Pregunta 15 · FIR 2025 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

El glutatión (GSH, γ-Glu-Cys-Gly) tiene un grupo tiol (-SH) de la cisteína muy nucleófilo. Las glutatión S-transferasas catalizan su ataque sobre metabolitos electrófilos, a menudo generados en fase I por el CYP. Ejemplos: epóxidos, quinonas, iminas como la NAPQI del paracetamol o carbocationes. Así se neutralizan antes de que se unan covalentemente a proteínas o ADN. El conjugado se procesa después a ácido mercaptúrico (N-acetilcisteína conjugada), que se elimina por orina. Por eso la depleción de GSH en la intoxicación por paracetamol produce necrosis hepática, y la N-acetilcisteína es el antídoto: repone GSH.

Por qué no las otras

• 2. Sulfatación por sulfotransferasas con PAPS como donador. Actúa sobre grupos nucleófilos (fenoles, alcoholes, aminas), no sobre electrófilos. Es de alta afinidad y baja capacidad, y se satura pronto (p. ej., con paracetamol).
• 3. Acetilación por N-acetiltransferasas (NAT2) con acetil-CoA. Actúa sobre aminas aromáticas, hidrazinas y sulfonamidas. Es clave por el polimorfismo acetilador lento/rápido (isoniazida, hidralazina, procainamida), no por detoxificar electrófilos.
• 4. Glucuronidación por UGT con UDPGA. Es la conjugación más importante en capacidad y conjuga grupos nucleófilos (-OH, -COOH, -NH2, -SH). Aumenta la hidrosolubilidad, pero no es la vía específica frente a electrófilos reactivos.

Clave para el FIR: Electrófilos reactivos (epóxidos, NAPQI) → conjugación con glutatión vía GST → ácidos mercaptúricos en orina; el resto de conjugaciones de fase II actúan sobre grupos nucleófilos del fármaco.