Guía de Estudio del Sistema Inmunológico

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INMUNOLOGÍA Biología Selectividad Carles Fernández 1. COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO - 1 - Inmunidad: Capacidad de un organismo de mantenerse libre de enfermedades infecciosas. Sistema inmunológico: Conjunto de órganos, tejidos, células y moléculas con la función de enfrentar a los patógenos y proteger al organismo de las infecciones. Líneas de defensa Externas: 1ª línea de defensa compuesta por piel y mucosas. Internas: 2ª línea de defensa. Se divide en dos: - Inmunidad innata (inespecífica). Compuesta por moléculas (P.e. moléculas del complemento o citocinas) y células (P.e. fagocitos y linfocitos NK). - Inmunidad adaptativa (específica). Compuesta por moléculas (P.e.

anticuerpos o citocinas de los linfocitos) y células (P.e. linfocitos B y T). 1.1. ÓRGANOS DE PRODUCCIÓN Y TEJIDOS DE INTERACCIÓN - 2 - Leucocitos (Glóbulos blancos): Células encargadas de las defensas internas. Son producidos en los órganos linfoides primarios: Médula ósea roja: Contiene células madre, precursoras de todos los leucocitos. Situada en el interior de huesos (cráneo o cadera) y epífisis de huesos largos. Timo: Glándula situada sobre el corazón donde se desarrollan los linfocitos T (maduración). Al madurar, van a los vasos sanguíneos o a órganos linfoides secundarios 1.1.

ÓRGANOS DE PRODUCCIÓN Y TEJIDOS DE INTERACCIÓN - 3 - Para facilitar el movimiento e interacción de los leucocitos, se usa la red de tejidos linfoides (órganos secundarios). Componen el sistema linfático y transportan la linfa: Ganglios linfáticos: Filtran (por zonas) los antígenos procedentes de la linfa, acumulan linfocitos y es donde se genera la activación de estos mediante células presentadoras de antígenos (CPA). Esta activación es observable con el aumento de su tamaño (inflamación), indicando así una infección en el organismo. Esta inflamación es el resultado de la generación de la memoria inmunitaria en los propios ganglios.

Bazo: Filtra antígenos y patógenos procedentes de la sangre, elimina leucocitos y eritrocitos defectuosos y acumula leucocitos responsables para la fagocitosis de los patógenos y de células dañadas. Tejidos asociados a la mucosa y la piel (no encapsulados) 1.1. ÓRGANOS DE PRODUCCIÓN Y TEJIDOS DE INTERACCIÓN - 4 - La linfa es un líquido transparente proveniente del líquido intersticial que liberan los capilares sanguíneos (plasma). Es recogida por los vasos linfáticos. Contiene leucocitos, lípidos y algunas sustancias de desecho.

No transporta O2, fluye más lenta que la sangre, arrastra los patógenos que han superado las defensas primarias Conecta con el bazo y los ganglios y completa el ciclo vertiéndose en las venas. Su flujo aumenta cuando se produce una inflamación. 1.1. ÓRGANOS DE PRODUCCIÓN Y TEJIDOS DE INTERACCIÓN - 5 - Flujo de líquido intersticial entre vasos sanguíneos y linfáticos. 1.2. LEUCOCITOS: CÉLULAS INMUNOLÓGICAS - 6 - A partir de las células madre, se obtienen leucocitos de dos líneas diferentes: LÍNEA MIELOIDE Granulocitos: leucocitos de tamaño pequeño que contienen gránulos en su interior. - Neutrófilos: Fagocitan bacterias y restos celulares.

- Eosinófilos: Liberan sustancias para enfrentarse a grandes parásitos no fagocitables (P.e. gusanos). - Basófilos y mastocitos: Secretan sustancias contenidas en sus gránulos que ayudan a regular la respuesta inmunitaria (p.e. la histamina y la heparina). Responsables de la respuesta alérgica. Monocitos: Mayor tamaño. No contienen . Crecen en la médula ósea roja pero cuando llegan a los tejidos se diferencian en macrófagos y células dendríticas. Funciones muy variadas según el tipo de tejido: fagocitosis, bacteriólisis, presentación de antígenos en su membrana (CPA), comunicación, etc. 1.2.

