Pregunta 5 · FIR 2024 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

El tetrazol 5-sustituido es el bioisóstero no clásico por excelencia del ácido carboxílico. Su NH es ácido, con pKa ≈ 4,5-4,9, casi igual al del COOH (≈4-5), así que a pH fisiológico está ionizado. El anión es plano y deslocaliza la carga sobre los cuatro nitrógenos, igual que el carboxilato la reparte entre sus dos oxígenos. Así puede formar los mismos puentes de hidrógeno e interacciones iónicas con el receptor. Frente al COOH es más lipófilo y resiste la conjugación con ácido glucurónico. El ejemplo clásico son los sartanes (losartán, valsartán, irbesartán), que llevan un tetrazol en el bifenilo.

Por qué no las otras

• 1. Nitrilo (C≡N): no es ácido ni se ioniza a pH fisiológico, así que no reproduce el carboxilato. Se usa como bioisóstero de halógenos, de carbonilos o como aceptor de puentes de H.
• 3. Tiofeno: es el bioisóstero clásico del anillo de benceno (equivalencia –S– ≈ –CH=CH–), no del carboxilo. Es aromático y neutro, sin acidez comparable.
• 4. Fenol: tiene pKa ≈ 10, por lo que está casi sin ionizar a pH 7,4. No imita al carboxilato; puede actuar como bioisóstero de otros grupos OH o NH.

Clave para el FIR: Bioisósteros del COOH: tetrazol (sartanes), ácido hidroxámico, acilsulfonamida y ácido sulfónico/fosfónico. Lo clave es una acidez similar (pKa ≈ 4-5) y una carga deslocalizada plana.