Problema 35 · Fisiología y Fisiopatología I UB 2015

Descriviu la naturalesa i el procés fisiopatològic de formació de les plaques senils o amiloides a la malaltia d'Alzheimer, detallant les rutes enzimàtiques de processament de la proteïna precursora (APP) i la resposta inflamatòria associada.

Solución: - Què són: Són agregats o dipòsits insolubles i extracel·lulars que es formen als espais intersinàptics del teixit cerebral, constituïts bàsicament per fibril·les del pèptid $\beta$-amiloide ($A\beta$), acompanyats per una reacció inflamatòria local de cèl·lules glials reactives (astròcits i micròglia) i restes de neurites distòfiques. - Proteïna d'origen: El pèptid deriva del tall proteolític de la proteïna precursora de l'amiloide (APP), una glicoproteïna integral de membrana expressada a les neurones. - Processament enzimàtic fisiològic vs patològic: - *Via no amiloidogènica (fisiològica):* L'APP és escindida inicialment per l'enzim $\alpha$-secretasa al mig del domini $A\beta$, impedint la formació del pèptid tòxic complet i generant fragments solubles innocus ($sAPP\alpha$). - *Via amiloidogènica (patològica en l'Alzheimer):* L'APP pateix una doble escissió seqüencial per la $\beta$-secretasa (BACE-1) a la regió N-terminal i posteriorment per la $\gamma$-secretasa (complex enzimàtic que conté presenilina) a la regió intramembranosa. Això genera fragments hidrofòbics de 40 o 42 aminoàcids ($A\beta_{42}$). - Agregació i neurotoxicitat: El pèptid $A\beta_{42}$ és molt insoluble i presenta una gran tendència a adoptar conformacions en làmina $\beta$, autopolimeritzant-se en oligòmers solubles neurotòxics, protofibril·les i finalment en les plaques senils visibles. Aquests dipòsits alteren la transmissió sinàptica, indueixen estrès oxidatiu, desencadenen inflamació crònica per activació glial i contribueixen a la degeneració neuronal.