos: talasemia major o anemia de Cooley Mutación en las cadenas de β-globina → HbS → hematíes con forma de hoz Es una alt. en la vía hexosa-monofosfato: ↓ NADPH → ↓ glutatión → oxidación de grupos sulfhidrilo de la Hb → formación de metaHb → precipita formando cuerpos de Heinz (hay hemólisis IV y EV) Clín.
El hematíe que se hincha: 1) Explota → hemólisis osmótica (IV) → ictericia y litiasis biliar 2) Hemólisis mediada por el bazo (EV, mayoritaria) → esplenomegalia El síndrome anémico suele ser leve Puede cursar con crisis hemolíticas, aplásicas y megaloblásticas La gravedad dependerá del nº de genes afectos, desde asintomático hasta anemia severa congénita. Los hematíes anormales: 1) Hemólisis 2) Infartos por obstrucción: dolor abdominal, infartos óseos sobreinfectados por Salmonella, esplénicos (autoesplenectomía), cutáneos y renales → isostenuria Crisis hemolíticas IV en el contexto de infección, toma de fármacos, o toma de algunos alimentos (especialmente las habas) Epid.
Déficit de glucosa-6fosfato-DH X recesiva Dx. HG y BQ: microcítica, regenerativa, ↑ CHCM Frotis: microesferocitosis Test de resistencia osmótica Tto. Ácido fólico para prevenir crisis megaloblásticas Esplenectomía en casos graves HG y BQ: microcítica, regenerativa, ↑ hematíes β talasemia: se estudia con un EEF de la hemoglobina: ↑ HbA2 y HbF α talasemia: el EEF es normal.
Se diagnostica con un estudio genético: ↑ HbH (β4) y Hb de Bart (γ4) HG y BQ: microcítica, regenerativa Frotis: células con forma de hoz HG y BQ: normocítica, regenerativa Frotis: cuerpos de Heinz Opiáceos para el dolor Hidratación A la larga vacunar por el fracaso del bazo Ácido fólico para prevenir crisis megaloblásticas Evitar desencadenantes Anemias hemolíticas adquiridas AH adquiridas inmunes AH adquiridas no inmunes Anticuerpos calientes (+F) Anticuerpos fríos Fármacos Aloantígenos, Linfomas, Hiperesplenismo, hemólisis química, trauma Distintos mecanismos, Etiol.
enfermedades AI (LES, LLC), mononucleosis, eritrocitario por marcha, válvulas mecánicas, el más frecuente es la infecciones Mycoplasma microangiopatías trombóticas (SHU, PTT*, formación de ICs CID), valvulopatías, HPN, etc. Clín. AH extravascular AH intravascular Test de Coombs Test de Coombs positivo positivo para IgM y para IgG Test de Coombs negativo Dx. complemento Anisopoiquilocitosis y Esquistocitos Anisopoiquilocitosis esferocitosis y esferocitosis Responde mal a Tto. Corticoides corticoides * La PTT cursa con una péntada de afectación renal, ↓ nivel de conciencia, AH adquirida no inmune (Coombs negativo, esquistocitos), trombocitopenia y fiebre.
El tratamiento es plasmaféresis urgente. La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es la única anemia hemolítica adquirida de tipo intracorpuscular (el problema está en el propio eritrocito). - - - Epidemiología: herencia ligada al X. Etiopatogenia y clínica: es un trastorno de la célula madre pluripotencial, causada por una mutación en el gen PIG-A, encargado de sintetizar GPI. Si hay ↓ GPI, hay ↓ proteínas ligadas al GPI, que son el CD55 y el CD59.
Estas proteínas protegen a las células de la sangre (no sólo los eritrocitos) de la lisis mediada por complemento, así que como consecuencia de su déficit hay hemólisis IV → pancitopenia + trombosis de repetición (se rompen las plaquetas y se liberan factores que activan la coagulación). La HPN puede transformarse en una leucemia aguda. Diagnóstico: actualmente con citometría de flujo, pero antes se hacía el test de Ham (los hematíes se lisan en un medio ácido). La enfermedad se llama así porque de manera fisiológica existe una tendencia a la acidosis nocturna que activa el complemento.