LEUCOCITOS: CÉLULAS INMUNOLÓGICAS - 7 - LÍNEA LINFOIDE Linfocitos: Células con núcleo grande y poco citoplasma, llamados células inmunocompetentes. Existen varios tipos: Linfocitos B: Intervienen a nivel molecular (inmunidad humoral). Cada linfocito B es específico para un tipo de antígeno (toxina, parásito o parte de este) concreto, con el que interactúan y se activan, sintetizando anticuerpos complementarios. Cuando se activan, pueden diferenciarse en células plasmáticas (capacidad para producir muchos anticuerpos) o células B de memoria (recuerdan la capacidad de sintetizar anticuerpos específicos cuando ya se ha interactuado anteriormente con un antígeno concreto). 1.2.

LEUCOCITOS: CÉLULAS INMUNOLÓGICAS - 8 - Linfocitos T: Intervienen a nivel celular (inmunidad celular). También tienen especificidad con los antígenos, pero no producen anticuerpos complementarios. Aun así también pueden generar memoria inmunológica. Estos linfocitos T se activan una vez se les presenta al antígeno con células presentadoras de antígeno (CPA) y, según su respuesta, se transforman en: -Linfocitos T citotóxicos (Tc o TCD8+): Destruyen células infectadas por virus de manera muy específica. -Linfocitos T helper (Th o TCD4+): Activan a linfocitos B y macrófagos mediante la emisión de citocinas. MHC-I: Linfocito Tc MHC-II: Linfocito Th 1.2.

LEUCOCITOS: CÉLULAS INMUNOLÓGICAS - 9 - Linfocitos NK ("Natural Killer"): Destruyen células infectadas, pero no tienen memoria inmunológica. Son muy generalistas, pero no atacan a las células sanas ya que pueden detectar, gracias a sus receptores de membrana, que estas conservan las moléculas de histocompatibilidad (MHC) en su exterior. El MHC-I suele perderse cuando la célula está infectada, permitiendo así que los linfocitos NK la identifiquen como célula no sana. 1.3. MOLÉCULAS CON ACCIÓN INMUNITARIA - 10 - Antígeno: Cualquier sustancia capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria adaptativa (específica).

Suelen ser macromoléculas pertenecientes a microorganismos, ajenas y extrañas para el organismo infectado. Aunque sean grandes, solo se reconoce un pequeño fragmento peptídico suyo llamado epítopo mediante los anticuerpos. Anticuerpo: Moléculas proteicas producidas por los linfocitos B con la capacidad de reconocer y unirse específicamente a antígenos. Una vez producidos, pueden quedarse en la membrana del linfocito B o ser expulsados al exterior celular como anticuerpos solubles en la sangre. También son llamados inmunoglobulinas (Ig), formados por 4 cadenas polipeptídicas, 2 grandes (H) y 2 pequeñas (L), formando una estructura de Y.

Puede haber 5 tipos según como sean las cadenas: IgG, IgM, IgA, IgE y IgD. INMUNOGLOBINA DESCRIPCIÓN % EN SANGRE 5-10% 80% 10-15% <1% <1% 1.3. MOLÉCULAS CON ACCIÓN INMUNITARIA - 11 - También ayuda a eosinófilos a destruir parásitos 1.3. MOLÉCULAS CON ACCIÓN INMUNITARIA - 12 - La unión específica antígeno – anticuerpo se produce via enlaces no covalentes débiles y reversibles. El objetivo de este complejo es reducir la acción del patógeno y facilitar la llegada de los leucocitos, por lo que una vez se crea este complejo, los efectos producidos pueden ser los siguientes: -Neutralización: Recubrir completamente la toxina o bloquear las proteínas de fijación del patógeno.

-Aglutinación y precipitación: La unión provoca la precipitación del patógeno y, por lo tanto, su inmovilización. -Opsonización: Unión a la membrana de los patógenos para mejorar y facilitar la fagocitosis. 1.3. MOLÉCULAS CON ACCIÓN INMUNITARIA - 13 - Citocinas: Sustancias secretadas por las propias células del organismo con capacidad para regular la respuesta inmune mediante el intercambio de Información. Tienen estructura peptídica y se pueden clasificar en interleucinas (producidas mayoritariamente por leucocitos) o interferones (producidos mayoritariamente por células anfitrionas/infectadas).

