Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests

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APUNTES GENÉTICA Médico Interno Residente (MIR) AprenAI 2026-2027 Genética del MIR en 43 temas con tests y esquemas: genealogías, tripletes, cromosomopatías, cáncer hereditario, cálculo de riesgos y resumen final.

APRE N.AI Índice Bloque 1: Bases moleculares 1 2 3 4 Estructura del gen y expresión génica 8 Arquitectura del gen eucariota: del extremo 5' al extremo 3' 9 Transcripción y maduración del ARN mensajero 10 Traducción y código genético 11 Tipos de mutaciones y sus efectos 12 Clasificación según el impacto en la secuencia de nucleótidos 12 Clasificación según la consecuencia funcional de la proteína 14 Conceptos clave y mosaicismo 16 Estados alélicos y conceptos básicos de genética clínica 17 Penetrancia, expresividad y pleiotropía 17 Heterogeneidad genética y fenocopias 18 Mosaicismo somático frente a mosaicismo germinal 19 Mutación de novo y efecto de la edad paterna 20 Inactivación del X, disomía uniparental e impronta 22 Inactivación del cromosoma X (lyonización) 22 Disomía uniparental (UPD) 23 Impronta genómica (imprinting) 24 Bloque 2: Herencia mendeliana 5 Herencia autosómica dominante 28 Criterios clásicos del patrón autosómico dominante 29 Modificadores del patrón: penetrancia incompleta y mutaciones de novo 30 Cálculo de riesgos y enfermedades representativas 30 Herencia autosómica recesiva 32 Concepto y características del patrón autosómico recesivo 33 Riesgos de segregación: el cruce de dos portadores 33 La probabilidad 2/3 en el hermano sano 34 Enfermedades autosómicas recesivas representativas 35 Herencia ligada a los cromosomas sexuales 36 Principios y comparación de los patrones gonosómicos 36 Herencia ligada al X recesiva (XR) 37 Herencia ligada al X dominante (XD) 39 Herencia ligada al cromosoma Y (holándrica) 40 Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 1 6 7 8 Interpretación de genealogías 41 Símbolos estandarizados y nomenclatura de pedigrí 42 Algoritmo de identificación del patrón de herencia 42 Trampas diagnósticas en el examen 43 Bloque 3: Herencia no mendeliana 9 10 11 Herencia mitocondrial 47 Genoma mitocondrial y transmisión materna 48 Heteroplasmia, efecto umbral y cuello de botella 48 Principales síndromes mitocondriales 49 Síndromes de impronta 51 Fisiopatología de los defectos de impronta 52 Región 15q11-q13: síndromes de Prader-Willi y Angelman 52 Región 11p15.5: síndromes de Beckwith-Wiedemann y Silver-Russell 53 Riesgo oncológico y cribado en el síndrome de Beckwith-Wiedemann 55 Herencia multifactorial 56 Concepto de herencia multifactorial y modelo umbral 56 Factores determinantes del riesgo de recurrencia 57 Ejemplos mayores de patología multifactorial 58 Bloque 4: Expansión de tripletes 12 13 14 15 Repeticiones inestables y anticipación 62 Concepto de anticipación y bases biológicas 63 Clasificación según la localización génica 63 Sesgo del sexo del progenitor transmisor 64 Síndrome X frágil 65 Bases moleculares y rangos alélicos 66 Manifestaciones clínicas del síndrome X frágil 67 Patologías asociadas a la premutación 68 Diagnóstico molecular y consejo genético 68 Distrofia miotónica (Steinert) 70 Bases moleculares de la distrofia miotónica tipo 1 70 Manifestaciones clínicas y formas de la enfermedad 71 Distrofia miotónica congénita y sesgo de transmisión 72 Distrofia miotónica tipo 2 y diagnóstico diferencial 72 Huntington, ataxias y otras; diagnóstico diferencial 74 Enfermedades por expansión de poliglutaminas (CAG codificante) 74 Ataxia de Friedreich: expansión no codificante recesiva 76 Tabla maestra de enfermedades por expansión de nucleótidos 77 Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 2 Diagnóstico diferencial: enfermedades que NO son por expansión 78 Bloque 5: Enfermedades monogénicas 16 17 18 19 20 21 Fibrosis quística 83 Bases moleculares y clasificación funcional de mutaciones 84 Algoritmo diagnóstico secuencial 85 Tratamiento dirigido: moduladores de CFTR ligados al genotipo 86 Distrofia muscular de Duchenne/Becker 87 Gen DMD y bases moleculares de las distrofinopatías 87 La regla del marco de lectura: Duchenne frente a Becker 88 Manifestaciones clínicas y datos de laboratorio 89 Estrategia diagnóstica molecular 89 Estado de portadora y riesgo cardiovascular 90 Hemocromatosis, hemofilias y hemoglobinopatías 91 Hemocromatosis hereditaria tipo 1: genética y genotipos de riesgo 91 Penetrancia incompleta y factores moduladores 92 Hemofilias A y B: herencia ligada al cromosoma X 93 Hemoglobinopatías: drepanocitosis y talasemias 93 Enfermedades lisosomales y errores congénitos del metabolismo 95 Enfermedades por depósito lisosomal: bases moleculares 95 Enfermedad de Gaucher 96 Enfermedad de Fabry 97 Fenilcetonuria y otros errores congénitos del metabolismo 98 Tejido conectivo y displasias óseas 100 Panorama general de las colagenopatías y displasias óseas 100 Osteogénesis imperfecta: correlación genotipo-fenotipo 101 Síndrome de Marfan y síndrome de Ehlers-Danlos 102 Acondroplasia y el efecto de la edad paterna 103 Facomatosis y sus tumores 105 Concepto general de facomatosis 105 Neurofibromatosis tipo 1 (Enfermedad de von Recklinghausen) 105 Neurofibromatosis tipo 2 106 Esclerosis tuberosa (Enfermedad de Bourneville) 106 Enfermedad de Von Hippel-Lindau 107 Bloque 6: Cromosomopatías numéricas 22 Mecanismos 113 Clasificación: aneuploidías frente a poliploidías 114 No disyunción meiótica y efecto de la edad materna 115 Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 3 23 24 25 26 Mosaicismo cromosómico por no disyunción mitótica 116 Síndrome de Down 117 Bases citogenéticas y riesgo de recurrencia 117 Manifestaciones clínicas y complicaciones sistémicas 119 Síndromes de Edwards y Patau 120 Síndrome de Edwards (trisomía 18) 121 Síndrome de Patau (trisomía 13) 121 Diagnóstico diferencial: trisomías autosómicas viables 122 Síndrome de Turner 124 Bases citogenéticas y moleculares 124 Fenotipo clínico según la etapa vital 125 Malformaciones sistémicas y comorbilidades 127 Diagnóstico citogenético y pauta terapéutica 128 Klinefelter, otras gonosomopatías y diagnóstico diferencial de talla 129 Síndrome de Klinefelter (47,XXY) 130 Otras gonosomopatías numéricas: 47,XYY y 47,XXX 131 Poliploidías: Triploidías (69 cromosomas) 132 Diagnóstico diferencial: talla alta vs talla baja de base genética 132 Bloque 7: Cromosomopatías estructurales 27 28 29 Reordenamientos cromosómicos 140 Clasificación general de las alteraciones estructurales 141 Translocaciones recíprocas y robertsonianas 142 Riesgo reproductivo y abortos de repetición 144 Deleción 22q11.2 y síndrome de Williams 145 Síndrome de deleción 22q11.2 145 Síndrome de Williams (7q11.23) 146 Diagnóstico molecular y diagnóstico diferencial 147 Otras microdeleciones y síndrome de Noonan 149 Síndromes por deleción cromosómica clásica y microdeleciones 149 Síndrome de Noonan y vía RAS-MAPK 150 Diagnóstico diferencial: Síndrome de Turner frente a Síndrome de Noonan 151 Bloque 8: Genética del cáncer 30 Oncogenes 155 Concepto de protooncogén y oncogén 156 Mecanismos moleculares de activación oncogénica 156 Clasificación funcional de oncogenes y dianas terapéuticas 157 Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 4 31 32 Genes supresores y teoría de Knudson 159 Genes supresores de tumores y la hipótesis del doble impacto 159 TP53: el guardián del genoma 160 Catálogo de supresores de tumores y patología asociada 161 Reparación del ADN y vías de carcinogénesis colorrectal 162 Mutaciones somáticas, mutaciones germinales y epigenética en cáncer 163 Mecanismos de reparación del ADN y susceptibilidad tumoral 163 Vías patogénicas de carcinogénesis colorrectal 164 Bloque 9: Predisposición hereditaria al cáncer 33 34 35 36 Síndrome de Lynch 169 Bases genéticas y manifestaciones clínicas del síndrome de Lynch 170 Criterios clínicos clásicos y cribado universal 171 Algoritmo diagnóstico molecular y diagnóstico diferencial 172 Protocolos de seguimiento y cirugía profiláctica 174 Síndromes polipósicos 175 Poliposis adenomatosa familiar clásica y variantes 176 Poliposis asociada a MUTYH 177 Síndromes polipósicos hamartomatosos 177 Cáncer de mama y ovario hereditario 180 Bases genéticas: BRCA1 frente a BRCA2 180 Otros genes de susceptibilidad: PALB2, CHEK2 y ATM 181 Criterios de estudio genético y seguimiento 182 Cirugía reductora de riesgo 183 Letalidad sintética e inhibidores de PARP 183 Li-Fraumeni, retinoblastoma y MEN 184 Síndrome de Li-Fraumeni 185 Retinoblastoma hereditario 185 Neoplasias endocrinas múltiples: MEN1, MEN2A y MEN2B 186 Estratificación de riesgo en MEN2 y tiroidectomía profiláctica 187 La paradoja genética de RET: Hirschsprung y MEN2 187 Bloque 10: Técnicas de diagnóstico genético 37 Citogenética y array 191 Técnicas citogenéticas y citogenómicas: visión comparativa 192 Cariotipo convencional con bandas G 193 Hibridación in situ fluorescente (FISH) 194 Micromatrices cromosómicas: Array-CGH y SNP-array 194 Técnicas moleculares y elección de la prueba 196 Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 5 38 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y sus modalidades clínicas 196 Detección de dosis génica y expansiones: MLPA, Southern blot y TP-PCR 197 Secuenciación de ADN y análisis de variantes 198 Estudios de metilación y biomarcadores moleculares 199 Algoritmo de elección de la prueba genética 200 Bloque 11: Diagnóstico prenatal 39 40 Cribado prenatal y técnicas invasivas 204 Cribado combinado del primer trimestre 205 ADN fetal libre en sangre materna 206 Técnicas invasivas de diagnóstico prenatal 206 Diagnóstico preimplantacional y cribado neonatal 208 Diagnóstico genético preimplantacional (DGP) 208 Cribado neonatal: la prueba del talón 210 Bloque 12: Consejo genético 41 42 43 Principios del asesoramiento 214 Principios éticos fundamentales del asesoramiento 215 Límites de la confidencialidad e información a familiares 215 Diagnóstico presintomático: la enfermedad de Huntington como modelo 215 Estudios genéticos en menores de edad 216 Cálculo de riesgos mendelianos, Hardy-Weinberg y Bayes 218 1.