Tratamiento: ▪ Es un anemia hemolítica crónica, así que tenemos que suplementar con elementos esenciales (AF, hierro) para evitar que se transforme en una anemia carencial. ▪ Heparina. ▪ Eculizumab: inhibe el factor C5 del complemento, inactivando el CAM. Vacunar contra gérmenes encapsulados antes de usarlo. No es un tratamiento curativo. ▪ El único tratamiento curativo es el TPH alogénico. ESQUEMA PARA LAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS DE LOS TEMAS SIGUIENTES TEMA 8. SÍNDROME MIELODISPLÁSICO En el SMD la MO es hipercelular (DD con aplasia) El 5q no suele cursar con citopenias La fosfatasa alcalina leucocitaria está ↓ TEMA 9. ERITROCITOSIS TEMA 10.
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS Mutación T315I: tratamiento con pomatinib PV: si es un paciente joven sin comorbilidades, sólo el AAS. Si tiene comorbilidades, el pack completo de hidroxiurea, AAS y flebotomías. La LMC tiene tres fases: la fase crónica, que es la ya comentada → fase acelerada, donde aumentan progresivamente los blastos en SP (máximo hasta un 20%) → fase blástica (> 20%). La LMC en fase blástica es lo mismo que decir una LMA 2ª a un LMC. TEMA 11. LEUCEMIA DE CÉLULAS LINFÁTICAS La leucemia de células linfáticas es una neoplasia hematopoyética de estirpe linfoide, y que tiene su origen en la MO.
Si las células tumorales son inmaduras (blastos), hablamos de leucemia linfoide aguda (LLA), y si son linfocitos maduros, de leucemia linfoide crónica (LLC), leucemia prolinfocítica y tricoleucemia. Este tema trata sobre las leucemias linfoides de células maduras. FMC-7 (-) LLC → LDCGB = Sd. Ritcher gammapatías monoclonales Lo más grave es la progresión a un linfoma de alto grado (síndrome de Ritcher) o a LLA, pero lo más frecuente es la progresión a leucemia prolinfocítica: es típica de ancianos, cursa con pocas adenopatías y con mucha esplenomegalia, y tiene mal pronóstico. TEMA 12.
LEUCEMIAS AGUDAS Las leucemias agudas son neoplasias hematológicas de células inmaduras (blastos), que pueden ser de estirpe mieloide o linfoide, pero que en ambos casos tienen su origen en la MO. MO: > 20% blastos → SP: citopenias de células maduras + 0-100% blastos (0% blastos = leucemia aleucémica). Los leucocitos pueden estar ↓ por las citopenias, normales o ↑ porque la máquina reconozca que los blastos son leucocitos y los añada al mismo pool. Paciente tipo: LMA en personas adultas y neonatos, LLA en edad pediátrica. La clínica viene dada por las citopenias y por el acúmulo de blastos (adenopatías, esplenomegalia, bultos subcutáneos, disfunción orgánica).
Clasificación y algunos hallazgos Tanto la LMA como la LLA tienen una clasificación morfológica-histoquímica (FAB) y una inmunológica/citogenética. Morfológicos-histoquímicos M1, escasa maduración M2, madura. LMA + F M3, promielocítica LMA M4, mielomonocítica M5, monoblástica M6, eritroleucemia M7, megacarioblástica L1, blastos pequeños. LLA + F LLA (B>T) L2, blastos grandes Citogenética t(8;21) → AML1/ETO (buen px.) t(15;17) → PML/RAR (buen px.) Alts.
relacionadas con el nº 16 (buen px.) MLL (mal px.) Hallazgos típicos Bastones Auer/ MPO (+) Bastones Auer/ MPO (++) Bastones Auer/ MPO (+++) CID Esterasas Infiltración piel, encías y SNC Esterasas Infiltración piel, encías y SNC CID PAS PAS t(9;22) → BCR/ABL (mal px.)* t(9;22) → BCR/ABL (mal px.)* Clínica particular Fibrosis MO PAS PAS L3, tipo Burkitt, linfoblastos maduros (Ig de superficie, CD20+, TdT -), citoplasma t(8;14) → C-MYC vacuolado, imagen en “cielo estrellado” * a diferencia de la LMC, esta translocación en la LLA es de mal pronóstico.