Actúan mediante el estímulo o inhibición de la respuesta inmune, principalmente para frenar la actividad vírica o para activar a ciertos leucocitos (P.e. linfocitos B o macrófagos). Asignatura - Profesor - 14 - 1.3. MOLÉCULAS CON ACCIÓN INMUNITARIA - 15 - Moléculas del sistema del complemento: Sistema compuesto principalmente por proteínas (C1-9) participes en la respuesta inmunitaria innata. Realizan una respuesta rápida y amplia y se unen a los patógenos por enlaces covalentes irreversibles, algo que no pueden hacer los anticuerpos.

Realizan funciones de: - Lisis celular (rotura de membrana) - Opsonización (aumento de la capacidad de unión y destrucción de los fagocitos) - Inicio y amplificación de la inflamación: aumento de la dilatación y permeabilidad de los capilares sanguíneos, atrayendo macrófagos y neutrófilos. 2. TIPOS DE RESPUESTA INMUNITARIA - 16 - 2.1. INMUNIDAD INNATA O INESPECÍFICA Presente en todos los seres vivos, se nace con ella. Carece de memoria inmunológica, por lo que sus agentes siempre responden de la misma forma. ¿Cómo funciona? Los fagocitos usan receptores de reconocimiento de patrones (PRR) (p.e.

receptor Toll- like (TLR), receptor NOD-like (NLR), etc.) para reconocer moléculas que la célula no posee, pero que son comunes en grupos de patógenos (p.e. la manosa, común en hongos y bacterias pero no en células somáticas) o también cuando se encuentran moléculas propias fuera de su lugar. Estas moléculas se pueden llamar PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos) o DAMPs (patrones moleculares asociados al peligro). Esta detección implica una respuesta rápida que permite activar la fagocitosis o lisis y el sistema del complemento.

Intervienen: - Granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos) - Monocitos (macrófagos y células dendríticas) - Linfocitos NK - Citocinas - Sistema del complemento 2.1. INMUNIDAD INNATA O INESPECÍFICA - 17 - ¿Cómo funciona la respuesta? 1- Cuando los antígenos superan las defensas primarias, se produce la respuesta de inflamación activada por las citocinas (activando otras secreciones, como la histamina) secretadas por las células que reconocen el patógeno. 2- La inflamación implica vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos en la zona infectada.

Esto permite un incremento en la llegada de leucocitos por la sangre, que eliminan al patógeno fagocitando. Durante este proceso, se produce rubor, hinchazón, calor y dolor. Los restos de microorganismos, leucocitos y tejidos originan el pus. 3- Durante este proceso se activa el sistema del complemento para favorecer la actividad de los leucocitos. No ataca a las células propias sanas gracias a proteínas de membrana identificativas. En ocasiones, si las citocinas llegan hasta el hipotálamo (glándula situada en la base del cerebro), provocando un aumento de la Tª corporal mediante la activación de hormonas para mejorar las defensas, provocando fiebre. 2.1.

INMUNIDAD INNATA O INESPECÍFICA - 18 - 4- Los macrófagos y las células dendríticas pueden usar restos de patógenos diferidos y seleccionar antígenos para exponerlos en su membrana, sobre las moléculas de histocompatibilidad (MHC), volviéndose así células presentadoras de antígenos (APC). Esto permite presentar antígenos a los linfocitos T. Activaríamos así la inmunidad adaptativa o específica. 5-Los linfocitos NK, por otro lado, también participan en la respuesta innata (siendo activadas por citocinas). No lo hacen fagocitando, sino produciendo citocinas y enzimas (p.e. perforinas y granzimas) que destruyen bacterias, hongos, virus y células infectadas.

Detectan a qué atacar mediante el reconocimiento del MHC-I en las membranas celulares. Si no se tiene, destruirá a la célula. Este MHC suele perderse cuando un virus infecta una célula. 2.2. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA - 19 - Solamente presente en organismos vertebrados, se nace sin ella y se adquiere a lo largo de la vida del organismo. Respuesta inicial mucho más lenta, pero con alta especificidad y capacidad de memoria inmunológica. El proceso que se da a lugar, des del inicio de la respuesta, es el siguiente: 1-Los linfocitos B son activados en el bazo y los ganglios linfáticos (órganos linfoides secundarios) con la interacción con un antígeno mediante su receptor de membrana (BCR).

