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TEMA 1. EFECTOS ADVERSOS DE LOS MEDICAMENTOS Medicamento = principio activo + excipiente. El principio activo es una sustancia química utilizada para diagnosticar una enfermedad o paliar sus efectos, y el excipiente acompaña al fármaco para aportarle estabilidad, sabor, etc. El medicamento tiene una acción terapéutica y una acción indeseable o adversa, que es inseparable de la acción terapéutica buscada. Para considerarse una reacción adversa a medicamentos, este debe utilizarse a dosis fisiológicas. Si se utiliza a dosis extrafisiológicas se denomina intoxicación. Las RAM se clasifican según: Si dependen o no de la dosis - Reacciones tipo A: son más frecuentes, pero menos graves.
Dosis-dependiente. Su efecto está relacionado con la acción del fármaco, por lo que son predecibles. Reacciones tipo B: son menos frecuentes, pero más graves. Son independientes de la dosis. El efecto no está relacionado con la acción del fármaco, por lo que son impredecibles. Su origen - - Originado por el fármaco: Teratogenicidad. Carcinogénesis. Tolerancia: necesidad de un incremento de dosis para conseguir el mismo efecto. Un ejemplo son los fármacos para el dolor.
Dependencia: puede ser psíquica/adicción (alteración de la conducta que lleva al consumo de un fármaco para experimentar sus efectos agradables) o física/habituación (cambios adaptativos en el organismo, de tal forma que si se retira el consumo aparece el síndrome de abstinencia. Ya no se consume para experimentar efectos agradables, sino para evitar los efectos desagradables que aparecen tras la retirada). La sobredosis la vamos a ver sobre todo en pacientes que se han deshabituado y vuelven a consumir a las dosis que consumía previamente antes de adquirir la tolerancia. Originado por el organismo: Reacción idiosincrática: respuesta inesperada en sujetos determinados genéticamente.
Son las RAM más graves. No requiere exposición previa. Hipersensibilidad o alergia: respuesta inmune exagerada a algún componente del medicamento (puede ser al excipiente). Son inesperadas y no tienen que ver con la dosis, pero cuanto mayor sea la exposición más grave es el efecto. Requiere exposición previa. El angioedema se maneja con adrenalina IM, hidrocortisona o dexclorfeniramina. TEMA 2. FARMACOCINÉTICA Estudia el conjunto de procesos que sufre el fármaco desde que se administra hasta que es eliminado. Estos procesos son la absorción, distribución, metabolización y excreción.
ABSORCIÓN - - Composición química: los fármacos pueden ser hidrosolubles (polares, que no se absorben VO, su vida media es corta y son de eliminación renal) o liposolubles (no polares, que se absorben VO, con vida media larga porque se acumulan en el tejido adiposo, y de eliminación biliar). Forma farmacéutica: solución oral > cápsulas > comprimidos. Vía de administración: tenemos que pensar en los efectos que queremos conseguir, si locales o sistémicos. Las vías que permiten efectos sistémicos son la VO, la vía parenteral y la vía transdérmica (que no es lo mismo que tópica, que tiene efecto local).
La vía transdérmica tiene como ventaja que es cómoda, tiene pocos efectos adversos y evita el efecto de primer paso hepático. Puede reducir el número de administraciones. Sin embargo, produce irritación de la piel, y no hay muchos fármacos que tengan esta alternativa.
Ruta enteral Tipo Ventajas Oral Es la vía más utilizada Sonda u ostomía Para pacientes inconscientes Absorción rápida, para emergencias Evita el primer paso hepático Vómitos o niños Sublingual Rectal Desventajas No se puede usar en pacientes inconscientes Primer paso hepático Primer paso hepático Pocos medicamentos tienen este tipo de absorción Primer paso hepático (pero menor que VO y sonda/ostomía) Ruta parenteral: no tienen primer paso hepático.