Pronóstico - LMA: es de mal pronóstico > 60 años, MEG, leucocitosis al diagnóstico > 20.000, alteraciones citogenéticas de mal px., LMA secundaria, no alcanzar la remisión completa con el primer ciclo de inducción. LLA: Factor Edad Leucocitos Infiltración SNC Citogenética Respuesta al tto. tras 14 días de la inducción Enfermedad residual Favorable Niños: entre 1-9 años Adultos: < 30 años < 50.000 No Hiperploidía < 5% blastos No Desfavorable Niños: < 1 o > 9 años Adultos: > 30 años > 50.000 Sí Hipoploidía > 5% blastos Sí Tratamiento - LMA: apartado de SMD.
En concreto, la leucemia tipo M3 (promielocítica) se trata con A.T.R.A (ácido holotransretinoico o tretinoína) o como alternativa se usa trióxido de arsénico. LLA: poliquimioterapia + rituximab si expresa CD20/imatinib si es cromosoma Ph (+) + neuroprofilaxis con triple intratecal (esteroides, MTX, citarabina). Se hace también la profilaxis triple intratecal siempre con el LNH tipo Burkitt y en el LDCGB si infiltra mama, útero, testículo o riñón, y si es “doble hit” o “triple hit”: reordenamiento de C-MYC + BCL-6 y/o BCL-2. TEMAS 13-14. LINFOMAS Los linfomas son neoplasias hematopoyéticas de estirpe linfoide que tienen su origen fuera de la MO, produciendo adenopatías y esplenomegalia.
Si existen muchas células malignas puede haber diseminación hematógena y producir linfocitosis (“expresión sanguínea periférica” del linfoma), pero esto sólo ocurre con los LNH. - Linfomas asociados al VEB: LH clásico, LNH tipo LDCGB, LNH tipo Burkitt, LNH tipo plasmoblástico, linfomas en IDs y trasplantados. Linfomas asociados al VIH: LH clásico tipo celularidad mixsta (en edades más avanzadas que la población general, y con frecuente afectación extraganglionar), LNH tipo LDCGB, LNH tipo Burkitt, LNH tipo plasmoblástico, linfoma primario de cavidades. LINFOMA DE HODGKIN (LH) - Distribución bimodal, con un pico en torno a los 20 años y otro alrededor de los 60 años.
Se origina casi siempre en los órganos linfoides supradiafragmáticos. Lo más frecuente (75%) son las adenopatías cervicales y supraclaviculares, pero lo más característico es la masa mediastínica. En el hemograma podemos encontrar casi cualquier cosa, excepto poliglobulia y linfocitosis (esto último En la forma de predominio linfocítico nodular se puede usar rituximab (expresan CD20) Puede haber segundas neoplasias en el LH: - Sólidas: son más frecuentes. Aparecen > 10 años después de tratamiento con RT. Aparecen en el sitio donde se radia. Ejemplos: esófago, pulmón y mama. Hematológicas: más raras, aparecen < 10 años después del tratamiento con QT. Pensar en SMD y LMA.
LINFOMA NO HODGKIN (LNH) Crecimiento Síntomas (síntomas B) Dianas Estadio al dx. Tratamiento Respuesta al tto.
Ejemplos LNH indolente Crecimiento adenopático lento, en orden de meses LNH agresivo Crecimiento adenopático rápido, en orden de semanas Tardíos Precoces Órganos linfoides, MO y SP SNC Avanzado (70-80% en estadio III-IV) 50% avanzado y 50% limitado Rituximab + bendamustina Responden bien, pero con frecuencia hay recaídas y la curabilidad es escasa El LNH indolente + F es el folicular Rituximab + CHOP Depende de la histología, pero por lo general tienen mayor curabilidad El LNH agresivo + F (y, en general, el LNH + F) es el LDCGB Tipos de LNH: Tipo Origen Histología Folicular Indolente Centro germinal Forma folículos con doble celularidad: células pequeñas de núcleo hendido (centrocitos) y células grandes con nucleolos periféricos (centroblastos) Cuanto ↑ sea el nº de centroblastos, ↑ riesgo de progresión a LDCGB LDCGB Agresivo Centro germinal Burkitt Agresivo Centro germinal Manto Agresivo Manto No forma folículos ni nódulos, histología difusa Dos variantes según sus células: centroblastos (como el LF) o inmunoblastos (células grandes con un nucléolo central) Linfocitos maduros con macrófagos intercalados, imagen en “cielo estrellado” Centrocitos (núcleo hendido) Variante centrogerminal (> 70%): CD20, CD10, BCL6 Variante activada: CD20, CD138, MUM1 Si hay un reordenamiento de C-MYC + BCL-6 y/o BCL-2 el px.