2- Una vez activado, el linfocito B empieza a dividirse por selección clonal, generando múltiples copias que pueden diferenciarse en dos tipos de célula: células plasmáticas (producción de grandes cantidades del anticuerpo para liberarlo a la sangre) o linfocitos B de memoria (conservan los anticuerpos para, en un futuro, realizar una respuesta más rápida y eficaz contra el mismo patógeno). Intervienen: Linfocitos B Linfocitos T Citocinas Anticuerpos 2.2. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA - 20 - Los linfocitos B necesitan la "aceptación" de los linfocitos T helper (Th).

Tienen que mostrar al linfocito Th (concretamente Th2), mediante su MHC-II, un fragmento del antígeno por el que ambos sean compatibles. El linfocito Th lo recibe con sus receptores de membrana (TCR) y, si se cumple, forma proteínas y secreta citocinas (p.e. IL-4) que activan el proceso de diferenciación del linfocito B. 2.2. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA - 21 - El proceso anterior también sucede con los macrófagos, los cuales deben mostrar al linfocito Th (concretamente Th1) un fragmento del patógeno que hayan atrapado. Si es compatible, el linfocito Th los activará mediante citocinas (IFN–γ) y podrán completar la fagocitosis, continuando su acción en la respuesta innata. 2.2.

INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA - 22 - Respecto a los linfocitos Th, éstos también necesitan pasar por un proceso de activación Los linfocitos Th/CD4+ vírgenes (no activados), una vez madurados en el timo, migran hacía los ganglios linfáticos, donde encontramos a células presentadoras de antígenos (CPA). Su interacción (vía MHCII-TCR) produce la activación de los linfocitos Th (Th1 o Th2) (expansión clonal). Lo mismo sucede con los linfocitos Tc/CD8+. Una vez se han activado, migran hacia los tejidos infectado donde, una vez eliminado el patógeno, van a morir por apoptosis.

Durante la expansión clonal, pero, generan también células T de memoria, para poder actuar con mayor eficiencia si sucede una posterior segunda infección. 2.2. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA - 23 - - 24 - La memoria inmunitaria, por lo tanto, también sucede con los linfocitos T. Tanto los linfocitos Th como los linfocitos Tc producen una pequeña cantidad de células de memoria al realizar la expansión clonal, creando así células T de memoria. De esta manera, al haber una nueva infección, el organismo ya no tendrá que volver a iniciar ciertos procesos lentos de la inmunidad adaptativa, actuando con más rapidez e intensidad. 2.2.

INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA Asignatura - Profesor - 25 - Th1 Th2 CD8+ MHC-I/II 2.2. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA - 26 - Respecto a los linfocitos Tc (citotóxicos) o CD8+ complementan la función de los linfocitos NK, ya que también eliminan células infectadas por virus o otros organismos. En su caso, actúan sobre células que han conservado el MHC-I al ser infectadas, aunque con fragmentos peptídicos del virus expuestos en este, que detectan de forma muy específica. Están actuando como CPA. También actúan eliminando células tumorales. Al detectar este MHC-I, los linfocitos Tc se activan, diferenciándose en células T citotóxicas activas y células T de memoria.

-Las células T citotóxicas activas eliminarán la célula infectada mediante el proceso de sinapsis inmunológica (produce sustancias parecidas a los linfocitos NK, como perforinas y granzimas). -Las células T de memoria recuerdan los fragmentos víricos detectados por si vuelven a aparecer. También pueden activarse mediante la presentación de antígenos de otras células presentadoras de antígenos (CPA), como observamos en la imagen. 3.

OBTENCIÓN DE LA MEMORIA INMUNOLÓGICA - 27 - Dentro de la respuesta inmune adaptativa, el proceso de obtención de la memoria inmunológica se realiza en dos fases: Respuesta primaria: Tras el primer contacto con el antígeno, se produce la diferenciación de los linfocitos B y la producción de los primeros anticuerpos. Es un proceso que tarda varios días en producirse. Respuesta secundaria: Cuando se produce un encuentro con un antígeno ante el cual se había realizado una respuesta primaria, los linfocitos de memoria son mucho más numerosos y ya tienen capacidad para producir los anticuerpos correspondientes. La respuesta es mucho más amplia y rápida, y más duradera que la primaria.