Principios mendelianos y cálculo de riesgos de recurrencia 218 2. Ley de Hardy-Weinberg y riesgo con la población general 219 3.

Teorema de Bayes en el asesoramiento genético 220 Situaciones especiales de recurrencia 222 Mutaciones aparentemente de novo y mosaicismo germinal 222 Riesgo de recurrencia en translocaciones y aneuploidías 223 Herencia multifactorial y modelos de susceptibilidad 224 Discapacidad intelectual no filiada y estudios genéticos normales 225 Herencia mitocondrial en el asesoramiento reproductivo 225 44 Resumen para repasar 227 Bloque 1: Bases moleculares 227 Bloque 2: Herencia mendeliana 228 Bloque 3: Herencia no mendeliana 229 Bloque 4: Expansión de tripletes 230 Bloque 5: Enfermedades monogénicas 231 Bloque 6: Cromosomopatías numéricas 231 Bloque 7: Cromosomopatías estructurales 232 Bloque 8: Genética del cáncer 233 Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 6 Bloque 9: Predisposición hereditaria al cáncer 233 Bloque 10: Técnicas de diagnóstico genético 234 Bloque 11: Diagnóstico prenatal y neonatal 234 Bloque 12: Consejo genético 235 Errores típicos 236 Soluciones de las preguntas de repaso 237 Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 7 B LOQUE 1 Bases moleculares 1 Estructura del gen y expresión génica 3 Conceptos clave y mosaicismo 2 Tipos de mutaciones y sus efectos 4 Inactivación del X, disomía uniparental e impronta Estructura del gen y expresión génica 1 AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la estructura física de un gen eucariota identificando promotor, exones, intrones y extremos 5'UTR y 3'UTR. Explicar las fases de maduración del pre-ARNm destacando la función y el mecanismo del splicing alternativo.

Interpretar las propiedades del código genético reconociendo el codón de inicio AUG y los codones de parada. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué el genoma humano contiene solo unos 20.000 genes pero nuestras células sintetizan más de 100.000 proteínas diferentes? La expresión génica es el proceso celular mediante el cual la información codificada en el ácido desoxirribonucleico (ADN) se transfiere a moléculas de ARN y posteriormente se traduce en proteínas funcionales. Este flujo molecular determina la diferenciación celular y la función biológica en los organismos eucariotas.

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 8 ES QUEMA 🧬 Estructura del gen Promotor, exones, intrones y UTR ⚙️ Expresión génica Bases molecula‐ res de la genética Transcripción, splicing y traducción ⚠️ Variabilidad y mutaciones Tipos y efectos patogénicos 🔒 Regulación epigenética Impronta, inactivación X y mosaicismo Arquitectura del gen eucariota: del extremo 5' al extremo 3' Un gen eucariota típico se organiza de forma lineal en sentido 5 ′ → 3 ′ a lo largo de la cadena codificante de ADN. Cada región cumple una función concreta durante la transcripción y el procesamiento del transcrito primario.

DEFINICIÓN Un gen es una unidad física y funcional de la herencia formada por una secuencia de nucleótidos de ADN capaz de transcribirse en una molécula de ARN funcional. En el extremo 5' se sitúa la región promotora o promotor. Contiene secuencias reguladoras como la caja TATA, que recluta a los factores basales de transcripción y a la ARN polimerasa II para iniciar la síntesis del ARN. Adyacentes al promotor existen elementos como los intensificadores (enhancers), que aumentan la tasa transcripcional, y los silenciadores (silencers), que reprimen la unión de la maquinaria basal.

Hacia el extremo 3' del promotor se localiza la unidad transcrita, estructurada en los siguientes componentes: Región 5'UTR (untranslated region): secuencia transcrita que precede al codón de inicio. Forma parte del ARNm maduro y contiene secuencias clave para la unión ribosomal, pero no se traduce a aminoácidos. Exones: fragmentos que permanecen en el ARNm maduro tras el procesamiento. Contienen tanto la secuencia codificante para la proteína como las regiones UTR en los extremos. Intrones: secuencias del gen que se transcriben pero se eliminan del pre-ARNm durante el splicing ; no forman parte del ARNm maduro y carecen de información para la cadena polipeptídica.