es peor CD19, CD20, CD10, BCL6, marcadores de células maduras (IGs de superficie, TdT negativo, etc.) CD19, CD20, CD43, CD5 Inmunofenotipo CD19, CD20, CD10, BCL-6 Traslocación t(14;18) → BCL-2 t(8;14), t(2;8), t(8;22) → C-MYC t(11;14) → CCND1/ciclina D1 Tratamiento Rituximab + bendamustina Distintos estadios según el nº de centroblastos. Si > 15 centroblastos/campo (estadio IIIB), se trata como un LDCGB con rituximab + CHOP Rituximab + CHOP Profilaxis TiT siempre Profilaxis para el síndrome de lisis tumoral* (hidratación, rasburicasa) Rituximab + CHOP Masas abdominales y pélvicas que crecen muy rápido Sd.
de lisis tumoral Intensa esplenomegalia Sitios raros (párpados, glándula lacrimal, anillos de Waldeyer, tracto gastrointestinal) Clínica característica Rituximab + CHOP Si procede, profilaxis TiT * el síndrome de lisis tumoral se caracteriza por ↑ LDH, fósforo, potasio y ácido úrico, y ↓ calcio. LINFOMA PLASMOBLÁSTICO Es un tipo de LNH que aparece en pacientes VIH. Tiene un IF CD19 +, CD20 -, y luego dos marcadores de células plasmáticas: CD38+ (diana del daratumumab, tratamiento del MM) y CD138+. LINFOMA-LEUCEMIA T DEL ADULTO - Producido por el virus HTLV, propio de la gente del caribe. Linfocitos con núcleo en hoja de trébol en el frotis. Afectación cutánea y ósea, por eso ↑ el calcio.
Se llama linfoma-leucemia porque puede dar cualquiera de las dos modalidades. LINFOMA MALT - Asociado al Helicobacter pylori. Células de núcleo hendido. Otras neoplasias con células de núcleo hendido: LNH folicular y LNH del manto. La localización más importante es el tubo digestivo. TEMA 15. MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Los mielomas son una neoplasia hematológica de estirpe linfoide, que tiene su origen en la médula ósea. Las gammapatías monoclonales son tumores que secretan inmunoglobulinas: - Completas: permanecen en plasma durante semanas, y son las responsables del “componente M” en el pico del EEF. Cadenas ligeras: kappa o lambda, pero no ambas.
Permanecen en sangre unas horas hasta que se filtran por el riñón. Frec.
GMSI 1ª MM 2ª IGs IgG, IgA, IgM IgG, IgA <3 >3 >3 < 500 > 500 > 500 Plasmáticas Linfoplasmocitoides > 10% > 10% Es un LNH indolente de células linfoplasmocitoides → clínica típica de un LNH (linfocitosis, adenopatías, esplenomegalia) Las lesiones renales y óseas son raras Componente M suero (g/dl) Cadenas ligeras orina (mg/24 h) Células en MO % células en MO Clínica Plasmáticas o linfoplasmocitoides < 10% Asintomático y sin daño orgánico Otros CRAB: hipercalcemia, fallo renal, anemia, daño óseo (+F) ID humoral por hipogammaglobulinemia MGW 3ª IgM (puede desencadenar una AHAI por anticuerpos fríos) Mieloma quiescente: no síntomas CRAB y < 60% invasión de MO Se consideran alteraciones citogenéticas de alto riesgo: t(4;14), t(14;16), del.
p17 (P53). Las trisomías son de pronóstico intermedio. TIPOS DE PACIENTE Y TRATAMIENTO - Paciente “sano”: si no tiene síntomas y no hay daño en órganos diana, no se trata. Hay una excepción, y es el mieloma sin síntomas CRAB pero con > 60% de invasión en MO. Paciente con daño orgánico: aunque no haya síntomas, en cuanto haya daño orgánico hay que tratarlo. Los fármacos disponibles son: - Esteroides: dexametasona o prednisona. Alquilantes: melfalán o ciclofosfamida. Inmunomoduladores: -lidomida. Inhibidores del proteasoma: vortezomib. Anticuerpos monoclonales: daratumumab (anti-CD38).
