Pregunta 1 · FIR 2022 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

Los ésteres simples de ácidos carboxílicos con grupos voluminosos suelen hidrolizarse mal: el carbonilo queda impedido estéricamente y la enzima no lo alcanza bien. En el aciloximetiléster (doble éster, p. ej. pivoxilo en pivampicilina o pivmecilinam) la esterasa ataca el éster terminal, más alejado y accesible. Así se libera un hidroximetiléster inestable, que se descompone espontáneamente en formaldehído y el ácido carboxílico libre. El resultado es una bioactivación más rápida y eficaz, con buena lipofilia para la absorción oral. La ventaja es, por tanto, la accesibilidad del éster externo al centro activo de las esterasas.

Por qué no las otras

• 1. Que disminuye la velocidad de hidrólisis: es justo lo contrario. El doble éster se hidroliza más rápido porque el éster terminal está menos impedido. La hidrólisis lenta es el problema de los ésteres simples voluminosos.
• 2. Que aumenta la estabilidad del profármaco: no es la finalidad. Se busca una activación enzimática más fácil, no mayor estabilidad. El intermedio hidroximetiléster es incluso químicamente inestable y se descompone de forma espontánea.
• 4. Que facilita la bioactivación selectiva en el lugar de acción: las esterasas son ubicuas (plasma, hígado, mucosa intestinal), así que no hay selectividad tisular. Eso es propio de profármacos dirigidos por enzimas localizadas, como ADEPT o la capecitabina.

Clave para el FIR: Aciloximetilésteres (pivoxilo): la esterasa ataca el éster terminal accesible y el hidroximetiléster intermedio se descompone espontáneamente (libera formaldehído), liberando el ácido más eficazmente que un éster simple impedido.