Región 3'UTR: secuencia transcrita situada a continuación del codón de terminación. Permanece en el ARNm maduro e interviene de forma directa en la estabilidad del transcrito y en la señal de poliadenilación. Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 9 COMPRUEBA 2 ¿En qué elemento del ARNm maduro esperaría encontrar una mutación que afecte a la estabilidad del transcrito sin cambiar la secuencia de aminoácidos codificada? Transcripción y maduración del ARN mensajero La transcripción eucariota genera un ARN precursor o heterogéneo nuclear (pre-ARNm o transcrito primario) dentro del núcleo.

Este transcrito sufre tres modificaciones postranscripcionales coordinadas antes de exportarse al citoplasma: 1 Adición de la caperuza en 5' (cap de 7-metilguanosina): protege al extremo 5' frente a ribonucleasas y actúa como señal de reconocimiento para el ribosoma. 2 Splicing o corte y empalme: complejo macromolecular (espliceosoma) que retira los intrones reconociendo secuencias consenso en los límites intrón-exón (sitios dadores GT/GU en 5' y sitios aceptores AG en 3') y une los exones contiguos. Poliadenilación en 3': adición de una cola de poli-A tras la escisión en la señal de poliadenilación 3 AAUAAA, que aporta estabilidad al transcrito maduro.

El splicing alternativo permite que a partir de un único transcrito primario de pre-ARNm se combinen diferentes conjuntos de exones. De este modo, un solo gen da origen a múltiples isoformas de ARNm maduro y a proteínas distintas con especificidad funcional o tisular. Esquema de splicing alternativo: transcripción del ADN a ARNm maduro y proteínas resultantes. ERROR FRECUENTE Confundir las regiones no traducidas (UTR) con los intrones. Ambos son fragmentos no codificantes para aminoácidos, pero los intrones se eliminan por el espliceosoma y nunca están en el ARNm maduro. En cambio, las regiones UTR se conservan en el ARNm maduro.

Errores patogénicos en UTR provocan patologías graves (por ejemplo, expansiones en 5'UTR en el síndrome X frágil o en 3'UTR en la distrofia miotónica de Steinert; véanse las secciones correspondientes en el Bloque 4). COMPRUEBA 3 ¿Por qué una variante patogénica en una región UTR puede transmitirse en el ARNm maduro pero una variante en el centro de un intrón generalmente no? Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 10 Traducción y código genético La traducción tiene lugar en los ribosomas citoplasmáticos. El ARNm maduro es leído en sentido 5 ′ → 3′ en tripletes de nucleótidos denominados codones.

Cada codón especifica la incorporación de un aminoácido transportado por un ARN de transferencia (ARNt) provisto del anticodón complementario. Propiedad del Significado biológico Relevancia médica Los mismos codones dirigen la Permite la expresión de genes incorporación de los mismos aminoácidos humanos recombinantes en en prácticamente todos los organismos bacterias o levaduras (p. ej. insulina vivos. humana). Degenerado Existen 64 codones posibles para codificar Explica la existencia de mutaciones (redundante) solo 20 aminoácidos y señales de parada; sinónimas o silentes que no alteran varios codones determinan un mismo la proteína final. código genético Universal aminoácido.

No ambiguo Cada triplete concreto codifica única y Garantiza la fidelidad y exactitud en exclusivamente para un aminoácido la síntesis de la secuencia determinado. polipeptídica. Continuo y sin La lectura de nucleótidos se realiza de tres Inserciones o deleciones que no solapamiento en tres sin signos de puntuación sean múltiplos de 3 cambian por intermedios ni saltos de bases. completo la pauta de lectura ( frameshift ). La síntesis polipeptídica inicia siempre en el codón de inicio AUG, que codifica para una metionina. La fase de elongación continúa hasta que el ribosoma encuentra uno de los tres codones de parada: UAA, UAG o UGA.

Estos codones no codifican ningún aminoácido, sino que reclutan factores de liberación proteica para disociar la cadena polipeptídica recién sintetizada. COMPRUEBA 4 Si un codón UAU muta a UAA, ¿qué alteración molecular se produce en la síntesis proteica? Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 11 IDEAS CLAVE Un gen eucariota comprende un promotor en 5', exones intercalados con intrones y regiones no traducidas reguladoras (5'UTR y 3'UTR). Los intrones se transcriben en el pre-ARNm pero son eliminados por splicing durante la maduración nuclear, ausentes del ARNm maduro.

Las secuencias 5'UTR y 3'UTR permanecen en el ARNm maduro y regulan la traducción y estabilidad, pero no codifican aminoácidos. El splicing alternativo permite que un solo transcrito de pre-ARNm origine diversas proteínas con funciones distintas según los exones seleccionados. El código genético es universal, degenerado y no ambiguo; emplea el codón AUG (metionina) como inicio y UAA, UAG y UGA como señales de parada. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5. ¿Qué diferencia esencial existe en la composición del pre-ARNm respecto al ARNm maduro? 6. ¿Cuáles son los tres codones de terminación del código genético y qué aminoácido incorporan?

BLOQUE 1: BASES MOLECULARES 2 Tipos de mutaciones y sus efectos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las mutaciones según su alteración en la secuencia de nucleótidos (silenciosas, missense, nonsense y frameshift). Comprender la base biológica de la regla del marco de lectura. Distinguir con precisión los mecanismos funcionales de haploinsuficiencia y efecto dominante negativo. PIÉNSALO ANTES DE LEER 7 ¿Por qué la pérdida completa de un alelo puede causar a veces una enfermedad más leve que la presencia de una proteína mutada? Clasificación según el impacto en la secuencia de nucleótidos Una mutación puntual consiste en el cambio de una única base nitrogenada por otra en la cadena del ADN.

Estas variantes de un solo nucleótido provocan efectos muy diversos sobre la traducción según la posición afectada dentro de la pauta de lectura (véase «Bloque 1: Bases moleculares — Estructura del gen y expresión génica»). Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 12 Mutación silenciosa (o sinónima): sustituye un nucleótido sin alterar el aminoácido codificado. Esto ocurre gracias a la degeneración del código genético. Aunque no varíe la proteína final, una variante silenciosa no siempre resulta inocua: puede alterar secuencias reguladoras exónicas del procesado o activar sitios crípticos de corte.

Mutación de cambio de sentido (missense): el cambio de base genera un codón que codifica un aminoácido diferente. La repercusión fenotípica varía según la carga eléctrica, la polaridad y la posición del nuevo residuo en la estructura tridimensional de la molécula. Mutación sin sentido (nonsense): transforma un codón codificante en un codón de parada prematuro. Los codones estándar de finalización son UAA, UAG y UGA (el codón de inicio es AUG). Esta alteración trunca la síntesis de la proteína o desencadena la degradación del ARNm defectuoso mediante el sistema de vigilancia celular.

Cuando ocurren deleciones o inserciones de nucleótidos que no son múltiplos de tres, se produce un desplazamiento del marco de lectura (frameshift). Este desfase cambia todos los aminoácidos posteriores y suele originar un codón de terminación anticipado pocos nucleótidos después.

DEFINICIÓN La regla del marco de lectura establece que las deleciones de nucleótidos no múltiplos de tres alteran la pauta de traducción y anulan por completo la síntesis de la proteína nativa, mientras que las deleciones de múltiplos de tres conservan la fase de lectura y dan lugar a una proteína truncada pero parcialmente funcional (véase «Bloque 5: Enfermedades monogénicas — Distrofia muscular de Duchenne/Becker»). Las mutaciones de procesamiento o corte y empalme (splicing ) afectan a los nucleótidos conservados en los límites intrón-exón (sitios donadores GT/GU y aceptores AG).