Se suele usar un protocolo con dexametasona + inmunomodulador + vortezomib, pero en > 75 años con BEG a menudo se hace QT intensiva + auto-TPH. La MGW se trata como un LNH indolente: rituximab + bendamustina. PLASMOCITOMA Masa con células plasmáticas y MO normal. Se trata con RT. TEMA 16. GENERALIDADES DE LA HEMOSTASIA HEMOSTASIA PRIMARIA Taponamiento plaquetario. Su alteración produce sangrado de piel y mucosas. Consta de cuatro etapas: 1) Contracción vascular: reflejo mediado por el dolor y el traumatismo. 2) Adhesión plaquetaria: al quedarse expuesto el colágeno subendotelial, existe una adhesión entre la GP Ia colágeno subendotelial y GP Ib - FVW - colágeno subendotelial.
3) Activación plaquetaria: cambios de forma, síntesis de tromboxano A2 (VC y agregación), liberación de factores reclutadores, etc. 4) Agregación plaquetaria: se forman uniones entre las plaquetas mediante la conexión entre las GP IIb/IIIa, teniendo como intermediario el fibrinógeno o el FVW. Los distintos fármacos que pueden participar inhibiendo la hemostasia primaria son: HEMOSTASIA SECUNDARIA Es la coagulación. Su alteración produce sangrado de partes blandas. - - - - Todos los factores que participan en la coagulación se sintetizan en el hígado excepto el VIII y el FVW.
Los factores dependientes de la vitamina K son el II, VII, IX y X, y los anticoagulantes naturales proteína C y proteína S. El calcio participa en la activación de algunos factores, pero no en la síntesis. Resumen: vía intrínseca (XII, XI, IX, VIII), vía extrínseca (VII), vía común (X, V, II, I). FIBRINOLISIS Y ANTICOAGULANTES NATURALES - Plasminógeno → plasmina por varios factores (el principal es el t-PA). La plasmina convierte la fibrina en productos de degradación de la fibrina (PDF). AT-III: es el principal inhibidor de la coagulación. Su principal función es inactivar la trombina, pero también inactiva XII, XI, X y IX. Es potenciado por la heparina.
Proteínas C y S: inactivan el V y el VIII. ESTUDIO DE FUNCIÓN HEMOSTÁTICA - Número de plaquetas: causa más frecuente de trastorno hemorrágico. Tiempo de hemorragia: alargado en alteraciones de la hemostasia primaria. Actualmente se ha sustituido por el PFA-100 (puede alterarse por el uso de AAS). Tiempo de protrombina (TP) o Quick: mide la vía extrínseca + vía común. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): mide la vía intrínseca + vía común. Tiempo de trombina: mide el tiempo que tarda el fibrinógeno en convertirse en fibrina cuando añades trombina. Mide una parte concreta de la vía común.
Se alarga cuando hay un ↓ de fibrinógeno o cuando hay productos que impiden el paso de fibrinógeno a fibrina (heparina, porque bloquea la trombina, o PDF). TEMA 17. ALTERACIONES PLAQUETARIAS TROMBOCITOPENIAS Plaquetas < 100.000/mm3. Lo primero que tenemos que hacer es un frotis para descartar una pseudotrombocitopenia por microagregados derivados de la extracción. Una trombocitopenia verdadera puede ser: - Central: el nº de megacariocitos en la MO está ↓. Periférica: el nº de megacariocitos en la MO está ↑. Existen 4 mecanismos: ▪ Destrucción: fármacos, autoinmune (PTI). ▪ Consumo: CID, PTT, SHU. Asocia esquistocitos. ▪ Secuestro: hiperesplenismo. ▪ Dilucional. Etiol. Patog. y clín. Tto.
PTI PTI 1ª/aguda: aparece en niños tras una infección respiratoria. No suele asociar esplenomegalia PTI 2ª/crónica: mujeres jóvenes. Tumores de estirpe linfoide, EAI (LES), infecciones (VIH, VHB, VHC, H. pylori), fármacos (quinina y derivados).
