Pregunta 203 · FIR 2024 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

Un inhibidor covalente necesita un nucleófilo en la cadena lateral del aminoácido para atacarlo y quedar unido de forma estable. La serina tiene un grupo hidroxilo (–OH) que, activado en la tríada catalítica de las serín-proteasas y serín-hidrolasas, actúa como nucleófilo potente. Es la base de la inhibición irreversible por organofosforados (DFP, sarín, paratión) sobre la acetilcolinesterasa. También explica la acetilación por la aspirina de la Ser530 de la COX-1. Otros residuos nucleófilos típicos de los inhibidores covalentes son la cisteína (–SH), la lisina (–NH2) y la tirosina. Fenilalanina, valina y alanina tienen cadenas apolares sin grupo reactivo.

Por qué no las otras

• 1. Fenilalanina: cadena lateral bencílica, aromática y apolar. No tiene grupo nucleófilo y solo participa en interacciones hidrofóbicas o de apilamiento π. Su derivado hidroxilado, la tirosina, sí podría reaccionar.
• 3. Valina: aminoácido alifático ramificado e hidrofóbico. Su cadena isopropílica es inerte, así que solo da interacciones de Van der Waals, nunca enlaces covalentes con inhibidores.
• 4. Alanina: cadena lateral metilo, el residuo apolar más simple. Sin heteroátomo reactivo no puede atacar a un electrófilo. Por eso en mutagénesis se sustituye Ser→Ala para anular la actividad catalítica.

Clave para el FIR: Los inhibidores covalentes atacan residuos nucleófilos: Ser (–OH; organofosforados, aspirina), Cys (–SH), Lys (–NH2) y Tyr. Los aminoácidos apolares (Ala, Val, Leu, Ile, Phe) no forman enlaces covalentes.