Pregunta 1 · FIR 2024 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

La imagen muestra el farmacóforo de las butirofenonas. A es el anillo p-fluorofenilo, B el carbonilo, C la cadena propílica (3 carbonos) y D el nitrógeno terciario dentro de un ciclo. La SAR clásica dice que la máxima potencia antagonista D2 se logra cuando ese nitrógeno forma parte de un anillo de 6 miembros sustituido: piperidina en haloperidol y droperidol (tetrahidropiridina), piperazina en azaperona, espiropiperidina en espiperona. El sustituyente en posición 4 del anillo, aromático o hidroxilado, aporta afinidad adicional por el receptor. Por eso modificar D es la única opción que aumenta la actividad. Las otras tocan elementos ya optimizados y que deben conservarse.

Por qué no las otras

• 1. Cambiar el carbonilo por tiocarbonilo. El C=O es óptimo. Sustituirlo (tiocarbonilo, CHOH, éter…) o reducirlo disminuye la potencia. Solo se tolera en casos concretos, como el bis-p-fluorofenilmetilo de las difenilbutilpiperidinas.
• 2. Quitar el flúor del anillo A. El p-F aumenta la potencia y la estabilidad metabólica. Sin él, o con el halógeno en orto o meta, la actividad baja.
• 4. Alargar la cadena C. La cadena óptima tiene 3 carbonos entre el carbonilo y el nitrógeno. Alargarla, acortarla o ramificarla reduce la actividad neuroléptica.

Clave para el FIR: Butirofenonas: p-fluorofenilo, C=O, cadena de 3 carbonos y nitrógeno terciario en un anillo de 6 miembros sustituido (piperidina/tetrahidropiridina/piperazina). Solo mejorar D aumenta la potencia.