Estas variantes conllevan la retención patológica de intrones completos o la exclusión inapropiada de exones en el ARNm definitivo. Por su parte, las variaciones en el número de copias (CNV) comprenden ganancias o pérdidas de fragmentos de ADN superiores a 1 kilobase, que engloban deleciones y duplicaciones génicas completas.

Tipo de Mecanismo en la mutación secuencia Silenciosa Missense Consecuencia proteica Ejemplo clínico Sustitución de base sin Secuencia de aminoácidos Polimorfismos neutros o cambio de codón para inalterada; posible fallo de variantes con corte aminoácido procesamiento alternativo aberrante Sustitución de base que Cambio de un único residuo Anemia de células genera un codón para aminoacídico falciformes (sustitución de otro aminoácido Nonsense glutamato por valina) Sustitución de base que Proteína truncada o Formas graves de fibrosis introduce UAA, UAG o degradación del ARNm quística o hemofilia A UGA Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 13 Tipo de Mecanismo en la Consecuencia proteica Ejemplo clínico mutación secuencia Frameshift Inserción o deleción de Secuencia aberrante y codón Distrofia muscular de nucleótidos no múltiplo de parada temprano Duchenne de tres En fase ( in- Inserción o deleción de Pérdida o ganancia de Distrofia muscular de frame) nucleótidos múltiplo de aminoácidos específicos sin Becker tres desfase posterior Alteración en secuencias Exclusión de exones o Diversas formas de donadoras o aceptoras inserción de secuencias talasemia beta intrónicas intrónicas De splicing COMPRUEBA 8 ¿Por qué una mutación silenciosa puede producir una enfermedad grave si no altera la secuencia del polipéptido?

Clasificación según la consecuencia funcional de la proteína Desde el punto de vista del funcionamiento celular, las mutaciones se catalogan en función de si aumentan, alteran o disminuyen la actividad biológica original del producto génico.

ES QUEMA Efectos funcionales de las mutaciones 📉 Pérdida de función Disminución o ausencia de actividad ⚖️ Haploinsuficiencia El 50 % de dosis proteica no compensa ❌ Alelo amorfo Pérdida completa de la síntesis 📈 Ganancia de función Aumento o nueva actividad proteica 🛑 Dominante negativo Proteína mutada lesiona la fun‐ ción de la sana ✨ Alelo neomorfo Adquisición de función biológica atípica 🧬 Complejos multiméricos Interferencia directa en cadenas de colágeno Las mutaciones con pérdida de función reducen la cantidad de proteína activa producida. Si la función se pierde por completo, el alelo se denomina nulo o amorfo; si la pérdida es parcial, se denomina hipomorfo.

Estas anomalías suelen manifestarse con patrón recesivo en presencia de un alelo sano compensatorio. Sin embargo, cuando una única dotación funcional no basta para sostener el Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 14 fenotipo normal, sobreviene la haploinsuficiencia , expresándose como una condición dominante. Este es el mecanismo fisiopatológico predominante en la mayoría de los síndromes por microdeleción cromosómica. Las mutaciones con ganancia de función incrementan la actividad fisiológica habitual de la molécula (efecto hipermorfo) o confieren una propiedad biológica enteramente nueva o ectópica (efecto neomorfo).

Se asocian típicamente a enfermedades de transmisión autosómica dominante o a la activación desregulada de protooncogenes. EJEMPLO Un mecanismo singular de dominancia patológica es el efecto dominante negativo. En este caso, el producto anómalo no solo carece de función, sino que además interfiere e inutiliza activamente a la proteína sintetizada por el alelo normal cuando ambas cooperan en complejos multiméricos. En la osteogénesis imperfecta , la síntesis del colágeno tipo I requiere el ensamblaje de dos cadenas codificadas por COL1A1 (en el locus 17q) y una por COL1A2 (en 7q). La síntesis de una cadena mutada defectuosa perturba el ensamblaje del trímero completo.

Esto explica por qué el efecto dominante negativo produce las formas más letales y deformantes de la enfermedad (como el tipo II de muerte perinatal), mientras que una deleción nula con haploinsuficiencia genera una variante clínica mucho más leve. ERROR FRECUENTE No confundas la haploinsuficiencia con el efecto dominante negativo. En la haploinsuficiencia, el 50 % de proteína normal resulta cuantitativamente insuficiente para la homeostasis celular. En el efecto dominante negativo, el alelo mutante sintetiza una proteína estructuralmente anómala que estropea a la mitad sana producida por el alelo salvaje, reduciendo la función residual muy por debajo del 50 %.

COMPRUEBA 9 ¿En qué circunstancia una mutación con pérdida total de un alelo produce un fenotipo más leve que una mutación de cambio de sentido? Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 15 IDEAS CLAVE Las mutaciones puntuales comprenden variantes silenciosas, de cambio de sentido (missense) y sin sentido (nonsense). Los codones de terminación son UAA, UAG y UGA; su aparición precoz define una mutación sin sentido. La regla del marco de lectura explica la diferencia patogénica entre las mutaciones frameshift (Duchenne) y las mutaciones en fase (Becker).

La haploinsuficiencia sobreviene cuando la dosis del 50 % de proteína normal no basta para mantener la función fisiológica celular. El efecto dominante negativo ocurre cuando una proteína mutada interfiere e inutiliza a la proteína sana en complejos multiméricos, como sucede con las cadenas de colágeno en la osteogénesis imperfecta. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 10. ¿Qué distingue molecularmente a una mutación con desfase del marco de lectura de una mutación en fase? 11. ¿Qué genes y cromosomas intervienen en la formación del colágeno tipo I en la osteogénesis imperfecta?

BLOQUE 1: BASES MOLECULARES 3 Conceptos clave y mosaicismo AL ACABAR SABRÁS Diferenciar con precisión clínica los conceptos de penetrancia y expresividad variable. Distinguir la heterogeneidad alélica de la heterogeneidad de locus mediante ejemplos representativos. Explicar el papel del mosaicismo germinal en la recurrencia de patologías autosómicas dominantes en padres sanos. Reconocer las patologías ligadas al efecto de la edad paterna avanzada por mutación de novo. PIÉNSALO ANTES DE LEER 12 ¿Cómo es posible que una pareja clínicamente sana tenga más de un hijo con una enfermedad autosómica dominante mortal?

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 16 Estados alélicos y conceptos básicos de genética clínica El genotipo representa la constitución genética precisa de un individuo en un locus determinado. El fenotipo comprende los rasgos morfológicos, bioquímicos y clínicos observables resultantes de la interacción del genotipo con el ambiente. Un alelo es cada variante de la secuencia de ADN que puede ocupar un mismo locus cromosómico. Según la dotación alélica en los cromosomas homólogos, se distinguen tres situaciones principales: Homocigosis: presencia de dos alelos idénticos para un gen en los dos cromosomas homólogos (por ejemplo, genotipo AA o aa).

Heterocigosis: coexistencia de dos alelos distintos en el mismo locus (genotipo Aa). Si ambos alelos causan patología pero presentan mutaciones diferentes en el mismo gen, el individuo es un heterocigoto compuesto. Hemicigosis: presencia de un único alelo para un gen determinado. Ocurre fisiológicamente en los varones para la mayoría de los genes del cromosoma X y del cromosoma Y. COMPRUEBA 13 ¿Por qué un varón afectado por una alteración en el cromosoma X se describe como hemicigoto y no como homocigoto? Penetrancia, expresividad y pleiotropía El paso del genotipo al fenotipo no siempre es uniforme.

