Pregunta 11 · FIR 2025 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

A es el tamoxifeno y B el toremifeno, que solo se diferencia en un Cl en el extremo de la cadena etilo. El tamoxifeno se α-hidroxila en el carbono alílico (CYP3A4). Después se sulfata o acetila, y el buen grupo saliente se pierde. Así se forma un catión alílico estabilizado por el doble enlace y los anillos. Este catión alquila el N2 de la guanina y forma aductos con el ADN, ligados a hepatocarcinogenicidad en ratas y posiblemente a riesgo endometrial. El Cl es electroatrayente y desestabiliza ese carbocatión, así que forma muchos menos aductos. El perfil SERM y la afinidad por el RE se mantienen prácticamente iguales.

Por qué no las otras

• 1. Aumentar la lipofilia: el Cl la sube algo, pero no es el motivo del diseño. El tamoxifeno ya es muy lipófilo y entra sin problema en las células diana.
• 3. Mejorar el carácter antagonista: el toremifeno es un SERM con un perfil agonista/antagonista casi idéntico al del tamoxifeno. El cambio no afecta a la cadena aminoetoxi, que es la responsable del antagonismo.
• 4. Interacción adicional con el receptor: la afinidad por el RE es similar o incluso algo menor que la del tamoxifeno. El Cl no busca reforzar la unión, sino cambiar el metabolismo.

Clave para el FIR: Toremifeno = tamoxifeno clorado. El Cl electroatrayente impide estabilizar el catión alílico que se forma tras la α-hidroxilación y que alquila el ADN, lo que reduce la genotoxicidad.