Pregunta 3 · FIR 2022 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

En los ARA-II (sartanes) el grupo ácido sustituye al carboxilato original de los primeros antagonistas. El tetrazol es un bioisóstero del ácido carboxílico: tiene un pKa parecido (~4,5-5) y está ionizado a pH fisiológico, así que interacciona con residuos básicos del receptor AT1. Además, frente al COOH, el anión tetrazolato deslocaliza la carga sobre cuatro nitrógenos y es más voluminoso. Por eso es más lipófilo, mejora la absorción oral y resiste mejor el metabolismo. Losartán, valsartán, irbesartán y candesartán lo llevan en posición orto del bifenilo. Es el único sustituyente de la lista que reúne a la vez acidez y lipofilia.

Por qué no las otras

• 1. Bifenilo: esqueleto aromático que aporta lipofilia y orienta el grupo ácido hacia el receptor, pero no tiene ningún carácter ácido. Es el soporte del tetrazol, no el grupo ácido.
• 2. Hidroximetilo (CH2OH del imidazol de losartán): es polar, forma puentes de hidrógeno y no es ácido a pH fisiológico. Se oxida in vivo a COOH y forma el metabolito activo EXP-3174.
• 4. n-Butilo: cadena alquílica del imidazol (losartán) o del bencimidazol que da lipofilia y encaja en un bolsillo hidrófobo del receptor AT1. Carece por completo de acidez.

Clave para el FIR: El tetrazol de los sartanes es un bioisóstero del COOH: tiene una acidez similar (pKa ~5), pero es más lipófilo y metabólicamente estable. El bifenilo y el butilo solo aportan lipofilia.