Pregunta 11 · FIR 2023 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

El omeprazol es un profármaco que se activa en el medio ácido del canalículo de la célula parietal. En la activación, el nitrógeno de la piridina ataca como nucleófilo al C2 del bencimidazol protonado. Así se forma un intermedio espiro que se reordena al ácido sulfénico y a la sulfenamida tetracíclica. Esta especie se une covalentemente a las cisteínas de la H+/K+-ATPasa. El 4-metoxilo, junto a los 3,5-dimetilos, es donador de electrones por resonancia. Con ello aumenta la densidad electrónica y la basicidad del N piridínico (pKa ≈ 4). Esto favorece su acumulación en el compartimento ácido y el ataque nucleófilo necesario para la bioactivación.

Por qué no las otras

• 1. Estabilidad metabólica. No es su papel: el 5-desmetilado y otras posiciones se metabolizan por CYP2C19/3A4. El grupo OMe incluso puede O-desmetilarse; no se introdujo para proteger del metabolismo.
• 2. Disminuir lipofilia para reducir la absorción. Un metoxilo no reduce la lipofilia de forma relevante. Además, no interesa disminuir la absorción de un fármaco que debe llegar por vía sistémica a la célula parietal.
• 4. Aumentar lipofilia para la absorción. Es un efecto menor y secundario. El fundamento del diseño de los IBP es electrónico: modular la basicidad y nucleofilia del N piridínico para la activación ácida.

Clave para el FIR: IBP = profármacos activados en medio ácido. Los sustituyentes donadores de la piridina (4-OMe, metilos) aumentan la basicidad y nucleofilia del N, clave para formar la sulfenamida que bloquea la H+/K+-ATPasa.