Pregunta 7 · FIR 2023 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa. Funcionan porque imitan al sustrato natural, el HMG-CoA, o más bien al intermedio mevaldil de la reducción a mevalonato. La parte que realiza esa imitación es el fragmento 3,5-dihidroxiheptanoico (dihidroxiácido). En lovastatina y simvastatina aparece como β-hidroxi-δ-lactona, que es un profármaco: se hidroliza in vivo a la forma ácida abierta, que es la activa. Ese farmacóforo se une al centro activo del enzima y es común a todas las estatinas, naturales y sintéticas. El resto de la molécula (decalina, anillos aromáticos) es la parte hidrofóbica que varía de una estatina a otra.

Por qué no las otras

• 1. Decalina (hexahidronaftaleno). Es el sistema hidrofóbico de las estatinas naturales o semisintéticas, como lovastatina, simvastatina y pravastatina. Aporta afinidad, pero no es esencial: las estatinas sintéticas lo sustituyen por heterociclos aromáticos.
• 3. Anillo aromático halogenado. Se refiere al p-fluorofenilo de las estatinas sintéticas (atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina). Mejora la unión hidrofóbica, pero las estatinas naturales carecen de él y siguen siendo activas.
• 4. Grupo isopropilo. Es un sustituyente hidrofóbico presente en varias estatinas sintéticas (atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina). Modula la potencia y la lipofilia, pero no es el farmacóforo imprescindible.

Clave para el FIR: El farmacóforo de las estatinas es el dihidroxiácido (3,5-dihidroxi), que mimetiza al HMG-CoA. La lactona de lovastatina y simvastatina es un profármaco que se hidroliza a esa forma activa.