Tipo Subcutánea Usos Vacunas, anestésicos locales, pruebas cutáneas Vacunas, insulinas, heparinas IM Efecto prolongado IV Sustancias irritantes Es la que permite mayores volúmenes y de elección en pacientes inconscientes Intradérmica Desventajas Volumen máximo de 0,1 ml Volumen 1-2 ml Volumen 5 ml Dolor Dolor Ruta inhalatoria Dispositivo Ventajas IDM (inhaladores de dosis medida) El paciente percibe la inhalación Espaciadores o cámaras de inhalación PDI (inhaladores de polvo seco) Niños y ancianos Mayor facilidad de uso Mayor penetración al pulmón Fácil administración Se pueden saber las dosis restantes Mayor penetración al pulmón Desventajas Difícil administración No se pueden saber las dosis restantes Baja penetración al pulmón Mejora la coordinación El paciente no percibe la inhalación Parámetros - Constante de absorción (Ka): posibilidad que tiene un fármaco de absorberse por unidad de tiempo.
Valora qué tan bien se absorbe una droga en ciertas condiciones. Biodisponibilidad: es la fracción del fármaco que llega al torrente sanguíneo en una forma activa, no metabolizada. Los fármacos que se administran por vía oral y vía rectal tienen metabolismo de primer paso hepático, por lo que su biodisponibilidad es menor. Pese a que otras formas no tengan este primer paso hepático, la única forma que tiene 100% de biodisponibilidad es la vía IV. DISTRIBUCIÓN Es el transporte del fármaco hasta el órgano diana. Los fármacos pueden viajar libres o unidos a proteínas, siendo la mayoritaria la albúmina.
Para realizar su efecto, el fármaco no debe estar unido a proteínas, es decir, la fracción libre es la que realiza la función. La fracción libre y la unida a proteínas permanecen constantes (no tienen por qué ser 50%50%, puede ser cualquiera y no se modifica). Factores que influyen en la distribución son: - Flujo sanguíneo regional: órganos menos irrigados tardan más en alcanzar el equilibrio. El movimiento del fármaco es a favor de gradiente. BHE: muy selectiva. Barrera placentaria: muy poco selectiva, el paso al feto depende de la liposolubilidad. Volumen de distribución (Vd): es el volumen necesario para que en todos los órganos haya una concentración de fármaco igual a la del plasma.
Se expresa como cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración de fármaco en el plasma. Puede alterarse en patología hepática o renal. A mayor volumen de distribución, menor concentración de fármaco en el plasma. Paso del fármaco a través de las membranas - Activo: requiere un gasto de energía Pasivo: no requiere un gasto de energía ya que se hace a favor del gradiente de concentración. Puede ser difusión simple, si no median proteínas, o difusión facilitada, si participan proteínas transmembrana. Pinocitosis: existe una modificación transitoria de la membrana celular METABOLIZACIÓN El fármaco es modificado para prepararlo para su excreción.
La mayoría de los fármacos son liposolubles (porque gracias a eso podemos administrarlos VO), y con la metabolización se vuelven hidrosolubles para poderlos eliminar vía renal. Lo lleva a cabo el hígado. Consta de dos fases: - - Fase 1: procesos de óxido-reducción e hidrólisis. Mediada por el citocromo P450. Se forma un metabolito primario que puede ser más activo, inactivo o igual de activo (no modificación) que el fármaco original. Tras este proceso el fármaco es ligeramente polar. Es deficiente en ancianos. Fase 2: reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucuronidación y sulfatación). Tras este proceso el fármaco es polar e inactivado.
Está presente en ancianos EXCRECIÓN Eliminación de un fármaco y todos sus metabolitos. Existen múltiples rutas de eliminación, pero las más frecuentes son la renal para fármacos hidrosolubles y la biliar/fecal para los liposolubles. Los fármacos que mejor se eliminan por la orina son los compuestos ionizados, y esto se puede utilizar para fines terapéuticos: - En la intoxicación por ácidos débiles (salicilatos) podemos forzar la diuresis alcalina con bicarbonato para su manejo. En la intoxicación por bases débiles (anfetaminas) podemos forzar la diuresis ácida con cloruro amónico.
Cinética La excreción puede seguir dos tipos de cinética: - Cinética de eliminación de orden 0: la cantidad que se elimina de fármaco es constante por cada unidad de tiempo. Ejemplo: en la primera hora se eliminan 0.5 mg, en la segunda 0.5 mg, etc. La gráfica es una línea. Cinética de eliminación de orden 1: el porcentaje que se elimina de fármaco es constante por cada unidad de tiempo. Ejemplo: por cada hora se elimina el 50% de un fármaco. Si partimos de 8 mg, en la primera hora se elimina 4 mg, en la segunda hora 2 mg, en la tercera hora 1 mg, etc. La gráfica es una curva. Parámetros - Constante de eliminación (Ke): % de fármaco que se elimina por unidad de tiempo.
