Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas

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APUNTES FISIOLOGÍA Y BIOQUÍMICA Médico Interno Residente (MIR) AprenAI 2026-2027 Temario de fisiología y bioquímica del MIR en 14 bloques, de la membrana celular al ayuno: esquema en cada tema, 172 preguntas de test y un resumen final.

APRE N.AI Índice Bloque 1: Biología celular y molecular 1 2 3 4 5 Membrana, transporte y proteína CFTR 8 Composición y arquitectura: el modelo del mosaico fluido 9 Modalidades del transporte pasivo 10 Transporte activo primario y secundario 10 Proteína CFTR, líquido periciliar y aclaramiento mucociliar 11 Calcio intracelular y señalización celular 13 Homeostasis del calcio intracelular 14 Mecanismos de aclaramiento y extrusión de calcio 14 Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y segundos mensajeros 15 Receptores catalíticos y receptores intracelulares 16 Orgánulos y degradación proteica 18 Lisosomas y enfermedades por depósito lisosomal 18 Peroxisomas y sus enfermedades metabólicas 19 Genoma mitocondrial y patrón de herencia materna 20 Vías de degradación de proteínas celulares 20 Ciclo celular y apoptosis 22 Fases del ciclo celular y complejos Ciclina-CDK 23 Puntos de control del ciclo celular: regulación por Rb y p53 23 Apoptosis: vía intrínseca y vía extrínseca 24 Muerte celular: apoptosis frente a necrosis 26 Biología molecular, técnicas y embriología 27 Flujo de la información genética y modificaciones postraduccionales 28 Regulación génica y modificaciones epigenéticas 29 Herramientas diagnósticas en biología molecular 30 Hojas embrionarias y desarrollo del blastocisto 31 Placentación y anexos fetales 32 Bloque 2: Medio interno y sangre 6 7 Compartimentos líquidos y fuerzas de Starling 36 Compartimentos líquidos corporales 37 Osmolaridad, tonicidad y equilibrio osmótico 37 Fuerzas de Starling y filtración capilar 39 Fisiopatología del edema 40 Proteínas plasmáticas y metabolismo del hierro 41 Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 1 8 9 Proteínas plasmáticas y albúmina 41 Absorción duodenal y transporte del hierro 42 Regulación sistémica por hepcidina y patología 44 Hemoglobina y curva de disociación 45 Estructura de la hemoglobina y cooperatividad 46 La curva de disociación y el concepto de P50 47 Desplazamientos de la curva: efecto Bohr y moduladores alostéricos 48 Alteraciones del transporte: monóxido de carbono y metahemoglobina 48 Termorregulación, fiebre y hemostasia 50 Termorregulación y fisiopatología de la fiebre 50 Hemostasia primaria: respuesta vascular y plaquetaria 51 Hemostasia secundaria y fibrinólisis 52 Bloque 3: Músculo y unión neuromuscular 10 11 12 Potencial de membrana y potencial de acción 56 Potencial de membrana en reposo: Nernst y Goldman 57 Mecanismo y fases del potencial de acción 57 Periodos refractarios 58 Propagación del impulso nervioso y mielina 59 Motoneurona alfa frente a fibra muscular esquelética 59 Unión neuromuscular y músculo esquelético 61 Transmisión neuromuscular y potencial de placa terminal 61 Farmacología y toxinas de la placa motora 62 Ultraestructura del sarcómero y ciclo de puentes cruzados 62 Acoplamiento excitación-contracción esquelético 64 Tipos de fibras y mecánica muscular: longitud-tensión y tetania 65 Músculo liso 67 Organización estructural y diferencias con el músculo estriado 68 Clasificación funcional: músculo unitario y multiunitario 69 Acoplamiento excitación-contracción y estado de cerrojo (latch) 69 Control del músculo liso vascular: vía del óxido nítrico y GMPc 70 Bloque 4: Fisiología cardiovascular 13 Electrofisiología cardíaca y ECG normal 74 Arquitectura celular y tipos de potenciales cardíacos 75 Automatismo nodal y sistema de conducción eléctrica 77 Electrocardiograma normal: derivaciones, intervalos y morfología 77 Ciclo cardíaco y gasto cardíaco 80 El ciclo cardíaco y el diagrama de Wiggers 80 Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 2 14 15 16 Bucle presión-volumen del ventrículo izquierdo 82 Modificaciones mecánicas del bucle de presión-volumen 83 Frecuencia cardíaca y gasto cardíaco 84 Determinantes del gasto cardíaco y curvas de Guyton 85 Hemodinámica y regulación de la presión arterial 86 Biofísica vascular y ley de Poiseuille 88 Dinámica de fluidos: flujo laminar, turbulencia y número de Reynolds 88 Distensibilidad, capacitancia y parámetros de presión arterial 89 Regulación rápida de la presión arterial: barorreflejo y quimiorreflejo 90 Regulación a medio y largo plazo: eje neuroendocrino y natriuresis 92 Circulación coronaria, control local, circulaciones especiales y ejercicio 94 Circulación coronaria y autorregulación miocárdica 94 Control local del flujo sanguíneo y mediadores endoteliales 95 Circulaciones regionales especiales 96 Respuesta cardiovascular integrada al ejercicio físico dinámico 96 Bloque 5: Fisiología respiratoria 17 18 19 Mecánica ventilatoria, volúmenes y espacio muerto 100 Mecánica ventilatoria y gradientes de presión 101 Distensibilidad, surfactante y resistencia de la vía aérea 102 Volúmenes y capacidades pulmonares 104 Espacio muerto y ventilación alveolar 104 Circulación pulmonar e intercambio gaseoso 106 1.

Hemodinámica de la circulación pulmonar 106 2. Distribución del flujo: zonas de West y adaptación al esfuerzo 107 3. Difusión alveolocapilar y Ley de Fick 107 4. Cociente ventilación/perfusión (V/Q) y gradientes regionales 108 5.

Ecuación del gas alveolar, gradiente alveolo-arterial e hipoxemia 109 Transporte de gases y control de la respiración 111 Transporte de oxígeno y contenido arterial 111 Transporte de dióxido de carbono en la sangre 112 Control central de la ventilación 113 Control químico de la ventilación y aclimatación a la altitud 114 Bloque 6: Fisiología renal 20 Filtración glomerular, flujo sanguíneo renal y aclaramiento 119 Dinámica de la filtración glomerular y fuerzas de Starling 120 Control arteriolar: flujo plasmático renal, TFG y fracción de filtración 121 Autorregulación renal: mecanismo miogénico y retroalimentación tubuloglomerular 122 Concepto de aclaramiento renal y medida de la función 123 Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 3 21 22 Manejo de sodio y agua y sistema renina-angiotensina-aldosterona 125 Manejo tubular del sodio: reabsorción segmentaria 125 Manejo del agua: multiplicador de contracorriente y ADH 126 El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) 128 Potasio, calcio, fósforo, magnesio, glucosa y equilibrio ácido-base 130 Manejo renal del potasio y otros iones bivalentes 131 Transporte tubular de glucosa y aminoácidos 132 Manejo renal del bicarbonato y excreción neta de ácido 132 Trastornos del equilibrio ácido-base y anión gap 133 Bloque 7: Fisiología digestiva 23 24 25 Motilidad gastrointestinal y defecación 137 Control neuromuscular: sistema entérico y electrofisiología 138 Motilidad segmentaria: deglución, estómago e intestino 138 Continencia y reflejo de la defecación 139 Secreción salival, gástrica, pancreática, biliar y hormonas gastrointestinales 140 Fisiología de la secreción salival 141 Secreción gástrica y célula parietal 141 Fases y pruebas de la secreción gástrica 142 Hormonas gastrointestinales 143 Secreción pancreática exocrina, biliar y ciclo enterohepático 144 Digestión y absorción y función hepática 145 Digestión y transporte de macronutrientes 146 Absorción de micronutrientes, agua y electrolitos 147 Función hepática y metabolismo de la bilirrubina 147 Metabolismo del etanol y repercusiones bioquímicas 148 Bloque 8: Fisiología endocrina 26 27 28 Acción hormonal, ejes y páncreas endocrino 151 1.

