Pregunta 37 · MIR 2017 — Polimorfismo de tiopurina metiltransferasa y fármaco asociado

Por qué es la correcta y por qué no las otras

La tiopurina metiltransferasa (TPMT) metaboliza las tiopurinas: azatioprina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina. La azatioprina es un profármaco que se convierte en 6-MP. Esta sigue dos vías: la TPMT la inactiva por metilación y la HGPRT la activa a nucleótidos de tioguanina, que son citotóxicos. En los homocigotos para alelos de baja actividad (aprox. 1/300) la vía de inactivación está anulada. Los nucleótidos de tioguanina se acumulan y producen mielosupresión grave, potencialmente mortal. Por eso se recomienda determinar la actividad o el genotipo de TPMT antes de iniciar el tratamiento. En homocigotos se evita el fármaco o se reduce drásticamente la dosis.

Por qué no las otras

• 1. Warfarina: su farmacogenética depende de CYP2C9 (metabolismo) y VKORC1 (diana). Sus variantes aumentan el riesgo de sangrado y obligan a ajustar la dosis, pero no tienen relación con la TPMT.
• 3. Isoniazida: se metaboliza por N-acetiltransferasa 2 (NAT2). Los acetiladores lentos tienen más neuropatía periférica y hepatotoxicidad, no toxicidad hematológica ligada a la TPMT.
• 4. Succinilcolina: la degrada la pseudocolinesterasa (butirilcolinesterasa) plasmática. Su déficit genético causa apnea prolongada tras la anestesia, no mielotoxicidad.

Clave para el MIR: Parejas farmacogenéticas clásicas: TPMT con azatioprina/6-MP (mielosupresión), NAT2 con isoniazida, pseudocolinesterasa con succinilcolina, CYP2C9/VKORC1 con warfarina, G6PD con primaquina/sulfamidas (hemólisis).