Aclaramiento: volumen de plasma aclarado por unidad de tiempo. - Vida media de eliminación (t1/2): tiempo necesario para que la concentración máxima de un fármaco en el plasma se reduzca a la mitad. Equilibrio estacionario: ocurre siempre y en todos los fármacos. Es el momento en el que la dosis administrada se iguala a la excretada. Normalmente ocurre a partir de la quinta semivida media, siempre que se dé el fármaco con la misma frecuencia y a la misma dosis. No está en relación con si el fármaco es más o menos eficaz. Lo ideal es que el equilibrio estacionario se alcance en el rango terapéutico.
CÁLCULO DE DOSIS - Dosis de carga: tiene en cuenta el volumen deseado en plasma, el volumen de distribución y la absorción Dosis de mantenimiento: tiene en cuenta el volumen deseado en plasma, el intervalo con el que se administra la dosis, la excreción y la absorción. TEMA 3. FARMACODINÁMICA GENERALIDADES Estudia la interacción a nivel molecular del fármaco con el organismo. El modelo más utilizado para representar esta interacción es el modelo “llave-cerradura”, caracterizada por: - Selectividad: hay muy pocas sustancias para un único receptor biológico. No llega al punto de “especificidad”, porque normalmente sí que hay más de una única sustancia distinta para el receptor. Reversibilidad.
Una vez se forma la unión entre el fármaco y el receptor, que suele ser una proteína, se forma el complejo fármacoreceptor. Como consecuencia de la formación de este complejo se desencadena una serie de cambios a nivel celular. Estos cambios son conocidos para la célula: el fármaco no propone cambios desconocidos para el organismo, sino que activan o inhiben rutas que son normales para un determinado tejido. Según la respuesta que origine el fármaco: - - Agonista: misma respuesta que la sustancia que se une de forma natural al receptor. Antagonista: puede ser competitivo (el flumazenilo es un antagonista competitivo para los receptores GABA.
Al aumentar la concentración del agonista, que sería el diazepam, se puede desplazar al antagonista que se ha unido al receptor), o no competitivo (la fenoxibenzamina es un antagonista no competitivo de los alfareceptores. Por mucho que aumentemos la concentración del agonista, que sería la NA, no podemos desplazar la fenoxibenzamina del receptor). Antagonista parcial: respuesta inferior a la que produce el agonista. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores mu, donde el agonista es la morfina. ENZIMA Y SUSTRATO Cuando el receptor es una enzima, el fármaco (o cualquier sustancia que de manera natural se una a ese receptor), se denomina sustrato.
La interacción entre el sustrato y la enzima siguen la cinética de Michaelis-Menten: existe una línea ascendente inicial, que traduce que, a mayor concentración de sustrato, mayor respuesta. Esto ocurre hasta que todos los receptores están ocupados y, por mucho sustrato que añadamos, la respuesta no varía (saturación). La constante de Michaelis (Km) indica cómo de fuerte es la interacción entre el fármaco y el receptor, y se define como la concentración de sustrato necesaria para alcanzar la mitad de la respuesta máxima. Una constante de Michaelis baja indica una afinidad mayor con el receptor, y viceversa.
Para calcular la Km se colocan los datos en un gráfico de Lineweaver-Burk que tenga en el eje de las Y la inversa de la respuesta (1/V) y en el eje de las X la inversa de la concentración de sustrato (1/[S]). El punto en el que la recta corte con el eje de las X, es la inversa de Km (1/Km). Cuanto más cerca está este punto del punto (0, 0) del eje, más alto será este valor. FARMACOCINÉTICA EN GRUPOS ESPECIALES - Embarazadas: presenta un ↑ Vd y aclaramiento renal, generando una menor concentración del fármaco en sangre. Ancianos: con respecto a la farmacocinética, sufren cambios en la ruta ADME, haciendo que los fármacos sean menos eficaces o más peligrosos (criterio Beers).