Mecanismos de acción hormonal y ejes neuroendocrinos 152 2. Secreción de insulina y efecto incretina 152 3. Señalización de la insulina, GLUT4 y el factor de transcripción FOXO1 153 4. Comparación de acciones metabólicas: Insulina frente a Glucagón 154 5.

Función endocrina del tejido adiposo 155 Tiroides y glándula suprarrenal 155 Fisiología del tiroides 156 Corteza suprarrenal: organización y esteroidogénesis 158 Médula suprarrenal: secreción de catecolaminas 161 Metabolismo fosfocálcico, hipófisis y reproducción 162 Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 4 Metabolismo fosfocálcico 163 Hipófisis anterior y posterior 164 Fisiología reproductora y ciclo menstrual 165 Endocrinología del embarazo y la placenta 167 Bloque 9: Sistema nervioso 29 30 31 Sinapsis, neurotransmisores y sistema nervioso autónomo 171 1. Sinapsis química y eléctrica 172 2. Potenciales postsinápticos y sumación 172 3.

Neurotransmisores y tipos de receptores 173 4. Organización del sistema nervioso autónomo (SNA) 174 5.

Receptores adrenérgicos y colinérgicos 175 Fisiología sensorial y motora 177 Receptores sensoriales y transducción 178 Vías sensitivas ascendentes y dolor 179 Propiocepción y reflejos medulares 180 Cerebelo y ganglios basales en el control del movimiento 181 Sueño, metabolismo cerebral e hipotálamo 184 Fisiología del sueño y electroencefalograma 184 Arquitectura del sueño e hipnograma 186 Metabolismo cerebral, barrera hematoencefálica y líquido cefalorraquídeo 186 Control hipotalámico: ingesta, balance hídrico y termorregulación 187 Bloque 10: Enzimas, bioenergética y vitaminas 32 33 34 Cinética enzimática y bioenergética 192 Cinética enzimática: modelo de Michaelis-Menten 193 Inhibición enzimática: patrones cinéticos 193 Regulación alostérica y modificación covalente 195 Isoenzimas de interés diagnóstico: CK y LDH 195 Cadena respiratoria mitocondrial y fosforilación oxidativa 195 Valor calórico de los principios inmediatos 196 Vitaminas hidrosolubles y vitamina B12 198 Propiedades generales y clasificación de las vitaminas hidrosolubles 198 Metabolismo y acciones de las vitaminas del complejo B 199 Ácido fólico (vitamina B9) y ciclo de un carbono 200 Vitamina B12: ruta de absorción y funciones enzimáticas 200 Diagnóstico diferencial bioquímico: déficit de B12 frente a déficit de folato 202 Vitaminas liposolubles y oligoelementos 203 Propiedades y funciones de las vitaminas liposolubles 204 Mecanismo de acción de la vitamina K y ciclo de carboxilación 205 Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 5 Oligoelementos esenciales y sus funciones enzimáticas 205 Bloque 11: Metabolismo de hidratos de carbono 35 36 37 Glucólisis, piruvato deshidrogenasa y ciclo de Krebs 209 Glucólisis: vía citosólica y reacciones irreversibles 210 Destinos del piruvato: vía anaerobia y complejo piruvato deshidrogenasa 211 Ciclo de Krebs: oxidación central y balance energético 212 Gluconeogénesis, glucógeno y glucogenosis 213 1.

Gluconeogénesis: precursores y bypass enzimáticos 214 2. Imposibilidad metabólica de convertir ácidos grasos en glucosa 215 3. Metabolismo del glucógeno y su regulación coordinada 216 4.

Glucogenosis: clasificación, clínica y bioquímica 217 Vía de las pentosas fosfato, fructosa y galactosa 221 Vía de las pentosas fosfato: fases oxidativa y no oxidativa 221 Déficit de G6PD y hemólisis oxidativa eritrocitaria 222 Metabolismo de la fructosa y de la galactosa: enzimopatías 224 Bloque 12: Metabolismo de lípidos 38 39 β-oxidación, síntesis de ácidos grasos y cetogénesis 229 β-oxidación mitocondrial y transporte por carnitina 230 Déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) 231 Síntesis de ácidos grasos (lipogénesis) y requerimientos esenciales 232 Cetogénesis hepática y utilización periférica 232 Colesterol, lipoproteínas y esfingolípidos 234 Síntesis endógena de colesterol y sales biliares 235 Lipoproteínas plasmáticas y vías de transporte lipídico 235 Receptor de LDL, transporte reverso y aterogénesis 237 Metabolismo de esfingolípidos y esfingolipidosis lisosomales 238 Bloque 13: Metabolismo nitrogenado 40 41 Aminoácidos, transaminación y ciclo de la urea 241 Destino del nitrógeno y transaminación 242 Transporte periférico: ciclo glucosa-alanina 243 Aminoácidos ramificados y enfermedad de jarabe de arce 243 El ciclo de la urea: compartimentación y regulación 244 Déficit de ornitina transcarbamilasa e hiperamonemia 245 Aminoacidopatías, grupo hemo y porfirias, purinas y derivados 246 Trastornos del catabolismo de aminoácidos (aminoacidopatías) 247 Biosíntesis del grupo hemo y enzimopatías (porfirias) 248 Porfiria aguda intermitente (PAI) 249 Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 6 Metabolismo de nucleótidos púricos y patología asociada 250 Derivados biológicos esenciales de los aminoácidos 252 Bloque 14: Integración metabólica 42 43 Estado posprandial y ayuno 255 Estado posprandial y predominio anabólico 256 Respuesta paradójica a la ingesta proteica pura 257 Dinámica de las fuentes de glucosa durante el ayuno 257 Perfil de combustibles y especialización tisular 259 Diabetes, interrelación entre órganos y ejercicio 260 Reordenamiento metabólico en el déficit y resistencia a la insulina 261 Interrelación tisular y el ciclo de Cori 261 Bioenergética y vías de aporte de ATP durante el ejercicio 263 44 Resumen para repasar 265 Bloque 1: Biología celular y molecular 265 Bloque 2: Medio interno y sangre 267 Bloque 3: Músculo y unión neuromuscular 267 Bloque 4: Fisiología cardiovascular 268 Bloque 5: Fisiología respiratoria 269 Bloque 6: Fisiología renal 270 Bloque 7: Fisiología digestiva 271 Bloque 8: Fisiología endocrina 272 Bloque 9: Sistema nervioso 272 Bloque 10: Enzimas, bioenergética y vitaminas 273 Bloque 11: Hidratos de carbono 274 Bloque 12: Lípidos 275 Bloque 13: Metabolismo nitrogenado 275 Bloque 14: Integración metabólica 276 Comparación: herencia ligada al X (excepciones clásicas) 276 Cifras que hay que saberse 277 Soluciones de las preguntas de repaso 278 Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 7 B LOQUE 1 Biología celular y molecular 1 Membrana, transporte y proteína CFTR 4 Ciclo celular y apoptosis 2 Calcio intracelular y señalización celular 5 Biología molecular, técnicas y 3 Orgánulos y degradación proteica embriología Membrana, transporte y proteína CFTR 1 AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la difusión facilitada frente a las modalidades de transporte activo por su cinética y requerimiento energético. Describir la función electrogénica y estequiometría de la bomba Na+/K+-ATPasa.

