Pregunta 1 · FIR 2023 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

Saquinavir y ritonavir son inhibidores de la proteasa del VIH, el ejemplo clásico de diseño racional basado en la estructura cristalográfica de la enzima. La proteasa es una aspartil-proteasa que corta la poliproteína Gag-Pol entre Phe-Pro. Estos fármacos son peptidomiméticos: imitan el sustrato peptídico, pero sustituyen el enlace amida escindible por un grupo hidroxietileno o hidroxietilamina no hidrolizable. Ese grupo reproduce el intermedio tetraédrico (estado de transición) de la hidrólisis y se une con gran afinidad a los dos aspartatos catalíticos. Así la enzima queda bloqueada y se forman viriones inmaduros no infectivos.

Por qué no las otras

• 2. Análogos de nucleósidos que inhiben la transcriptasa inversa: describe a zidovudina, lamivudina o tenofovir. Actúan como terminadores de cadena y no tienen estructura peptídica.
• 3. Peptidomiméticos frente a la integrasa: los inhibidores de la integrasa (raltegravir, dolutegravir) no son peptidomiméticos. Quelan los iones Mg2+ del centro activo e impiden la transferencia de cadena.
• 4. Sistema de didesoxirribosa: es propio de los ITIAN (didanosina, zalcitabina, estavudina), que inhiben la transcriptasa inversa, no la proteasa. Mezcla una estructura de una familia con la diana de otra.

Clave para el FIR: Los sufijos -navir corresponden a inhibidores de la proteasa del VIH: peptidomiméticos que imitan el estado de transición tetraédrico. Ritonavir se usa además como potenciador por inhibir el CYP3A4.