Esplenomegalia Es realmente mixta, porque mejora al quitar el bazo (componente periférico), y aunque hay un ↑ de megacariocitos en MO, estos son anómalos (componente central) Mediada por anticuerpos calientes IgG que no destruyen las plaquetas, sino que son captadas por receptores IgG del bazo y son destruidas ahí AHAI + PTI = síndrome de Evans Se trata si sangrado activo o si < 20.000 plaquetas sin sangrado (en otros escenarios depende) Primera línea: esteroides.
Si no responde, plaquetas muy bajas o sangrado intenso, IgIV Segunda línea: esplenectomía Tercera línea: eltrombopag, romiplostin, IS (rituximab) La transfusión se hace en sangrados con riesgo vital PTT ↓ Actividad en plasma de ADAMTS-13 Adquirida por autoanticuerpos > congénita Es una MAT que cursa con alteración renal, alteración neurológica, anemia hemolítica (esquistocitos), plaquetopenia y fiebre Se forman trombos plaquetarios, así que los tiempos de coagulación son normales Plasmaféresis + recambio plasmático a todos En las formas adquiridas se pueden usar IS (esteroides + rituximab) No tienen ningún papel los ACO TROMBOCITOPATÍAS Tiempo de hemorragia/PFA-100 alterado con número de plaquetas normales.
Epid. Patog. Agregación plaquetaria con ristocetina* Von Willebrand Es la trombocitopatía hereditaria + F Tipo 1: + F. Defecto cuantitativo, AD Tipo 2: defecto cualitativo, AD Tipo 3: defecto severo, AR Déficit del FVW No, pero se corrige tras administrar plasma normal Bernard-Soulier Trombastenia de Glanzmann AR AR Déficit de la GP Ib Déficit de la GP IIb/IIIa No, y no se corrige al administrar plasma normal Sí, pero no con TXA2 ni con ADP Plaquetopenia Plaquetas gigantes * la ristocetina es un antibiótico que favorece la unión entre la GP Ib de la plaqueta y el FVW del endotelio.
** el FVW participa tanto en la hemostasia primaria como en la secundaria: en la primaria, favorece la adhesión de la plaqueta al endotelio (a través de la GP Ib), y en la secundaria, transporta el FVIII en el plasma para evitar su degradación Otros Puede alargarse también el TTPI** TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA HEREDITARIA/ENFERMEDAD DE RENDU-OSLER-WEBER Enfermedad AD, consistente en una malformación vascular donde los vasos sólo tienen endotelio, sin soporte estructural → dilataciones vasculares, fístulas AV, telangiectasias → lesiones múltiples en piel y distintas mucosas. TEMA 18. ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN HEMOFILIA A - - Es la coagulopatía hereditaria más frecuente.
Se debe al déficit del factor VIII, y se hereda ligada al X. La hemofilia B, debida al déficit del factor IX, también se hereda ligada al X. El resto de los déficits hereditarios de factores de coagulación tienen HAR. TTPA alargado con TP normal. ↓ VIII en las pruebas de laboratorio. Se trata con factor VIII recombinante, pero si se forman anticuerpos se puede tratar con factor VII recombinante activado. TRASTORNOS PROTROMBÓTICOS Sospecharlo en pacientes jóvenes con trombosis de repetición o con antecedentes familiares de trombosis. La mayoría tienen HAD.
El más frecuente es el factor V de Leiden, que le confiere resistencia a la degradación por la proteína C, y el más grave es el déficit de AT-III. Algunos casos típicos: - No responde a heparina: déficit de AT-III (la heparina ejerce su función a través de la AT-III). Necrosis cutánea al inicio del tratamiento con dicumarínicos: déficit de proteína C o S (los dicumarínicos inhiben los factores dependientes de la vitamina K, y los primeros en ser suprimidos son la proteína C y la proteína S.
En situaciones normales se comienza asociando heparina para evitar este temporal aumento paradójico del riesgo trombótico, pero en el déficit de proteína C y S el riesgo trombótico se eleva demasiado y aparece necrosis cutánea). En mujeres embarazadas se hace profilaxis durante el embarazo en el caso de TEV previo con riesgo moderado-alto de recurrencia, y sin TEV previo pero con FVL o mutación II. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) Sospecharla cuando tengamos anemia hemolítica (adquirida, así que hay esquistocitos) + ↓ plaquetas + ↑ de todos los tiempos de coagulación (↓ todos los factores de coagulación) + ↑ productos de degradación del fibrinógeno (dímero D) + ↓ AT-III.