Explicar el mecanismo molecular de apertura de CFTR mediado por AMPc y PKA. Relacionar la interacción funcional entre CFTR y ENaC con la regulación del líquido periciliar. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué un canal de membrana que transporta iones solo a favor de gradiente puede necesitar la fijación de ATP para funcionar? La membrana plasmática define los límites de la célula y preserva las diferencias electroquímicas entre el medio intracelular y el extracelular. Su permeabilidad selectiva regula el intercambio de materia e información.

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 8 ES QUEMA 🧱 Membrana y transporte Bicapa, canales, transportadores y canal aniónico CFTR ⚡ Señalización y calcio Segundos mensajeros, SERCA y vías celulares Bloque 1: Biología celular y molecular 🔬 Orgánulos y degradación Lisosomas, autofagia, mitocondrias y proteasoma 🔄 Ciclo celular y muerte Ciclinas, puntos de control y vías de apoptosis 🧬 Biología molecular Expresión génica, PCR, secuencias y embriología Composición y arquitectura: el modelo del mosaico fluido La estructura de las membranas biológicas responde al modelo del mosaico fluido, propuesto por Singer y Nicolson.

Se compone de una bicapa lipídica anfipática en la que se intercalan proteínas con libertad de desplazamiento lateral. Esquema del modelo de mosaico fluido con componentes lipídicos y proteicos. Lípidos: constituyen la matriz estructural continua. Los fosfolípidos presentan una cabeza polar hidrófila orientada al exterior acuoso y dos colas de ácidos grasos apolares hidrófobas enfrentadas Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 9 al interior. El colesterol se intercala entre los fosfolípidos modulando la fluidez y la estabilidad mecánica de la bicapa. Proteínas: representan aproximadamente el 55 % de la masa total de la membrana.

Se dividen en proteínas integrales (o transmembrana), que atraviesan total o parcialmente la bicapa mediante dominios hidrófobos en hélice α o en barril β, y proteínas periféricas, unidas a la superficie por interacciones electrostáticas débiles. Actúan como receptores, transportadores, canales y enzimas. Glúcidos: situados de forma asimétrica en la superficie extracelular, ligados a lípidos (glucolípidos) o proteínas (glucoproteínas). Conforman el glucocálix, responsable de la carga negativa superficial, el reconocimiento intercelular y la protección tisular. La bicapa ofrece alta resistencia al paso de sustancias cargadas o polares hidrófilas.

Por el contrario, permite la libre penetración de compuestos lipofílicos y gases no polares. Modalidades del transporte pasivo El transporte pasivo ocurre a favor de gradiente electroquímico o de concentración sin requerir gasto energético celular directo ni indirecto. Los mecanismos principales comprenden: Difusión simple: el paso neto de moléculas no polares o liposolubles (O2 , CO2 , ácidos grasos) a ​ ​ través de la bicapa lipídica. Sigue la ley de Fick: la velocidad es lineal y proporcional a la liposolubilidad y a la magnitud del gradiente. No presenta saturación. Canales iónicos: poros hidrofílicos formados por proteínas transmembrana multiméricas.

Muestran selectividad estricta para iones (Na + , K+ , Ca 2+ , Cl− ). Pueden activarse por voltaje, ligando extracelular o intracelular, o estímulos mecánicos. Acuaporinas: canales proteicos específicos dedicados al transporte facilitado y masivo de agua mediante ósmosis. Difusión facilitada por transportador (uniporter): la molécula hidrófila (como la glucosa mediante transportadores GLUT) se une a un sitio estereoselectivo. Induce un cambio conformacional que expone la molécula al otro lado de la membrana. Presenta una cinética saturable de tipo MichaelisMenten con velocidad máxima (Vmax ) dependiente del número de transportadores disponibles.

​ COMPRUEBA 2 ¿Por qué la velocidad de difusión facilitada alcanza un límite máximo mientras que la difusión simple continúa aumentando con el gradiente? Transporte activo primario y secundario El transporte activo desplaza moléculas en contra de su gradiente electroquímico, por lo que demanda energía metabólica. Se clasifica según el origen inmediato de esa energía: Transporte activo primario: acopla directamente la hidrólisis de ATP al bombeo de solutos. El ejemplo fisiológico nuclear es la Na + /K+ -ATPasa . Esta bomba saca 3 Na + e introduce 2 K+ por cada molécula de ATP consumida.

Al desplazar tres cargas positivas netas hacia el exterior por cada dos hacia el interior, la bomba es electrogénica. Crea el gradiente transmembrana de sodio y preserva la electronegatividad intracelular (para la bomba SERCA de calcio, véase «Bloque 1: Biología celular y molecular — Calcio intracelular y señalización celular»). Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 10 Transporte activo secundario: aprovecha la energía libre disipada por el transporte pasivo de un ion (típicamente el Na + + + a favor de su gradiente establecido previamente por la Na /K -ATPasa ) para arrastrar otro soluto en contra de su propio gradiente.

Puede funcionar como cotransporte o simporte (ambos solutos se mueven en el mismo sentido, como el transportador de sodio y glucosa SGLT1 en enterocitos) o como contratransporte o antiporte (los solutos avanzan en sentidos opuestos, como el intercambiador Na + /Ca 2+ ).

Mecanismo Difusión Gasto de energía Ninguno Sentido de Cinética Ejemplo biológico gradiente saturable representativo A favor No Gases respiratorios ( O2 , CO2 ) simple Canal iónico ​ ​ Ninguno A favor Canal de escape de K+ No electroquímico Difusión Ninguno A favor Sí ( Vmax ) ​ facilitada Transportador GLUT-1 en eritrocitos ATP directo En contra Sí Na+ /K+ -ATPasa Activo Gradiente Uno a favor / uno Sí SGLT-1 (cotransporte secundario electroquímico iónico en contra Activo primario Na+ /glucosa) previo ERROR FRECUENTE Confundir la difusión facilitada con el transporte activo secundario porque ambos usan una proteína transportadora y muestran saturación.

La difusión facilitada nunca gasta energía y solo mueve a favor de gradiente hacia el equilibrio. El transporte activo secundario gasta energía metabólica indirecta y acumula solutos activamente contra gradiente. COMPRUEBA 3 Si un inhibidor metabólico bloquea la fosforilación oxidativa e impide la síntesis de ATP, ¿qué transporte se anula antes: la difusión por GLUT o el transporte por SGLT? Proteína CFTR, líquido periciliar y aclaramiento mucociliar El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es una proteína transmembrana perteneciente a la superfamilia de transportadores ABC (ATP-binding cassette).

Sin embargo, CFTR funciona como un canal aniónico activado por ligando y fosforilación, no como una bomba consumidora de ATP para transporte activo. Su mecanismo regulador opera mediante una cascada clásica: 1 La estimulación de receptores celulares acoplados a proteína Gs incrementa los niveles intracelulares de AMP cíclico (AMPc). 2 El AMPc activa la proteína cinasa A (PKA). Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 11 La PKA fosforila los dominios reguladores de CFTR, permitiendo la unión e hidrólisis de ATP en los 3 dominios de unión a nucleótidos (NBD).

− El poro del canal se abre y secreta aniones, principalmente Cl 4 − y en menor proporción HCO3 , ​ desde el citosol hacia la superficie epitelial apical. PR OC ES O Vía de activación de CFTR y aclaramiento 1 📡 Receptor Gs Estimulación de adenilato ciclasa y síntesis de AMPc 2 ⚙️ Activación PKA Fosforilación del dominio regulador de CFTR 3 🧪 Secreción aniónica Salida apical de Cl- y HCO3- hacia la luz 4 🛑 Freno a ENaC Inhibición tónica sobre la absorción de Na+ 5 💧 Hidratación ciliar Mantenimiento del líquido periciliar y batido ciliar eficaz En el epitelio respiratorio, la salida apical de cloruro a través de CFTR genera una fuerza osmótica que arrastra agua hacia la luz bronquial.