Diversos mecanismos biológicos modulan la repercusión clínica de una misma alteración en el ADN. Concepto Definición Ejemplo clínico Penetrancia El 100 % de los individuos con el Acondroplasia o enfermedad de completa genotipo patológico manifiesta la Huntington a edades avanzadas. enfermedad. Penetrancia Una fracción de los portadores no Cáncer de mama y ovario por mutación incompleta presenta signos clínicos de la afección. en BRCA1; polidactilia autosómica dominante. Expresividad Los individuos afectados muestran Neurofibromatosis tipo 1: desde variable diferencias cuantitativas o cualitativas en manchas café con leche aisladas hasta la gravedad del cuadro clínico.

neurofibromas plexiformes graves. Un único gen mutado origina efectos Síndrome de Marfan: afectación fenotípicos en múltiples sistemas u simultánea del sistema esquelético, órganos diana aparentemente ocular y cardiovascular. Pleiotropía inconexos. La penetrancia cuantifica la proporción de portadores de un genotipo patológico que expresan clínicamente la enfermedad. Constituye una variable dicotómica: el sujeto está o no está enfermo (fenómeno de todo o nada).

En los árboles genealógicos con herencia autosómica dominante, la Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 17 penetrancia incompleta explica los saltos de generación (véase «Bloque 2: Herencia mendeliana — Herencia autosómica dominante»). En contraste, la expresividad es un parámetro cualitativo o de graduación. Mide la intensidad con la que se manifiesta el cuadro patológico entre quienes ya presentan síntomas. Dos hermanos con la misma mutación patogénica pueden manifestar espectros sintomáticos completamente dispares. ERROR FRECUENTE Un error recurrente en el examen es confundir penetrancia con expresividad.

La penetrancia responde a una pregunta binaria: ¿el portador manifiesta la enfermedad, sí o no? La expresividad evalúa la gravedad: ¿con qué severidad y síntomas se expresa la enfermedad entre los afectos? COMPRUEBA 14 En un árbol genealógico autosómico dominante, una madre sana con padre enfermo tiene un hijo afectado. ¿Qué fenómeno genético explica que la madre no tenga síntomas? Heterogeneidad genética y fenocopias Una misma entidad patológica o dos cuadros indiferenciables pueden originarse por alteraciones moleculares distintas: Heterogeneidad alélica: mutaciones diferentes dentro del mismo gen producen un fenotipo similar o variantes de la misma enfermedad.

En la fibrosis quística existen más de dos mil mutaciones distintas descritas sobre el gen CFTR. Heterogeneidad de locus: mutaciones en genes situados en cromosomas o loci distintos producen el mismo cuadro clínico. La osteogénesis imperfecta puede deberse a defectos en COL1A1 (cromosoma 17) o en COL1A2 (cromosoma 7). Fenocopia: rasgo fenotípico inducido por factores ambientales o tóxicos que mimetiza con exactitud una enfermedad genética conocida. La focomelia producida por exposición prenatal a la talidomida imita el síndrome genético de Roberts. La sordera por infección congénita por citomegalovirus simula sorderas monogénicas.

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 18 ES QUEMA Variabilidad de las manifestaciones genéticas 🧬 Variabilidad de expresión Modulación clínica del genotipo 🎯 Penetrancia Proporción de portadores enfermos 📊 Expresividad Intensidad y tipo de síntomas 🫀 Pleiotropía Efectos en múltiples órganos 🔀 Heterogeneidad Diversos orígenes moleculares 🔹 Alélica Distintas mutaciones en mismo gen 🔸 De locus Mutaciones en genes distintos Mosaicismo somático frente a mosaicismo germinal El mosaicismo designa la coexistencia de dos o más líneas celulares con distinta dotación genética en un mismo organismo, surgidas tras la fecundación.

DEFINICIÓN Una mutación poscigótica ocurre durante el desarrollo embrionario en una célula somática o germinal. Todas las células derivadas de esa mitosis conservan la variante genética, originando un organismo mosaico. Se diferencian dos grandes tipos de mosaicismo según el tejido implicado: 1 Mosaicismo somático: la mutación postcigótica ocurre en precursores somáticos. El fenotipo patológico suele presentarse de forma parchada, segmentaria o siguiendo las líneas de Blaschko (como en la neurofibromatosis tipo 1 segmentaria). Este defecto no se transmite a la descendencia si no alcanza las gónadas.

2 Mosaicismo germinal (gonadal): la alteración ocurre de forma postcigótica en los precursores de las células germinales del progenitor. El progenitor no manifiesta la enfermedad a nivel somático, pero una proporción variable de sus gametos transporta la mutación. EJEMPLO La osteogénesis imperfecta tipo II (forma perinatal letal) aparece de manera clásica de forma esporádica. Cuando dos progenitores rigurosamente sanos y no consanguíneos tienen dos hijos sucesivos con osteogénesis imperfecta tipo II, la causa es un mosaicismo germinal en uno de los progenitores.

El riesgo de recurrencia empírico se sitúa entre el 2 % y el 7 % (a diferencia del riesgo general de mosaicismo germinal, estimado entre el 1 % y el 5 %). Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 19 COMPRUEBA 15 ¿Cómo se explica que unos padres sanos tengan dos hijos con una enfermedad autosómica dominante letal perinatal sin que exista consanguinidad? Mutación de novo y efecto de la edad paterna Una mutación de novo es un cambio genético nuevo que aparece por primera vez en un miembro de la familia, ausente en el genoma somático de ambos progenitores. Ocurre con frecuencia durante la gametogénesis de uno de los padres o en las primeras divisiones del cigoto.

PR OC ES O Origen del efecto de la edad paterna avanzada 1 🔄 Espermatogénesis continua Divisiones mitóticas constantes en espermatogonias 2 ⏳ Aumento de ciclos de replicación Mayor número de replicaciones con la edad 3 ⚠️ Error de polimerasa Fallo puntual no reparado durante la síntesis 4 🧬 Mutación puntual de novo Aparición de variante patogénica en el gameto 5 👶 Hijo afecto de acondroplasia Descendiente con mutación G380R en FGFR3 Las células precursoras de los espermatozoides (espermatogonias) se dividen de forma ininterrumpida por mitosis a lo largo de toda la vida reproductiva masculina. Este recambio continuo somete al ADN a numerosos ciclos de replicación celular.

Por ello, la edad paterna avanzada se asocia a un aumento de mutaciones puntuales de novo. Entre las enfermedades autosómicas dominantes estrechamente ligadas a la edad paterna destacan: Acondroplasia: displasia ósea provocada por mutaciones de ganancia de función en el gen FGFR3 (locus 4p16.3 ). La mutación puntual específica G380R aparece en aproximadamente el 98 % de los casos. Alrededor del 80 % de los casos son mutaciones de novo correlacionadas con la edad avanzada del padre. Síndrome de Apert: acrocefalosindactilia debida a variantes patogénicas en el gen FGFR2. Síndrome de Marfan: afectación del tejido conectivo causada por mutaciones en FBN1 .

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 20 PARA RECORDARLO La edad materna avanzada incrementa el riesgo de aneuploidías cromosómicas por no disyunción meiótica ovocitaria (véase «Bloque 6: Cromosomopatías numéricas — Mecanismos»). En cambio, la edad paterna avanzada incrementa el riesgo de mutaciones génicas puntuales monogénicas por errores reiterados en la replicación espermatocítica. IDEAS CLAVE La penetrancia es la proporción de portadores de un genotipo que expresan el fenotipo clínico (parámetro dicotómico de sí o no); la penetrancia incompleta explica los saltos de generación en árboles dominantes.