ESQUEMA DE TIEMPOS DE COAGULACIÓN ALTERNADOS Sólo ↑ TTPA: el problema está en la vía intrínseca (XII, XI, IX, VIII). - ↓ XII: no da clínica ↓ XI: nunca ha sido preguntado en el MIR. Produce sangrado posquirúrgico. ↓ IX: hemofilia B. ↓ VIII: hemofilia A (coagulopatía hereditaria más frecuente, sangrado de partes blandas) o enfermedad de von Willebrand severa (la EVW es la trombocitopatía hereditaria más frecuente. Normalmente es leve y sólo produce sangrado de piel y mucosas, con PFA-100 alterado. Si es severa, se altera también la hemostasia secundaria y produce sangrado de partes blandas, con TTPI alterado). Sólo ↑ TP: el problema está en la vía extrínseca (VII).
- - ↓ Adquirido de VII: es más frecuente. Hepatopatía, hemorragia del RN, malabsorción intestinal, ictericia obstructiva, dicumarínicos. Los antagonistas de vitamina K disminuye la actividad del II, VII, IX y X, pero sólo produce un déficit suficiente como para sobrepasar el margen de seguridad en el VII, por lo que alarga únicamente el TP. ↓ Congénito de VII. ↑ TTPA y ↑ TP por igual: aquello que afecte a la vía común, como los inhibidores del Xa. ↑ TTPA y ↑↑ TP (alargamiento disociado): - Déficit severo de vitamina K. Hepatopatías avanzadas: el FVIII no se sintetiza en el hígado así que la vía intrínseca se alarga menos. Toma de dicumarínicos en un paciente que ya tiene el INR alargado (TP).
↑ TTPA, ↑ TP y ↑TT (alargamiento de todos los tiempos): para el diagnóstico diferencial hacemos una medición cuantitativa de los factores de coagulación. - - Heparina no fraccionada: la heparina potencia la AT-III, e inactiva II, XII, XI, X y IX, alargando todos los tiempos. Sin embargo, alarga de manera más marcada el TTPA, así que es el que se mide para hacer seguimiento. Como sólo inactiva, sin alterar su síntesis, los factores de coagulación son cuantitativamente normales. CID aguda: los factores de coagulación están ↓. Hepatopatía muy severa: todos los factores de coagulación están ↓ excepto el VIII.
Hipofibrinogenemia: también alarga el PFA-100 (los puentes entre plaquetas de la agregación plaquetaria requiere fibrinógeno). Sólo está disminuido el fibrinógeno. TEMA 19. TERAPIA ANTITROMBÓTICA ANTICOAGULANTES Heparina - - - La HNF potencia la AT-III (bloquea XII, XI, X, IX y II), se administra vía IV, tiene vida media corta y se controla mediante el TTPA. La HBPM sólo bloquea el X, se administra vía subcutánea, tiene vida media más larga y no hace falta controlarlo salvo en insuficiencia renal o en obesidad. El principal efecto adverso es el sangrado, pero lo más característico es la trombopenia inducida por heparina.
Aparece en 1-5% de los casos, es más frecuente con HNF, y aparece a los 5-10 días. Se debe a la formación de anticuerpos frente al complejo heparina-factor 4 plaquetario. Cursa con trombosis + plaquetopenia por consumo, y se trata retirando la heparina + anticoagulantes no heparínicos. El antídoto es el sulfato de protamina. Fondaparinoux Es una alternativa a las heparinas cuando aparece trombopenia. Inhibe el factor Xa, se administra vía subcutánea y no tiene antídoto. Antagonistas de la vitamina K - - Bloquea los factores II, VII, IX, X, proteína C y proteína S. Se administra vía oral y se controla con el INR (TP). El principal efecto adverso es el sangrado.
Pero lo más característico es la necrosis cutánea, sobre todo en déficit de proteína C o S. Aparece a los 3-8 días. Se debe a que lo primero que se bloquea son la proteína C y S. Es teratogénico. El antídoto es la vitamina K, pero como tarda un tiempo en hacer efecto, en sangrado agudo se pone complejo protrombínico, plasma o factor VII. Anticoagulantes de acción directa - Apixaban, rivaroxaban y edoxaban: inhibidores del Xa. El antídoto es el andexanet-alfa. Dabigatran: inhibidores del II. El antídoto es el idarucizumab. No se pueden usar en estenosis mitral severa y válvulas mecánicas, insuficiencia renal ni embarazo. ANTIAGREGANTES - Inhibidores de la COX: impiden la formación de TXA2.