Este fluido constituye el líquido periciliar, una película acuosa esencial sobre la que se baten los cilios para impulsar el moco cargado de patógenos hacia la faringe (aclaramiento mucociliar). Existe una interacción funcional recíproca con el canal epitelial de sodio (ENaC): el canal CFTR funcional inhibe tónicamente la actividad de ENaC. Cuando CFTR no está presente o pierde función, ENaC queda desinhibido. Esto provoca una absorción masiva y desregulada de Na + hacia el interior celular, arrastrando agua fuera de la superficie epitelial. La consecuente deshidratación del líquido periciliar colapsa el batido de los cilios e inmoviliza el moco viscoso.

COMPRUEBA 4 ¿Cómo repercute la ausencia funcional de CFTR sobre el canal ENaC y sobre el volumen del líquido periciliar? Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 12 IDEAS CLAVE La membrana plasmática es un mosaico fluido constituido por una bicapa de fosfolípidos anfipáticos, colesterol y proteínas integrales o periféricas. La difusión facilitada y los canales iónicos permiten el flujo a favor de gradiente sin gasto energético, pero los transportadores muestran una cinética saturable con Vmax . ​ La Na + /K+ -ATPasa gasta una molécula de ATP para expulsar 3 Na + e introducir 2 K+ , siendo electrogénica y generando el gradiente motriz para el transporte activo secundario.

El canal CFTR es un conducto aniónico de Cl− y HCO− 3 activado por la vía AMPc-PKA. ​ La pérdida de actividad de CFTR retira la inhibición sobre ENaC, lo cual intensifica la absorción epitelial de Na + y deshidrata el líquido periciliar respiratorio. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5. ¿En qué se diferencia el gasto energético de la bomba de Na + /K+ respecto al transportador SGLT1? 6. ¿Por qué la proteína CFTR se clasifica funcionalmente como canal y no como bomba pese a pertenecer a la familia ABC?

BLOQUE 1: BI OLOGÍ A CELULAR Y MOLECULAR 2 Calcio intracelular y señalización celular AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las vías de aporte y aclaramiento de calcio entre el citosol, el retículo y el espacio extracelular. Explicar el funcionamiento estequiométrico del intercambiador Na+/Ca2+ y de la bomba SERCA. Relacionar los tipos de proteínas G heterotriméricas con sus segundos mensajeros y efectores enzimáticos. Comparar los mecanismos de transducción entre receptores tirosina-quinasa y receptores nucleares. PIÉNSALO ANTES DE LEER 7 ¿Por qué la concentración de calcio libre dentro del citoplasma se mantiene diez mil veces más baja que fuera de la célula?

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 13 Homeostasis del calcio intracelular El ion calcio (Ca 2+ ) opera como un mensajero intracelular universal. En reposo, la célula mantiene una concentración citosólica muy baja, cercana a 100 nM (10 −7 M). En cambio, la concentración en el líquido extracelular y en la luz del retículo endoplásmico o sarcoplásmico supera 1 a 2 mM (10 −3 M). Este gradiente de cuatro órdenes de magnitud permite que pequeños flujos de entrada generen respuestas biológicas rápidas y precisas. 2+ El aumento del Ca en el citosol proviene de dos orígenes posibles: la entrada desde el medio extracelular y la liberación desde los depósitos intracelulares.

Entrada transmembrana: Ocurre mediante canales de calcio dependientes de voltaje (activados tras despolarización), canales operados por ligando o canales de entrada capacitiva. Liberación reticular: El retículo endoplásmico o sarcoplásmico contiene dos receptores de eflujo fundamentales: Receptor de rianodina (RyR): Canal de liberación activado directamente por calcio citosólico (mecanismo de liberación inducida por calcio) o por acoplamiento mecánico con canales de dihidropiridina. Receptor de inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3R): Canal catiónico dependiente de la fijación de IP3 ​ generado tras la estimulación de vías dependientes de fosfolipasa C.

Mecanismos de aclaramiento y extrusión de calcio Para concluir la señalización y evitar la toxicidad celular, el calcio libre citosólico debe ser retirado con rapidez hacia los reservorios o hacia el exterior de la célula mediante cuatro mecanismos coordinados: 1 SERCA (bomba de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico/endoplásmico): Transporte activo primario que reintroduce calcio al retículo consumiendo ATP en contra de gradiente electroquímico. Presenta una afinidad elevada por el calcio citosólico. 2 PMCA (bomba de Ca 2+ de membrana plasmática): ATPasa de alta afinidad y baja capacidad. Expulsa calcio directamente hacia el espacio extracelular durante los periodos de reposo basal.

3 Intercambiador Na + /Ca 2+ (NCX): Mecanismo de transporte activo secundario donde 3 Na+ entran por 1 Ca2+ que sale. Aprovecha el gradiente de sodio generado previamente por la Na+ /K+ -ATPasa. Posee baja afinidad pero una enorme capacidad de transporte, por lo que actúa principalmente ante sobrecargas agudas de calcio. 4 Captación mitocondrial: Mediada por el uniportador mitocondrial de calcio. Secuestra el ion hacia la matriz mitocondrial exclusivamente cuando las concentraciones citosólicas alcanzan picos muy elevados. ERROR FRECUENTE Confundir la afinidad y la capacidad del intercambiador Na + /Ca 2+ frente a la bomba PMCA.

La PMCA tiene gran afinidad (actúa con poco calcio citosólico), pero bombea lentamente. El intercambiador NCX tiene baja afinidad, pero es un transportador de gran volumen: expulsa rápidamente grandes cantidades de calcio tras una contracción o despolarización masiva. Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 14 Una vez en el citoplasma, el calcio se une a proteínas reguladoras. La más extendida es la calmodulina, proteína termoestable con cuatro sitios de fijación de calcio. En el músculo liso, el complejo calcio-calmodulina activa la quinasa de las cadenas ligeras de miosina (MLCK).

La fosforilación de la miosina y el estado cerrojo (latch state) se estudian en «Bloque 3: Músculo y unión neuromuscular — Músculo liso». COMPRUEBA 8 ¿Qué consecuencia tiene la inhibición farmacológica de la Na+/K+-ATPasa sobre el intercambiador NCX?

PR OC ES O Mecanismos de regulación del calcio citosólico 1 ⚡ Estímulo celular Despolarización de membrana o unión de ligando a receptor 2 🧪 Elevación citosólica Entrada externa y salida desde el retículo por RyR o IP3R 3 ⚙️ Activación efectora Unión a calmodulina o troponina y activación de quinasas 4 🔄 Recaptación reticular La bomba SERCA reintroduce calcio al almacén usando ATP 5 🚪 Extrusión al exterior PMCA consume ATP y el intercambiador NCX aprovecha el sodio Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y segundos mensajeros Los receptores con siete dominios transmembrana transmiten la señal extracelular al medio citosólico mediante proteínas G heterotriméricas compuestas por subunidades α, β y γ .

La subunidad α intercambia GDP por GTP y regula enzimas efectoras clave: Proteína Enzima Segundos G efectora mensajeros Proteína Estimula la Gs adenilato ciclasa Efecto celular Ejemplos hormonales Aumento de Activa la proteína Glucagón, catecolaminas ( AMPc quinasa A (PKA) y β1 , β2 ), TSH, LH, FSH, ACTH, PTH, ADH (receptor V 2 ) fosforila dianas ​ ​ ​ intracelulares Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 15 Proteína Enzima Segundos Efecto celular Ejemplos hormonales G efectora mensajeros Proteína Inhibe la Descenso de Reduce la actividad de Catecolaminas ( α2 ), Gi adenilato AMPc PKA y modula canales acetilcolina ( M 2 , M 4 ), iónicos somatostatina, dopamina ( D 2 ciclasa ​ ​ ​ ​ ) Proteína Activa la IP 3 y IP 3 libera Ca2+ del Catecolaminas ( α1 ), Gq fosfolipasa C ( diacilglicerol retículo; DAG activa la acetilcolina ( M 1 , M 3 ), PLCβ ) (DAG) proteína quinasa C angiotensina II, oxitocina, (PKC) ADH (receptor V 1 ) ​ ​ ​ ​ ​ ​ La vía del GMP cíclico (GMPc) funciona de forma paralela a través de guanilato ciclasas.