La expresividad variable mide el grado y la severidad de las manifestaciones clínicas entre personas que ya padecen la enfermedad. La pleiotropía ocurre cuando el defecto en un único gen desencadena manifestaciones patológicas en múltiples órganos y tejidos diferentes. El mosaicismo germinal explica la recurrencia de una enfermedad autosómica dominante en hijos de padres clínicamente sanos, con un riesgo empírico clásico del 1 al 5 % (2 al 7 % en osteogénesis imperfecta tipo II). La edad paterna avanzada predispone a mutaciones de novo de tipo puntual, como ocurre en la acondroplasia (gen FGFR3, mutación G380R, ~80 % de novo). COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 16.

¿En qué se diferencia conceptualmente la heterogeneidad alélica de la heterogeneidad de locus? 17. ¿Qué entidad genética define una persona que posee dos alelos patogénicos distintos en el mismo locus cromosómico? 18. ¿Por qué la edad paterna avanzada incrementa las mutaciones puntuales monogénicas y no las trisomías meióticas clásicas?

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 21 BLOQUE 1: BASES MOLECULARES 4 Inactivación del X, disomía uniparental e impronta AL ACABAR SABRÁS Deducir el número de corpúsculos de Barr a partir de cualquier cariotipo gonosómico Explicar el papel del ARN XIST en la heterocromatinización facultativa del cromosoma X Distinguir entre isodisomía y heterodisomía y calcular su repercusión en enfermedades recesivas Comprender el mecanismo del rescate trisómico y su conexión con los síndromes de impronta PIÉNSALO ANTES DE LEER 19 ¿Por qué las mujeres no producen el doble de proteínas ligadas al cromosoma X que los varones si poseen el doble de copias génicas?

Inactivación del cromosoma X (lyonización) Las mujeres sanas tienen dos cromosomas X (46, XX ) y los varones solo uno (46, XY ). Para igualar la dosis génica entre ambos sexos, las células femeninas silencian transcripcionalmente uno de sus dos cromosomas X durante el desarrollo embrionario. Este fenómeno recibe el nombre de lyonización. La inactivación del X es un proceso epigenético aleatorio, clonal e irreversible en las células somáticas. Ocurre de forma muy temprana, alrededor de la fase de blastocisto en la embriogénesis. En cada célula embrionaria se inactiva al azar el cromosoma X de procedencia materna o el de procedencia paterna.

Una vez elegido el cromosoma que se silencia, todas las células derivadas de esa división mantendrán inactivo exactamente el mismo X. DEFINICIÓN El corpúsculo de Barr es una masa densa de heterocromatina condensada observable en la periferia del núcleo interfásico. Corresponde al cromosoma X inactivado. El recuento de corpúsculos sigue una regla matemática fija basada en el número de copias del cromosoma sexual: N.º de corpu ˊsculos de Barr = N.º de cromosomas X − 1 Un varón euploide (46, XY ) carece de corpúsculo de Barr (0). Una mujer típica (46, XX ) presenta 1 corpúsculo de Barr.

En las gonosomopatías, un varón con síndrome de Klinefelter (47, XXY ) muestra 1 corpúsculo, mientras que una mujer con síndrome de Turner (45, X ) no presenta ninguno (0). Las mujeres con triple X (47, XXX ) tienen 2 corpúsculos. El proceso de silenciamiento está orquestado a nivel molecular por el centro de inactivación del X (XIC). Este locus codifica el ARN no codificante largo denominado XIST (X-inactive specific transcript). El transcrito de XIST recubre en cis el cromosoma X desde el que se sintetiza, recluta complejos Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 22 represores de cromatina, induce la desacetilación de histonas y promueve la metilación densa del ADN.

No todo el cromosoma se silencia por completo: cerca del 15 % de sus genes escapan a la inactivación, especialmente aquellos situados en las regiones seudoautosómicas (PAR1 y PAR2). En condiciones normales, la inactivación del X materno o paterno se reparte al 50 %. Sin embargo, puede producirse una inactivación sesgada (skewed), donde una proporción desequilibrada (por ejemplo, superior al 80:20) silencia el mismo parental. Este fenómeno explica la existencia de mujeres portadoras con manifestaciones clínicas en enfermedades recesivas ligadas al X, como la hemofilia o la distrofia muscular de Duchenne (véase «Bloque 5: Enfermedades monogénicas — Distrofia muscular de Duchenne/Becker»).

COMPRUEBA 20 ¿Cuántos corpúsculos de Barr presenta un individuo con cariotipo 48,XXXY y qué gen inicia su formación? Disomía uniparental (UPD) La disomía uniparental sucede cuando una persona hereda dos copias de un cromosoma homólogo (o un segmento del mismo) de un único progenitor, sin recibir ninguna contribución del otro progenitor para ese par cromosómico. El cariotipo numérico de estos pacientes suele ser normal (46 cromosomas), por lo que las técnicas de citogenética convencional no detectan la alteración.

Tipo de Mecanismo meiótico disomía subyacente Heterodisomía Error de no disyunción Hereda los dos cromosomas Bajo (mantiene la en meiosis I homólogos distintos del heterocigosidad de ese mismo progenitor progenitor) Error de no disyunción Hereda dos copias idénticas Elevado por homocigosis en meiosis II (o del mismo cromosoma de variantes patogénicas duplicación poscigótica) homólogo Isodisomía Composición genética Riesgo de enfermedad recesiva El mecanismo más frecuente de formación de una UPD es el rescate trisómico. Un óvulo o espermatozoide portador de una disomía por no disyunción es fecundado por un gameto euploide normal, lo que origina un cigoto trisómico inviable.

Durante las primeras mitosis, la célula embrionaria pierde al azar uno de los tres cromosomas supernumerarios para restaurar la dotación diploide. Si el cromosoma expulsado es el único procedente del progenitor sano, los dos restantes derivan del mismo progenitor, consolidando una disomía uniparental.

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 23 PR OC ES O Mecanismo del rescate trisómico en la disomía uniparental 🧬 ⚡ 1 No disyun‐ ción meiótica Un gameto recibe dos copias del mismo cromosoma homólogo ✂️ 2 Fecunda‐ ción disómica → Unión con gameto normal originando un cigoto trisómico inviable 🎯 3 Mitosis de rescate → Pérdida poscigótica al azar de uno de los tres cromosomas 4 Disomía uniparental → Se retienen dos co‐ pias del mismo pro‐ genitor en 1/3 de los casos ERROR FRECUENTE Olvidar que la isodisomía puede generar enfermedades autosómicas recesivas aunque solo un progenitor sea portador.

Si una madre heterocigota para una mutación de fibrosis quística transmite su alelo mutado por isodisomía (UPD materna del cromosoma 7), el hijo será homocigoto mutado y desarrollará la enfermedad, sin necesidad de que el padre porte ninguna variante. Impronta genómica (imprinting) La impronta genómica es una forma de herencia epigenética en la que la expresión de un gen depende exclusivamente del sexo del progenitor que lo transmite. Determinados genes se transcriben únicamente a partir del alelo materno, mientras que otros solo se expresan desde el alelo paterno. El alelo no expresado permanece en silencio transcripcional.

El mecanismo básico del imprinting reside en la metilación diferencial de citosinas en islas CpG situadas en los centros de control de la impronta. Esta metilación se establece durante la gametogénesis: los espermatozoides marcan ciertos loci y los ovocitos marcan otros distintos. La impronta se conserva tras la fecundación a lo largo de las divisiones somáticas, pero se borra y restablece de acuerdo con el sexo biológico en las células de la línea germinal del nuevo individuo. La disomía uniparental adquiere máxima trascendencia médica cuando afecta a cromosomas con regiones sujetas a impronta.

