Pregunta 33 · MIR 2024 — Enfermedad por expansión de tripletes CGG con hipermetilación

Por qué es la correcta y por qué no las otras

El X frágil se debe a la expansión del triplete CGG en la región 5' no traducida (promotora) del gen FMR1 (Xq27.3). Por encima de 200 repeticiones (mutación completa) se produce hipermetilación del promotor y de la isla CpG. Así se silencia la transcripción y no se produce la proteína FMRP, con pérdida de función. Entre 55 y 200 repeticiones hablamos de premutación, que no se metila y causa FXTAS e insuficiencia ovárica precoz. Es el único de los cuatro en el que el mecanismo clave es el silenciamiento epigenético por metilación. Es la causa hereditaria más frecuente de discapacidad intelectual.

Por qué no las otras

• 1. Huntington: expansión CAG en la región codificante del gen HTT. Da una poliglutamina con ganancia de función tóxica, sin metilación del promotor. Herencia AD con anticipación paterna.
• 2. Friedreich: expansión GAA en el intrón 1 del gen FXN (frataxina), AR. Reduce la expresión por formación de heterocromatina intrónica, no por metilación de un CGG promotor.
• 4. Distrofia miotónica tipo 1: expansión CTG en la región 3' no traducida del gen DMPK. El ARN tóxico secuestra proteínas de splicing (MBNL). Anticipación materna.

Clave para el MIR: X frágil = CGG en la 5'UTR de FMR1 >200 repeticiones → hipermetilación y silenciamiento. Huntington CAG codificante, Friedreich GAA intrónico, Steinert CTG en 3'UTR.