AAS (inhibición irreversible) y trifusal. Inhibidores de fosfodiesterasa: impiden la formación de ADP. Trifusal, dipiridamol. Inhibidores de ADP: clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ticlopidina. Inhibidores de GP IIb/IIIa: abciximab, tirofibán, eptifibatida. En SCA o intolerancia a AAS. SUSPENSIÓN DE LA TERAPIA ANTRITROMBÍNICA ANTES DE UNA CIRUGÍA - 7-10 días antes: se quitan los antiagregantes, excepto el AAS 100 mg. 5 días antes: se quitan los antagonistas de vitamina K. 2 días antes: se quitan los ACOD. 1 día antes: se quita la HBPM. 6 horas antes: se quita la HNF. PREGUNTA 20. TRASPLANTE DE PROGENITORES HEPATOPOYÉTICOS PROCEDIMIENTO 1) Acondicionamiento de la MO.
Pueden ser métodos mieloablativos (se eliminan las células hematopoyéticas del paciente con bulsulfán, ciclofosfamida, melfalán e irradiación) o no mieloablativos (se sustituyen progresivamente las células del receptor por las del donante, asociando fármacos como la fludarabina). Los no mieloablativos son menos tóxicos y se usan en > 50 años o comorbilidades. 2) Infusión IV de los progenitores hematopoyéticos: tardan 2-4 semanas en empezar a actuar, pero se puede reducir el tiempo usando factores de crecimiento. La fuente de progenitores hematopoyéticos puede ser la MO (cresta iliaca), sangre periférica (más frecuente) o cordón umbilical.
Para la compatibilidad sólo hay que fijarse en el HLA, en orden de importancia DR > B > A > C. No podemos dejar al paciente con citopenias severas, así que tenemos que hacer transfusiones irradiadas para tener un hematocrito > 25% y plaquetas > 20.000. COMPLICACIONES - Rechazo del injerto. Infecciones. Enfermedad venooclusiva hepática: por toxicidad hepática 2ª a la QT/irradiación. Cursa con ictericia, hiperbilirrubinemia > 2 mg/dl, hepatomegalia dolorosa y ascitis. Se trata con defibrotida. Enfermedad injerto contra huésped (EICH): suele aparecer en los primeros 100 días tras el trasplante, y aparece en el 50% de los casos. La causa es el ataque de linfocitos T del injerto vs.
el huésped inmunodeprimido. La clínica típica es rash cutáneo + diarrea + hepatitis. Se trata con corticoides y se previene con ciclosporina y metotrexato. PREGUNTA 21. TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA Los grupos antígenos más típicos son el AB0 (CR9) y el Rh (CR1). TRANSFUSIONES SANGUÍNEAS Para asegurar la compatibilidad, se realizan pruebas cruzadas. - Hematíes: si Hb > 7 g/dl o clínica anémica grave. Plaquetas: < 10 x 109 plaquetas. No se transfunden plaquetas en la PTI salvo riesgo vital Plasma: CID, hepatopatías graves o PTT. Concentrados de factores de coagulación: para las hemofilias se transfunde VIII/IX recombinante.
El factor VII recombinante se usa en ocasiones en algunas coagulopatías y también en intoxicaciones por algunos anticoagulantes que no tienen antídoto (como el fondaparinoux). COMPLICACIONES TRANSFUSIONALES Complicaciones agudas - Reacción febril no hemolítica: lo más frecuente. Reacción hemolítica aguda: causa de anemia hemolítica inmune por anticuerpos calientes. Suele deberse a incompatibilidad AB0. Es intravascular (hemoglobinuria) y cursa con CID. Reacción alérgica. Lesión pulmonar: causa más frecuente de mortalidad. Complicaciones crónicas - Reacción hemolítica tardía: por antígenos menores, como el Rh o el Kell. Enfermedad injerto contra huésped. Infecciones.
Hemosiderosis en transfusiones múltiples. Se trata con quelantes del hierro, como la desferroxamina (subcutánea) o el deferasirox (VO)