Con respecto a la farmacodinámica, existe una alteración en los receptores, alteración en los sistemas central, periférico y autónomo y cambios en la respuesta frente a ciertos fármacos. TEMA 4. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS - - Inducción: el fármaco A activa la producción de una determinada enzima, y esta enzima a su vez se encarga de metabolizar al fármaco B. Esto produce que el fármaco B tenga efectos muy breves, y puede desencadenar tolerancia. Inhibición: el fármaco A inhibe la producción de una determinada enzima, y esta a su vez se encarga de metabolizar el fármaco B.
Esto produce que el fármaco B no se metabolice y se acumule, pudiendo producir sobredosis. INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS - Aditivo: el efecto de A + B es igual a la suma de sus efectos individuales. Antagonista: el efecto de A + B es opuesto. Permisivo: el pleno efecto de A + B se logra únicamente en presencia de B. Sinérgico: la presencia de A + B ejerce mejor efecto que A y B por separado. Taquifilaxia: disminución aguda del efecto de un fármaco tras su administración repetida. TEMA 5. MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS - - - - El nivel valle es la concentración de un medicamento más baja en el torrente sanguíneo, y se produce antes de la administración de la dosis.
El nivel pico es el nivel de concentración más alto, y la encontramos después de la administración de la dosis. La concentración mínima eficaz es aquella concentración mínima de fármaco que manifiesta un efecto farmacológico, y la concentración máxima tolerable es aquella concentración que garantiza que la administración es segura. El rango de concentración que permite tratar la enfermedad de manera efectiva y segura es la ventana terapéutica. La eficacia es el efecto máximo producido por una droga (se representa por la altura en el eje de la “Y”), y la potencia es la cantidad de fármaco necesaria para producir la mitad de la eficacia máxima (se representa en el eje de la “X”).
El índice terapéutico es el cociente entre la dosis que produce efectos letales o tóxicos y la dosis que produce efectos terapéuticos. Este concepto está en relación con la ventana terapéutica: los fármacos con valores de IT más elevados son más seguros, y tienen ventana terapéutica amplia. Por otro lado, fármacos con IT bajo tienen una ventana terapéutica estrecha, como los antiarrítmicos, antibióticos, antiepilépticos, litio, dicumarínicos, teofilinas, etc. TEMA 6.
VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO El neurotransmisor es la acetilcolina (Ach), que se une a receptores nicotínicos en la sinapsis intermediarias, y en la sinapsis definitiva con el órgano diana se une a receptores muscarínicos. SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO En este caso la sinapsis ganglionar se produce entre Ach y receptores nicotínicos, pero la sinapsis con el neuroefector es de distintos tipos: - Acetilcolina y receptores muscarínicos. NA y receptores alfa (1 y 2) y beta-1. Dopamina y receptores dopaminérgicos. Existe una excepción, que es a nivel de la médula suprarrenal.
En la médula tiene lugar la sinapsis ganglionar, pero aquí directamente se produce adrenalina y noradrenalina que es liberada al torrente sanguíneo. RECEPTORES DE MEMBRANA Los receptores de membrana pueden tener actividad enzimática intrínseca o estar asociados a canales iónicos, tirosín-quinasas o proteínas G Los receptores autonómicos están acoplados a su vez a receptores acoplados a la proteína G. Los receptores acoplados a proteínas G son heterotriméricos, porque están compuestos de tres subunidades: alfa, beta y gamma. La unidad alfa, a su vez, puede ser alfa-s, alfa-i o alfa-q. Cada receptor autonómico está asociado a un tipo distinto de receptor acoplado a proteína G.
Por poner un ejemplo, los receptores adrenérgicos alfa-1 están acoplados a receptores acoplados a proteínas G tipo alfa-q.
FARMACOLOGÍA DEL SNA Mecanismos Agonistas SNPS Colinomiméticos: fármacos que tengan -col en el nombre y la pilocarpina Antagonistas Anticolinérgicos: atropina Modificadores de NTs Inhibidores de la ACE: -stigmina, organofosforados SNS Alfa-2 agonistas: clonidina, alfa-metildopa Beta-2 agonistas: fármacos que terminan en -terol Alfa-bloqueantes: no selectivos (fenoxibenzamina), selectivos para alfa-1 (-osina), selectivos para alfa-2 (mirtazapina) Beta-bloqueantes: -olol Inducen la liberación de NA endógena ASÍ COMO DATO: el efecto adverso más frecuente de la vancomicina es el síndrome del hombre rojo. Se debe a la administración rápida.