La isoforma citosólica soluble es activada por el óxido nítrico endotelial. La isoforma transmembrana responde a los péptidos natriuréticos auricular y cerebral. El GMPc estimula a la proteína quinasa G (PKG), que activa la fosfatasa de miosina, reduce el calcio intracelular y genera vasodilatación. Las fosfodiesterasas celulares hidrolizan y terminan la acción tanto del AMPc como del GMPc.

ES QUEMA Vías de transducción de receptores metabotrópicos 📈 Vía Gs 🧬 Proteínas G heterotriméricas Transductores acoplados a re‐ ceptores de 7 hélices Estimulación de ade‐ nilato ciclasa 📉 Vía Gi Inhibición de adeni‐ lato ciclasa 💥 Vía Gq Activación de fosfoli‐ pasa C 🎯 AMPc elevado Fosforilaciones por PKA 🛑 AMPc reducido Disminución de fosforilaciones diana 🔑 IP3 y DAG Liberación reticular de Ca2+ y PKC Receptores catalíticos y receptores intracelulares Existen dos familias adicionales de receptores determinantes para la transducción de señales biológicas: Receptores con actividad tirosina-quinasa intrínseca (RTK): Poseen un dominio extracelular de reconocimiento y una porción catalítica citosólica que se autofosforila en residuos de tirosina tras dimerizar.

Mediadores como la insulina y el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1) utilizan esta vía para reclutar proteínas adaptadoras intracelulares y activar cascadas proliferativas y anabólicas. Receptores acoplados a tirosina-quinasas citosólicas: Carecen de actividad enzimática propia y reclutan quinasas intracelulares como las JAK tras la unión del ligando. Activada la quinasa, recluta Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 16 y fosforila factores STAT que migran al núcleo. Esta vía la emplean la hormona de crecimiento (GH) y la prolactina.

Receptores nucleares e intracelulares: Moléculas lipofílicas como las hormonas esteroideas (glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos), las hormonas tiroideas y la vitamina D atraviesan pasivamente la membrana plasmática. Se unen a receptores localizados en el citoplasma o fijados directamente al ADN nuclear. El complejo hormona-receptor dimeriza, interacciona con elementos de respuesta a hormonas (HRE) en regiones promotoras y modifica la transcripción génica. Su efecto fisiológico tarda horas o días en desarrollarse debido al requerimiento de síntesis de nuevas proteínas.

COMPRUEBA 9 ¿En qué se diferencia el mecanismo temporal de acción entre un receptor GPCR y un receptor nuclear? IDEAS CLAVE El gradiente de Ca 2+ basal (100 nM intracelular frente a 1 − 2 mM extracelular) permite una señalización biológica rápida mediante picos controlados. La bomba SERCA reintroduce calcio en el retículo consumiendo ATP, mientras que RyR e IP3 R ​ lo expulsan hacia el citoplasma. El intercambiador NCX es un transporte activo secundario de gran capacidad que introduce 3 iones Na + a cambio de expulsar 1 ion Ca 2+ . Las proteínas G transmiten señales extracelulares: Gs estimula la adenilato ciclasa (↑ AMPc), Gi la inhibe y Gq activa la fosfolipasa C originando IP3 y DAG.

​ El complejo calcio-calmodulina activa la MLCK en el músculo liso para fosforilar la miosina, alcanzando el estado cerrojo con gasto mínimo de ATP. Los receptores nucleares para hormonas esteroideas y tiroideas actúan directamente sobre la transcripción génica, con latencias de horas a días. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 10. ¿Qué transportador de membrana expulsa la mayor cantidad de calcio tras una activación masiva y cuál es su estequiometría? 11. ¿Cuáles son los dos segundos mensajeros generados por la fosfolipasa C tras la estimulación de una proteína Gq?

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 17 BLOQUE 1: BI OLOGÍ A CELULAR Y MOLECULAR 3 Orgánulos y degradación proteica AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las enzimas deficitarias y los hallazgos característicos de las enfermedades por depósito lisosomal. Reconocer las funciones oxidativas de los peroxisomas y las patologías derivadas de su alteración. Analizar las particularidades genéticas del ADN mitocondrial, incluyendo la herencia materna y la heteroplasmia. Describir las etapas enzimáticas del sistema ubiquitina-proteasoma y las modalidades de autofagia celular.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 12 ¿Por qué una alteración en la degradación de un lípido complejo dentro de un orgánulo celular puede provocar una hepatomegalia o deformidades esqueléticas masivas? Lisosomas y enfermedades por depósito lisosomal Los lisosomas son orgánulos esféricos delimitados por una membrana simple. Albergan un conjunto de hidrolasas ácidas activas a pH ácido (4,5 − 5,0 ). La bomba de protones tipo V mantiene este gradiente frente al citosol neutro. Cuando una enzima falla, el sustrato no degradado se acumula en el interior lisosomal y origina una enfermedad por depósito lisosomal (tesaurismosis).

Para el estudio detallado de la ruta metabólica de los esfingolípidos, véase «Bloque 12: Metabolismo de lípidos — Colesterol, lipoproteínas y esfingolípidos». Enfermedad Herencia Enzima deficitaria Material acumulado Rasgos clínicos y anatomopatológicos clave Gaucher Autosómica β- Glucosilceramida Esplenomegalia masiva, recesiva glucocerebrosidasa (glucocerebrósido) citopenias, dolor y crisis óseas; macrófagos con citoplasma en «papel arrugado». Es la tesaurismosis más frecuente. Niemann-Pick (A y B) Autosómica recesiva Esfingomielinasa ácida Esfingomielina Hepatoesplenomegalia, afectación neurodegenerativa progresiva (tipo A), mancha rojo cereza retiniana y macrófagos de aspecto espumoso.

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 18 Enfermedad Herencia Enzima deficitaria Material acumulado Rasgos clínicos y anatomopatológicos clave Tay-Sachs Autosómica recesiva Hexosaminidasa A Gangliósido GM2 Neurodegeneración rápida, hiperacusia precoz, mancha rojo cereza retiniana; no presenta hepatoesplenomegalia ni afectación ósea. Fabry Ligada al X α-galactosidasa A recesiva Globotriaosilceramida Acroparestesias en (Gb3 o GL-3) extremidades, angioqueratomas cutáneos, hipohidrosis, daño renal progresivo y cardiopatía precoz.

Pompe (glucogenosis II) Autosómica recesiva α-glucosidasa ácida (maltasa Glucógeno lisosomal ácida) Cardiomegalia grave en lactantes, hipotonía muscular pronunciada y fallo ventilatorio. Se analiza en profundidad en «Bloque 11: Metabolismo de hidratos de carbono — Gluconeogénesis, glucógeno y glucogenosis». Mucopolisacaridosis AR (Hurler) Enzimas del Dermatán sulfato y Rasgos faciales toscos, (MPS) / LX (Hunter) catabolismo de GAGs heparán sulfato disostosis múltiple, cifoescoliosis, hepatoesplenomegalia y opacidad corneal (presente en MPS I / Hurler, ausente en MPS II / Hunter).

COMPRUEBA 13 ¿Qué signo clínico en el fondo de ojo comparten Tay-Sachs y Niemann-Pick y qué exploración física permite diferenciarlas? Peroxisomas y sus enfermedades metabólicas Los peroxisomas son orgánulos membranosos con enzimas oxidativas que consumen oxígeno y generan peróxido de hidrógeno (H2 O2 ), eliminado posteriormente por la catalasa. Su cometido bioquímico incluye la síntesis de plasmalógenos y ácidos biliares, junto con el catabolismo de purinas y ​ ​ la β-oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA, de más de 22 átomos de carbono), que no pueden iniciar su degradación directa en la matriz mitocondrial.