Asignatura - Profesor - 28 - Ejemplo de la respuesta inmunitaria frente dos infecciones 3. OBTENCIÓN DE LA MEMORIA INMUNOLÓGICA - 29 - Es un proceso muy específico, por lo que si el patógeno ha cambiado mínimamente (p.e. por una mutación), lo más probable es que tenga que volver a iniciarse la respuesta primaria. El caso más común en que sucede es el del virus de la gripe (Influenza). Según el método de obtención de la memoria inmunológica, esta inmunidad adaptativa puede clasificarse en dos tipos: natural y artificial. Natural: Al sobrevivir a la infección por primera vez. -Activa: Desarrollada por el propio organismo infectado. -Pasiva: Recibida de otro individuo externo (P.e.

entre la madre y el bebé durante los primeros meses después del parto). 3. OBTENCIÓN DE LA MEMORIA INMUNOLÓGICA - 30 - Artificial: Adquirida gracias a procesos de inmunización mediante la medicina. También puede ser activa o pasiva: -Vacunación (inmunidad adaptativa artificial activa): Permiten la prevención de las infecciones. Se preparan con antígenos derivados de los patógenos que se quieran prevenir, ya sea con una muestra del patógeno debilitado e inocuo, o con una muestra ligeramente modificada a laboratorio por biotecnología para que no sea infeccioso.

Tienen que aplicarse al menos con medio mes de antelación para que puedan producirse los anticuerpos y, por lo tanto, se obtenga memoria inmunológica. -Sueros con anticuerpos (inmunidad adaptativa artificial pasiva): Permiten el tratamiento de la enfermedad producida por un patógeno, mediante la inserción de anticuerpos ya formados. Pueden provenir de otro individuo o incluso de otra especie (P.e. Sueros antidiftéricos o antitetánicos provenientes de caballos). 4.

DISFUNCIONES Y DEFICIENCIAS - 31 - Cualquier alteración, ya sea heredada o adquirida, puede producir excesos, errores, defectos o inconvenientes que puedan dar a lugar a los siguientes casos: Alergias: Respuesta inmune adaptativa ante antígenos externos inocuos, que son confundidos con un parásito. A partir del primer contacto, el alérgeno produce una respuesta inflamatoria y lesiones en los tejidos afectados según el tipo de vía de acceso al organismo. Los mastocitos y basófilos producen histamina en exceso para atacar al "falso patógeno", por lo que para reducir la inflamación, las alergias se pueden tratar mediante antihistamínicos. 4.

DISFUNCIONES Y DEFICIENCIAS - 32 - Autoinmunidad: Sucede cuando se produce una cooperación errónea entre los linfocitos Th y los linfocitos B (producción de anticuerpos incorrectos) o macrófagos (fagocitosis equívoca). Se ataca a estructuras propias, que pasan a llamarse autoantígenos. Puede ser: -Órgano-específica: Miastenia grave (conexión sistema nervioso – muscular), esclerosis múltiple (sistema nervioso), diabetes 1ª (páncreas), etc. -No órgano-específica: Lupus (ADN como autoantígeno por todo el cuerpo). Se puede tratar con inmunosupresores.

Rechazos: Ya sea con el trasplante de órganos o con las transfusiones sanguíneas, el organismo puede interpretar que son grandes patógenos o tejidos infectados y atacarlos, principalmente por las diferencias en los MHC de las células de donador y receptor. 4. DISFUNCIONES Y DEFICIENCIAS - 33 - Inmunodeficiencias: Alteración o ausencia de agentes inmunitarios, aumentando la susceptibilidad a las infecciones. Pueden ser: -Primarias (congénitas): Afectan intrínsecamente debido a mutaciones o defectos congénitos de los agentes inmunológicos. -Secundarias (adquiridas): Debidas a factores externos naturales (malnutrición o infecciones) o artificiales (radiación o fármacos antitumorales).

El caso más comúnmente conocido es el SIDA (Síndrome de inmunodeficiencia adquirida), provocado por la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Es un retrovirus que puede permanecer años en estado de latencia, pero que una vez activo, hace disminuir el número de linfocitos Th del organismo a medida que se replica. Implica riesgo de inmunodeficiencia combinada.