Si un paciente hereda ambos cromosomas de la madre (UPD materna) o ambos del padre (UPD paterna), carecerá de la expresión de aquellos genes cuya transcripción requería el alelo del progenitor ausente. Esto fundamenta la etiología de trastornos congénitos característicos: UPD materna 15: Causa el síndrome de Prader-Willi por falta de genes de expresión paterna (véase «Bloque 3: Herencia no mendeliana — Síndromes de impronta»). UPD paterna 15: Origina el síndrome de Angelman por ausencia de la expresión materna del gen UBE3A (véase «Bloque 3: Herencia no mendeliana — Síndromes de impronta»).

UPD paterna 11p15: Provoca el síndrome de Beckwith-Wiedemann por desregulación del crecimiento fetal (véase «Bloque 3: Herencia no mendeliana — Síndromes de impronta»). Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 24 COMPRUEBA 21 ¿Por qué un individuo con cariotipo numéricamente normal (46,XX o 46,XY) puede presentar una alteración grave por impronta tras un rescate trisómico? IDEAS CLAVE La lyonización es la inactivación epigenética aleatoria y clonal de un cromosoma X en mujeres para compensar la dosis génica respecto al varón. El número de corpúsculos de Barr en un núcleo interfásico equivale siempre al número total de cromosomas X menos uno (X − 1 ).

La expresión de XIST desencadena el silenciamiento génico mediante heterocromatinización y metilación del ADN en cis. La isodisomía consiste en dos copias idénticas del mismo homólogo parental y puede causar patología autosómica recesiva por homocigosis. La heterodisomía conserva ambos homólogos parentales distintos tras un fallo en meiosis I. La impronta genómica silencia alelos mediante metilación según el sexo del progenitor y causa enfermedad cuando concurre con UPD o deleciones. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 22. ¿En qué se diferencia la heterodisomía de la isodisomía en cuanto al riesgo de presentar enfermedades autosómicas recesivas? 23.

¿Cuál es la causa molecular por la que una mujer heterocigota para una mutación ligada al X puede expresar síntomas de la enfermedad? Test · Bloque 1 Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 24. ¿Qué elemento del genoma se transcribe a pre-ARNm pero se elimina por completo durante el splicing nuclear? a) La región 3'UTR b) La región 5'UTR c) El intrón d) El exón codificante 25. ¿Qué propiedad define que un mismo aminoácido pueda ser codificado por varios codones diferentes? a) Universalidad b) Degeneración c) No ambigüedad d) Solapamiento 26. ¿Qué triplete señala el inicio de la traducción y qué aminoácido incorpora en eucariotas?

a) AUG y metionina b) UGA y triptófano c) UAA e isoleucina d) UAG y leucina Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 25 27. ¿Cuál es la función biológica principal del fenómeno del splicing alternativo? a) Aumentar la tasa de replicación b) Producir múltiples proteínas distintas c) Duplicar el número de cromosomas d) Corregir errores de transcripción 28. ¿Qué consecuencia provoca una mutación nonsense sobre el ARN mensajero? a) Mantiene intacta la proteína sintetizada b) Añade un aminoácido conservando la pauta c) Introduce prematuramente un codón de parada d) Sustituye un residuo aminoacídico por otro 29.

¿Por qué el efecto dominante negativo en la osteogénesis imperfecta produce cuadros clínicos más graves que una deleción nula? a) Inhibe por completo la transcripción nuclear b) Activa receptores tirosina cinasa intracelulares c) La cadena mutada altera el trímero proteico d) Aumenta la degradación lisosomal del ARNm 30. ¿Cuál es la causa habitual de la haploinsuficiencia en patología genética humana? a) Sobreexpresión patológica de un alelo transcrito b) Inhibición enzimática por sustratos tóxicos acumulados c) Pérdida alélica que reduce la dosis génica d) Duplicación de regiones promotoras del operón 31. ¿Qué triplete actúa universalmente como señal de inicio de la traducción?

a) UGA b) AUG c) UAA d) UAG 32. ¿Qué concepto define que un solo gen cause luxación de cristalino, aracnodactilia y dilatación aórtica? a) Pleiotropía b) Heterogeneidad alélica c) Penetrancia incompleta d) Expresividad variable 33. Un padre sano tiene dos hijos con osteogénesis imperfecta tipo II. ¿Cuál es la causa? a) Disomía uniparental paterna b) Consanguinidad no conocida c) Mosaicismo de la línea germinal d) Herencia mitocondrial materna 34. ¿Qué factor se relaciona con un aumento de mutaciones de novo en FGFR3? a) Consanguinidad entre progenitores b) Edad materna avanzada c) Infección prenatal materna d) Edad paterna avanzada 35.

¿Cómo se clasifica a un varón respecto a los genes presentes en su cromosoma X? a) Heterocigoto compuesto b) Heterocigoto c) Hemicigoto d) Homocigoto Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 26 36. ¿Cuántos corpúsculos de Barr se observan en las células de un paciente con síndrome de Klinefelter (47,XXY)? a) Dos b) Uno c) Tres d) Cero 37. ¿Cuál es la función principal del ARN no codificante XIST? a) Traducir proteínas ribosómicas b) Duplicar el centrómero c) Recubrir y silenciar el X d) Activar genes seudoautosómicos 38. ¿Qué mecanismo origina con mayor frecuencia una disomía uniparental a partir de un cigoto aneuploide?

a) Complementación de quiasmas b) Rescate trisómico c) Fisión céntrica d) Translocación telomérica 39. ¿Qué alteración molecular directa caracteriza a las regiones cromosómicas sometidas a impronta genómica? a) Deleción de histonas b) Inserción de retrotransposones c) Metilación de citosinas d) Fosforilación de timinas Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 27 B LOQUE 2 Herencia mendeliana 5 Herencia autosómica dominante 6 Herencia autosómica recesiva 7 Herencia ligada a los cromosomas sexuales 8 Interpretación de genealogías Herencia autosómica dominante 5 AL ACABAR SABRÁS Identificar los criterios característicos de una genealogía con patrón autosómico dominante.

Diferenciar la transmisión autosómica dominante de la herencia ligada al sexo mediante la transmisión varón a varón. Calcular el riesgo de recurrencia en la descendencia de progenitores heterocigotos. Explicar el impacto de la penetrancia incompleta y de las mutaciones de novo en la interpretación de pedigríes. PIÉNSALO ANTES DE LEER 40 Si una enfermedad hereditaria afecta a un padre y este la transmite directamente a su hijo varón, ¿qué tipo de herencia mendeliana queda totalmente descartada? La herencia autosómica dominante (AD) constituye uno de los patrones clásicos descritos por las leyes de Mendel.

En este modelo, la presencia de una única copia mutada de un gen ubicado en un autosoma resulta suficiente para manifestar el cuadro clínico.

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 28 ES QUEMA 🧬 Autosómica dominante Transmisión vertical y 50 % de riesgo 👥 Autosómica recesiva Bloque 2: Heren‐ cia mendeliana Transmisión horizontal y portadores sanos 🚻 Ligada al sexo Patrones ligados al X y al Y 📊 Interpretación de genealogías Algoritmos y lectura de pedigríes Criterios clásicos del patrón autosómico dominante Para reconocer un árbol genealógico con transmisión autosómica dominante, deben cumplirse varios principios formales: Transmisión vertical: el rasgo suele manifestarse en todas las generaciones sucesivas sin interrupciones. Cada individuo afectado suele tener un progenitor directamente afectado.