Las disfunciones peroxisomales se dividen en dos patrones: Síndrome de Zellweger: trastorno autosómico recesivo originado por mutaciones en genes PEX, encargados de la biogénesis peroxisomal. Causa una ausencia completa de peroxisomas Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 19 funcionales, lo que desencadena dismorfia craneofacial, hepatopatía colestásica severa, poliquistosis renal y fallecimiento temprano en los primeros meses. Adrenoleucodistrofia ligada al X: mutación del gen transportador peroxisomal ABCD1 .

Provoca el acúmulo tisular de ácidos grasos de cadena muy larga, con desmielinización progresiva de la sustancia blanca cerebral e insuficiencia suprarrenal primaria concomitante. Genoma mitocondrial y patrón de herencia materna La mitocondria dispone de su propio material genético (ADNmt), compuesto por una doble hélice circular de 16,569 pares de bases sin histonas ni intrones. Codifica 13 polipéptidos de la fosforilación oxidativa, 22 ARN de transferencia y 2 ARN ribosómicos. Los ovocitos aportan prácticamente la totalidad del citoplasma al cigoto, por lo que el ADN mitocondrial sigue una herencia materna exclusiva.

La madre enferma o portadora transmite la mutación a toda su descendencia, pero solo las hijas la transmiten a las siguientes generaciones. Las mitocondrias normales y mutadas coexisten en proporciones variables dentro de una misma célula, proceso denominado heteroplasmia. Las manifestaciones clínicas aparecen únicamente si el porcentaje de ADNmt mutado rebasa un umbral específico en el tejido diana (efecto umbral), afectando con mayor severidad a órganos con alta demanda bioenergética como el cerebro, el miocardio y el músculo esquelético.

Vías de degradación de proteínas celulares El control de calidad celular impide la agregación de proteínas mal plegadas y regula la vida media de factores de transcripción y ciclinas. Para evitar el plegamiento anómalo inicial intervienen las chaperonas moleculares (como Hsp70 y Hsp90), que estabilizan intermediarios polipeptídicos mediante consumo de ATP. Para la eliminación proteica definitiva existen dos rutas principales: 1 Sistema ubiquitina-proteasoma: es la ruta selectiva citosólica y nuclear encargada de proteínas de vida media corta y polipéptidos desnaturalizados. Una cascada de tres enzimas une covalentemente monómeros de ubiquitina a restos de lisina del sustrato.

La polimerización de cadenas de tetraubiquitina marca la molécula para su reconocimiento en la subunidad reguladora 19S y posterior hidrólisis en el núcleo catalítico 20S del proteasoma 26S. 2 Autofagia: degrada orgánulos envejecidos y agregados macromoleculares en el lisosoma. Se clasifica en macroautofagia (formación de un autofagosoma de doble membrana con la proteína LC3), microautofagia (invaginación directa de la membrana lisosomal) y autofagia mediada por chaperonas (reconocimiento selectivo del motivo KFERQ y translocación a través del receptor LAMP-2A).

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 20 PR OC ES O Cascada funcional del sistema ubiquitina-proteasoma 1 ⚡ Activación por E1 La enzima E1 une ubiquitina consumiendo ATP. 2 🔄 Transferencia a E2 E2 transfiere la ubiquitina a su centro activo. 3 🎯 Ligación específica por E3 E3 reconoce el sustrato y transfiere la ubiquitina. 4 ⛓️ Poliubiquitinación Se forman enlaces sucesivos para generar tetraubiquitina. 5 🛑 Fijación al anillo 19S La partícula reguladora reconoce la proteína marcada. 6 ✂️ Proteólisis en cilindro 20S El núcleo catalítico hidroliza el polipéptido en péptidos cortos.

ERROR FRECUENTE No confundas la ubiquitina con un lípido o un tripéptido antioxidante como el glutatión. La ubiquitina es una proteína pequeña de 76 aminoácidos altamente conservada en eucariotas, cuya función exclusiva radica en marcar proteínas para su destrucción selectiva en el proteasoma 26S mediante enlaces isopeptídicos. COMPRUEBA 14 ¿En qué orden actúan las enzimas de la cascada de ubiquitinación y cuál confiere especificidad de sustrato? Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 21 IDEAS CLAVE Las tesaurismosis lisosomales derivan de la acumulación de sustratos no hidrolizados; Fabry y la mucopolisacaridosis tipo II son excepciones ligadas al cromosoma X.

El síndrome de Zellweger se debe a la ausencia de biogénesis de peroxisomas, mientras que la adrenoleucodistrofia se asocia a la retención de ácidos grasos de cadena muy larga. El ADN mitocondrial se hereda únicamente por vía materna, y la expresión clínica depende de la heteroplasmia y del umbral de cada tejido. La ubiquitina es una proteína de 76 aminoácidos que etiqueta sustratos mediante una cascada enzimática dependiente de E1, E2 y E3. El proteasoma 26S hidroliza péptidos marcados con cadenas de poliubiquitina, mientras que la autofagia se encarga de orgánulos y agregados voluminosos. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 15.

¿Por qué un varón afectado por una mutación en el ADN mitocondrial no transmite la patología a sus hijos? 16. ¿Qué diferencia anatómica y enzimática existe entre la enfermedad de Gaucher y la de TaySachs? BLOQUE 1: BI OLOGÍ A CELULAR Y MOLECULAR 4 Ciclo celular y apoptosis AL ACABAR SABRÁS Identificar la correlación temporal entre las ciclinas, las CDK asociadas y las etapas del ciclo celular. Explicar la función supresora de tumores de p53 y de la proteína del retinoblastoma (Rb) en el control celular. Diferenciar los desencadenantes, mediadores y caspasas iniciadoras de la vía intrínseca y extrínseca de la apoptosis.

Contrastar las características moleculares de la apoptosis con las de la necrosis y distinguir los patrones morfológicos necróticos. PIÉNSALO ANTES DE LEER 17 ¿Por qué la eliminación de células seniles por apoptosis no induce inflamación ni fiebre en el organismo, a diferencia de un infarto tisular? Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 22 Fases del ciclo celular y complejos Ciclina-CDK El ciclo celular comprende una secuencia ordenada de acontecimientos mediante los cuales la célula replica su material genético y se divide.

Se estructura en cuatro fases principales: G1 (crecimiento y síntesis metabólica), S (duplicación del ADN y replicación centriolar), G2 (preparación y síntesis de componentes mitóticos) y M (mitosis y citocinesis). Las células que abandonan transitoria o definitivamente la proliferación entran en un estado quiescente denominado G0. La progresión a lo largo del ciclo depende de enzimas proteicas denominadas cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Las CDK son serina/treonina cinasas que permanecen inactivas en ausencia de sus subunidades reguladoras, las ciclinas.

Los niveles de ciclinas oscilan a lo largo de las distintas etapas, coordinando la fosforilación de sustratos específicos: Fase del ciclo G1 Ciclina CDK reguladora asociada Ciclina D CDK4 y Fosforilación inicial de Rb en respuesta a CDK6 factores mitogénicos. CDK2 Hiperfosforilación de Rb y entrada irreversible temprana/media G1 tardía / Paso a Ciclina E S Función principal en fase S. Fase S Ciclina A CDK2 Mantenimiento de la replicación del ADN genómico. Fase G2 / Paso a Ciclina A y M Ciclina B CDK1 (cdc2) Ensamblaje del huso mitótico y condensación cromosómica.

