Pregunta 3 · FIR 2025 · Química farmacéutica

Por qué es la correcta y por qué no las otras

La lipasa pancreática es una serín-hidrolasa con la clásica tríada catalítica Ser-His-Asp, como las serín-proteasas. El nucleófilo que ataca el enlace éster del triglicérido es el hidroxilo de la serina (Ser152 en la lipasa humana). El orlistat es un derivado de la lipstatina con un anillo de β-lactona. Ese anillo imita al sustrato y queda unido a la serina del centro activo mediante un enlace éster covalente (acil-enzima). Así la enzima se inactiva de forma prácticamente irreversible en la luz intestinal. Sin lipasa no se hidrolizan los triglicéridos y se excreta en heces alrededor del 30% de la grasa ingerida.

Por qué no las otras

• 2. Histidina: forma parte de la tríada, pero actúa como base general que activa a la serina. No es el residuo que recibe el grupo acilo.
• 3. Ácido aspártico: también está en la tríada. Estabiliza y orienta la histidina mediante puente de hidrógeno, pero no es nucleófilo ni queda acilado.
• 4. Lisina: no participa en la catálisis de las lipasas. Es el residuo que forma bases de Schiff, por ejemplo en las aldolasas de clase I o con el piridoxal fosfato.

Clave para el FIR: Orlistat (β-lactona) acila covalentemente la serina de la tríada Ser-His-Asp de las lipasas gástrica y pancreática; la serina es siempre el nucleófilo en las serín-hidrolasas.