Afectación por igual de ambos sexos: al localizarse el gen en un autosoma, varones y mujeres presentan la misma probabilidad de heredar la variante y de padecer el trastorno. Transmisión directa de varón a varón: este fenómeno descarta de inmediato una herencia ligada al cromosoma X, donde el padre aporta exclusivamente su cromosoma Y a los hijos varones. Riesgo de recurrencia constante: un individuo heterocigoto (Aa) que se empareja con una persona sana homocigota (aa) tiene una probabilidad del 50 % en cada gestación de transmitir el alelo patogénico a su descendencia. Los descendientes sanos (aa) de una persona afectada no portan la mutación.

Por este motivo, su descendencia no presentará el trastorno ni transmitirá el alelo causal, siempre que no existan fenómenos adicionales como la penetrancia reducida. DEFINICIÓN La penetrancia es la proporción de portadores del genotipo que manifiestan el fenotipo. En cambio, la expresividad cuantifica el grado de severidad o la variedad de manifestaciones clínicas entre los individuos afectados (véase «Bloque 1: Bases moleculares — Conceptos clave y mosaicismo»). COMPRUEBA 41 ¿Por qué la presencia de transmisión varón a varón excluye la herencia ligada al cromosoma X?

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 29 Modificadores del patrón: penetrancia incompleta y mutaciones de novo Aunque el patrón autosómico dominante ideal es estrictamente vertical, existen circunstancias biológicas que modifican la apariencia clásica del árbol genealógico. El salto de generación ocurre cuando un individuo porta la variante patogénica pero no desarrolla la enfermedad. En una genealogía autosómica dominante, un salto de generación se debe a penetrancia incompleta . Ese individuo sano puede transmitir el alelo mutado a sus hijos, quienes sí podrían manifestar la afección clínica habitual.

Por otro lado, un caso esporádico o aislado en una familia sin antecedentes previos suele corresponder a una mutación de novo originada en la línea germinal de los progenitores (véase «Bloque 1: Bases moleculares — Conceptos clave y mosaicismo»). Una vez que este individuo manifiesta la variante, sus futuros descendientes tendrán el riesgo habitual del 50 % de heredar la patología.

PR OC ES O Evaluación de un caso autosómico dominante 🩺 1 Sospecha clínica Fenotipo compatible en el caso índice 📜 → 2 Estudio genealógico Comprobar patrón vertical o caso aislado 🔍 → 3 Identificar modificadores Descartar penetrancia incompleta o muta‐ ción de novo 4 → 🎲 Cálculo de riesgo Asignar 50 % por ges‐ tación en heterocigotos ERROR FRECUENTE Confundir la probabilidad del 50 % en cada embarazo con un balance familiar global. El riesgo se reinicia en cada concepción de forma independiente. Si una pareja tiene ya dos hijos afectados, la probabilidad del siguiente embarazo de presentar la patología sigue siendo exactamente del 50 %.

COMPRUEBA 42 Si un abuelo y su nieto presentan un cuadro autosómico dominante pero la madre intermedia está completamente sana, ¿a qué fenómeno genético se atribuye este pedigrí? Cálculo de riesgos y enfermedades representativas En trastornos como la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), con penetrancia completa en la edad adulta, el riesgo para cada descendiente de un progenitor heterocigoto es del 50 %, con total independencia del sexo biológico. Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 30 EJEMPLO Un varón diagnosticado de ataxia espinocerebelosa tipo 1 heterocigoto (Aa) consulta por asesoramiento reproductivo.

Su pareja es homocigota sana (aa): 1 Determinación de gametos parentales: el padre produce gametos A (50 %) y a (50 %); la madre produce gametos a (100 %). 2 Cruce genético: las combinaciones posibles son Aa (50 %) y aa (50 %). 3 Conclusión: cada hijo o hija tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo mutado y desarrollar la clínica a lo largo de su vida. Enfermedad Gen y locus Características genéticas clave Hipercolesterolemia LDLR (19p13), Enfermedad monogénica más frecuente. familiar APOB, PCSK9 Aterosclerosis coronaria prematura. Síndrome de Marfan FBN1 (15q21, Afectación cardiovascular y esquelética. Un 25 % fibrilina-1) de los casos son mutaciones de novo .

NF1 (17q11.2, Manchas café con leche y neurofibromas. Un 50 neurofibromina) % de los casos son mutaciones de novo . NF2 (22q12, Schwannomas vestibulares bilaterales merlina) característicos. PKD1 (16p13.3), PKD2 (4q21) Quistes renales progresivos e insuficiencia renal HTT (4p16.3, huntingtina) Trastorno neurodegenerativo con expansión de Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibromatosis tipo 2 Poliquistosis renal autosómica dominante Enfermedad de Huntington en edad adulta. Heterogeneidad de locus. tripletes CAG y penetrancia completa a partir del umbral patológico.

COMPRUEBA 43 ¿Qué porcentaje de pacientes con síndrome de Marfan y neurofibromatosis tipo 1 presentan mutaciones de novo respectivamente? Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 31 IDEAS CLAVE El patrón autosómico dominante se caracteriza por transmisión vertical, afectación equivalente entre sexos y presencia de transmisión varón a varón. El riesgo de recurrencia para cada hijo de un progenitor afectado heterocigoto es del 50 %, de forma independiente en cada gestación. Un salto aparente de generación en un árbol genealógico dominante responde habitualmente a una penetrancia incompleta.

Los casos aislados sin historia familiar suelen originarse por mutaciones de novo, muy frecuentes en patologías como la neurofibromatosis tipo 1 (50 %) y el síndrome de Marfan (25 %). La hipercolesterolemia familiar por mutaciones en LDLR constituye el trastorno autosómico dominante más frecuente en la población. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 44. ¿Cómo se distingue un patrón autosómico dominante de un patrón ligado al cromosoma X dominante en un árbol genealógico? 45. ¿Qué diferencia conceptual existe entre la penetrancia y la expresividad de una enfermedad genética?

BLOQUE 2: HERENCI A MENDELI ANA 6 Herencia autosómica recesiva AL ACABAR SABRÁS Reconocer el patrón de transmisión horizontal característico de las genealogías autosómicas recesivas. Calcular las probabilidades genotípicas y fenotípicas derivadas del cruce entre dos portadores heterocigotos. Deducir el riesgo condicionado de 2/3 para un hermano sano de ser portador de la mutación. Identificar las principales enfermedades autosómicas recesivas de relevancia clínica y el impacto de la consanguinidad. PIÉNSALO ANTES DE LEER 46 Si una pareja ya tiene un hijo afectado por una enfermedad autosómica recesiva, ¿disminuye el riesgo de que el siguiente hijo también nazca enfermo?

Apuntes de Genética MIR: temario en 12 bloques con tests 32 Concepto y características del patrón autosómico recesivo La herencia autosómica recesiva ocurre cuando el fenotipo patológico requiere la presencia de dos copias alteradas de un gen ubicado en un autosoma. Los individuos con dos alelos mutados (aa) son homocigotos (o heterocigotos compuestos si albergan dos mutaciones distintas) y desarrollan la patología. Por el contrario, los individuos con un solo alelo mutado (Aa) son portadores heterocigotos; mantienen suficiente función biológica y permanecen asintomáticos. A diferencia del patrón dominante, en las genealogías recesivas predomina una transmisión horizontal.

Esto significa que los individuos enfermos suelen pertenecer a una misma hermandad o generación, mientras que sus progenitores suelen ser portadores sanos. La enfermedad no suele manifestarse en las generaciones precedentes, lo que…