PARA RECORDARLO Para memorizar el orden de las ciclinas a lo largo de las fases, recuerda la secuencia de letras (D y E en orden alfabético, seguidas de A y B): D (G1), E (G1/S), A (S y G2) y B (M). Puntos de control del ciclo celular: regulación por Rb y p53 Los puntos de control vigilan la integridad cromosómica y el orden temporal de los procesos. El control más relevante ocurre al final de la fase G1, conocido como el punto de restricción. La proteína del retinoblastoma (Rb) ejerce el freno molecular primario en el punto de restricción. En estado no fosforado o hipofosforado, Rb secuestra al factor de transcripción E2F, impidiendo la síntesis de enzimas necesarias para duplicar el ADN.

Cuando los complejos ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2 hiperfosforan a Rb, esta cambia de conformación y libera a E2F. Una vez libre, E2F induce la transcripción de genes de la fase S.

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 23 PR OC ES O Control molecular del paso G1/S por Rb 🧬 Señales mitogénicas 1 Factores de crecimiento estimulan la síntesis de Ciclina D ⚡ Activación CDK4/6 2 Formación de complejos activos Ciclina D con CDK4/CDK6 🔓 Fosforilación de Rb 3 Rb pierde afinidad por el factor E2F y se disocia 📝 Liberación de E2F 4 E2F promueve transcripción de Ciclina E y genes de fase S 🎯 Entrada en fase S 5 Inicio irreversible de la replicación del ADN El gen TP53 codifica la proteína p53, el guardián del genoma . Ante roturas de doble hebra en el ADN o estrés celular, p53 se estabiliza y actúa como factor de transcripción.

Induce la expresión de p21, una proteína perteneciente a la familia CIP/KIP que inhibe de forma global a los complejos CDK-ciclina. Esta inhibición bloquea la hiperfosforilación de Rb y detiene el ciclo en G1 para permitir la reparación del daño. ERROR FRECUENTE Confundir el rol de p53 con el de p21. p53 es el factor transcripcional que se activa ante el daño, mientras que p21 es la molécula efectora que inhibe directamente a los complejos cinasa-ciclina para frenar la proliferación. COMPRUEBA 18 ¿Qué consecuencia celular inmediata tiene una mutación inactivadora con pérdida de función en la proteína Rb?

Apoptosis: vía intrínseca y vía extrínseca La apoptosis es una forma de muerte celular programada y regulada genéticamente que consume energía en forma de ATP. Puede ser fisiológica (embriogénesis, involución hormonal o deleción clonal linfocitaria) o patológica (daño irreparable del ADN o infecciones víricas). Se ejecuta mediante una cascada proteolítica dependiente de caspasas (cisteinil-aspartato proteasas). La maquinaria de la apoptosis converge desde dos vías principales de iniciación: Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 24 1 Vía intrínseca (mitocondrial): Responde a daño genotóxico, estrés oxidativo o deprivación de factores tróficos.

Está controlada por la familia de proteínas Bcl-2. Las proteínas proapoptóticas formadoras de poro (Bax y Bak ) permeabilizan la membrana mitocondrial externa. Esta apertura libera citocromo c al citoplasma. El citocromo c se une a Apaf-1 y a la procaspasa-9 para formar el apoptosoma, activando la caspasa 9 iniciadora. 2 Vía extrínseca (receptores de muerte): Iniciada por señales extracelulares al unirse a receptores de la superfamilia del factor de necrosis tumoral. Destacan el receptor Fas (CD95) y TNFR1. La unión de sus ligandos (FasL o TNF-α) trimeriza los receptores y recluta proteínas adaptadoras con dominios de muerte como FADD.

Este complejo activa la procaspasa-8 (o caspasa-10) iniciadora. La caspasa 8 puede activar a la proteína Bid (generando tBid), conectando directamente la vía extrínseca con la mitocondrial.

ES QUEMA Cascada y convergencia de vías apoptóticas 🔬 Vía intrínseca (mitocondrial) Estrés genotóxico y daño celular 🕳️ Bax y Bak activados Permeabilizan la membrana mitocondrial ✨ Salida de citocromo c Formación del apoptosoma con Apaf1 ⚙️ Caspasa 9 iniciadora Procesamiento y activación enzimática 📡 Vía extrínseca (receptores) Señalización por FasL o TNF-α 🧲 Receptores Fas / TNFR1 Trimerización y reclu‐ tamiento de FADD ⚙️ Caspasa 8 iniciadora Corte proteolítico iniciador ✂️ Caspasas efectoras (3, 6, 7) Fragmentación de ADN y digestión del citoesqueleto DEFINICIÓN Familia Bcl-2: Reguladores del poro mitocondrial divididos en tres subfamilias funcionales.

Los antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) cierran el poro; los proapoptóticos efectores (Bax, Bak) perforan la membrana; y los sensores BH3-only (Bad, Bid, Bim, Puma, Noxa) inactivan a los miembros antiapoptóticos ante señales de estrés. Ambas vías convergen en la activación de las caspasas ejecutoras (3, 6 y 7). Estas hidrolizan el citoesqueleto celular y degradan el inhibidor de la desoxirribonucleasa activada por caspasas (iCAD), liberando a la nucleasa CAD. Esta enzima fragmenta el ADN en segmentos internucleosómicos regulares.

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 25 COMPRUEBA 19 ¿Por qué la translocación t(14;18), frecuente en el linfoma folicular, favorece la supervivencia tumoral? Muerte celular: apoptosis frente a necrosis La necrosis representa un colapso celular accidental e irreversible secundario a lesiones graves por isquemia, toxinas o traumatismos. A diferencia de la apoptosis, es siempre un fenómeno patológico caracterizado por la pérdida temprana de integridad de la membrana celular y la inducción de una intensa respuesta inflamatoria . Parámetro Apoptosis Necrosis Estímulo causal Fisiológico o patológico selectivo. Siempre patológico (hipoxia profunda, toxinas).

Gasto energético Dependiente de ATP activo. Agotamiento total de ATP. Volumen celular Retracción celular y picnosis nuclear. Edema celular (tumefacción celular y de orgánulos). Membrana Íntegra, con exteriorización de Lisis celular precoz con liberación plasmática fosfatidilserina. de contenido. Inflamación tisular Ausente (fagocitosis de cuerpos Presente y abundante por apoptóticos). quimiotaxis leucocitaria. Fragmentación del Corte internucleosómico en múltiplos de Degradación enzimática aleatoria y ADN 180-200 pb (patrón en escalera). difusa (patrón en frotis). Patrones morfológicos de necrosis tisular Necrosis coagulativa: Causada habitualmente por isquemia tisular.

Se produce una rápida desnaturalización proteica que conserva la arquitectura básica del tejido durante varios días. Es la regla en infartos de todos los órganos sólidos, a excepción del sistema nervioso central. Necrosis licuefactiva: La digestión enzimática heterolítica o autolítica predomina sobre la desnaturalización proteica, transformando el tejido en una masa líquida viscosa con restos de leucocitos (pus). Es el patrón característico de los infartos cerebrales y de infecciones bacterianas o fúngicas focales. Necrosis caseosa: Típica de la infección por Mycobacterium tuberculosis y lesiones granulomatosas.

El tejido pierde por completo su arquitectura y adquiere un aspecto macroscópico blanquecino y friable semejante al queso curado. Necrosis grasa (esteatonecrosis): Destrucción focal del tejido adiposo mediada por lipasas activadas que hidrolizan triglicéridos. Los ácidos grasos libres liberados precipitan con el calcio circulante mediante saponificación. Aparece clásicamente en la pancreatitis aguda y tras traumatismos mamarios. Necrosis gangrenosa: Término clínico aplicado a miembros inferiores isquémicos con necrosis coagulativa superpuesta (gangrena seca).

Si sufre una sobreinfección bacteriana licuefactiva Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 26 secundaria, pasa a denominarse gangrena húmeda. Necrosis fibrinoide: Patrón histológico asociado al depósito de inmunocomplejos y fibrina extravasada en las paredes de arteriolas y vasos medianos, visible en vasculitis autoinmunes e hipertensión maligna. IDEAS CLAVE La progresión a lo largo del ciclo celular depende de la activación secuencial de complejos formados por ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK). El paso por el punto de restricción en G1 requiere la hiperfosforilación de la proteína Rb por CDK4/6 y CDK2 para liberar al factor de transcripción E2F.

La proteína p53 frena el ciclo en fase G1 ante lesiones en el ADN induciendo la transcripción del inhibidor p21, o promueve la apoptosis si la lesión es irreparable. La vía intrínseca de apoptosis está gobernada por la permeabilización mitocondrial mediada por Bax/Bak y la salida citoplasmática de citocromo c. La apoptosis es un proceso programado y dependiente de ATP que no genera inflamación, mientras que la necrosis implica rotura de membrana con inflamación secundaria. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 20. ¿Qué complejo cinasa-ciclina es el principal responsable de la fosforilación inicial de la proteína Rb en la fase G1 temprana? 21.

¿A través de qué estructura macromolecular activa el citocromo c a la caspasa 9 en el citosol celular? 22. ¿Por qué un infarto isquémico encefálico evoluciona con necrosis licuefactiva y no con necrosis coagulativa como el resto de órganos? BLOQUE 1: BI OLOGÍ A CELULAR Y MOLECULAR 5 Biología molecular, técnicas y embriología AL ACABAR SABRÁS Describir las etapas de expresión génica, maduración del ARNm y modificaciones epigenéticas nucleares. Diferenciar el principio de análisis y la diana biológica de las principales técnicas de biología molecular. Asignar con precisión cada órgano adulto a su hoja blastodérmica embrionaria de origen.

Explicar la procedencia celular y tisular de la placenta madura y sus anexos fetales. Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 27 PIÉNSALO ANTES DE LEER 23 ¿Por qué un hepatocito y una neurona funcionan de forma opuesta si contienen exactamente la misma secuencia de ADN genómico? Flujo de la información genética y modificaciones postraduccionales La información biológica fluye desde los ácidos nucleicos hacia las proteínas a través de tres etapas esenciales: replicación, transcripción y traducción. La replicación duplica el material genético de forma semiconservativa durante la fase S. La helicasa desenrolla la doble hélice y rompe los puentes de hidrógeno.

La ADN polimerasa sintetiza la cadena nueva en dirección 5 ′ → 3 ′ , requiriendo un cebador de ARN para iniciar el proceso. La transcripción copia una secuencia de ADN a una molécula de ARN mensajero (ARNm) inmaduro en el interior del núcleo celular gracias a la ARN polimerasa II. Esquema de la transcripción de una cadena de ARN a partir de ADN molde. El transcrito primario sufre tres eventos de maduración antes de migrar al citoplasma: 1 Adición de la caperuza 5' (capping): incorporación de 7-metilguanosina para estabilizar el extremo y facilitar el anclaje ribosomal. 2 Poliadenilación 3': inserción de una cola de poliadeninas (poli-A) que confiere estabilidad frente a ribonucleasas.

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 28 3 Corte y empalme (splicing): eliminación de los intrones y unión ordenada de los exones mediada por el espliceosoma. El corte y empalme alternativo permite que un mismo gen codifique diferentes isoformas proteicas según la combinación de exones ensamblados. La traducción ocurre en los ribosomas citoplásmicos o adheridos al retículo endoplásmico rugoso. El código genético traslada tripletes nucleotídicos (codones) a secuencias polipeptídicas. Este código es degenerado o redundante (varios codones señalan el mismo aminoácido), unívoco (cada codón especifica un solo aminoácido) y casi universal.

Tras completarse el polipéptido ocurren las modificaciones postraduccionales: fosforilación, glucosilación, acetilación, hidroxilación y escisión proteolítica. Estas reacciones determinan la conformación tridimensional definitiva, la actividad biológica y el destino intracelular de cada proteína (véase «Bloque 1: Biología celular y molecular — Orgánulos y degradación proteica» para la ruta ubiquitina-proteasoma). COMPRUEBA 24 ¿Por qué el corte y empalme alternativo rompe la clásica correspondencia «un gen, una proteína»?

Regulación génica y modificaciones epigenéticas La expresión genética se modula a través de cambios covalentes reversibles en el ADN o en las histonas sin alterar la secuencia primaria de nucleótidos. EPIGENÉTICA Cambios heredables en el patrón de expresión génica que no implican modificaciones directas en la secuencia de nucleótidos del ADN. Los dos mecanismos epigenéticos nucleares más evaluados son la metilación de citosinas y las modificaciones de histonas: Metilación del ADN: la ADN metiltransferasa transfiere un grupo metilo a residuos de citosina en dinucleótidos CpG.

La hipermetilación de promotores provoca silenciamiento transcripcional persistente, impidiendo el anclaje de factores de transcripción basales. Acetilación de histonas: las histona acetiltransferasas (HAT) neutralizan las cargas positivas de las lisinas en los extremos aminoterminales de las histonas. Al disminuir la atracción electrostática por los grupos fosfato negativos del ADN, la cromatina se descondensa a eucromatina, permitiendo la transcripción activa. Desacetilación de histonas: las histona desacetilasas (HDAC) eliminan grupos acetilo, restauran la carga catiónica de las histonas y condensan el material a heterocromatina inactiva.

Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 29 PR OC ES O Regulación epigenética de la cromatina 🔒 ⚡ 1 Heterocro‐ matina inactiva ADN enrollado densa‐ mente alrededor de octámeros de histonas. 📖 2 Acetila‐ ción por HAT → Neutralización de car‐ gas positivas de li‐ sina en histonas. 🧬 3 Eucroma‐ tina abierta → Separación del ADN y descondensación de la fibra nucleosómica. 4 Transcrip‐ ción activa → Fijación de ARN poli‐ merasa II y síntesis del ARN mensajero. COMPRUEBA 25 ¿Qué efecto tiene sobre la transcripción el tratamiento celular con un inhibidor de histona desacetilasas (HDAC)?

Herramientas diagnósticas en biología molecular El estudio de patologías genéticas, infecciosas y oncológicas se apoya en técnicas moleculares dirigidas a distintos niveles macromoleculares.

Técnica Diana Fundamento metodológico Aplicación representativa Electroforesis, transferencia a Detección de deleciones membrana y sonda marcada grandes o polimorfismos biológica Southern blot ADN estructurales Northern blot ARN Electroforesis de ARN Cuantificación del nivel de desnaturalizado y sondaje expresión génica o tamaño del ARNm Western blot PCR Proteínas ADN / ADNc Electroforesis en SDS-PAGE e Confirmación de serologías inmunodetección con víricas o expresión de anticuerpos receptores Amplificación enzimática cíclica Cargas virales, mutaciones (desnaturalización, puntuales y genotipado anillamiento, extensión) FISH ADN Hibridación in situ con sondas Microdeleciones cromosómico / fluorescentes en células cromosómicas, ARN intactas translocaciones (t(9;22)) y aneuploidías Secuenciación ADN / ARN (Sanger / NGS) CRISPR-Cas9 ADN genómico Lectura de bases por Paneles genómicos terminadores dideoxi o tumorales, exomas clínicos secuenciación masiva paralela integrales Endonucleasa guiada por ARN Edición génica experimental para corte dirigido bicatenario y corrección de mutaciones Fisiología y bioquímica MIR: apuntes con test y esquemas 30 PARA RECORDARLO Regla mnemotécnica clásica SNOW DROP: Southern = DNA; Northern = RNA; (O-O sin correlación); Western = Protein.

Hojas embrionarias y desarrollo del blastocisto Tras la fecundación en el tercio distal de la trompa, el cigoto experimenta segmentación hasta formar la mórula y, hacia el quinto día, el blastocisto. Este consta de una cavidad (blastocele), una masa…