Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino

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APUNTES FARMACOLOGÍA GENERAL Grado en Farmacia Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes completos de Farmacología General (UB): sistema simpático, parasimpático, diabetes mellitus, tiroides, metabolismo fosfocálcico y hormonas sexuales.

APREN.AI Índice Sistema Parasimpático 1 Fisiología colinérgica y receptores Organización funcional y neuroanatomía del sistema nervioso autónomo Ciclo presináptico de la acetilcolina (SALITE) e interferencias farmacológicas Familias de receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos Distribución de receptores y efectos en los órganos diana 2 Antagonistas muscarínicos Clasificación y bases estructurales de los antimuscarínicos Mecanismo de acción y sensibilidad tisular dosis-dependiente Farmacología aplicada y usos clínicos de los antimuscarínicos Síndrome anticolinérgico y toxicología Contraindicaciones absolutas 3 Agonistas colinérgicos directos e indirectos Clasificación general de los fármacos parasimpaticomiméticos Agonistas colinérgicos directos Agonistas indirectos: inhibidores de la acetilcolinesterasa Toxicología de organofosforados y crisis colinérgica Sistema Simpático 4 Fisiología adrenérgica y receptores Biosíntesis y empaquetamiento vesicular de catecolaminas Mecanismos de liberación y modulación presináptica Terminación de la señal adrenérgica y catabolismo Familias de receptores adrenérgicos y vías intracelulares Distribución tisular y efectos fisiológicos integrados Fenómeno del vasomotor de Dale 5 Agonistas adrenérgicos Clasificación general de los simpaticomiméticos Agonistas directos no selectivos: catecolaminas en shock y emergencias Agonistas directos selectivos alfa 1 y alfa 2 Agonistas selectivos beta y patología respiratoria Agonistas de acción mixta, indirecta y el síndrome del queso 6 Antagonistas beta y alfa adrenérgicos Clasificación y generaciones de los betabloqueantes Mecanismos de acción y efectos cardiovasculares y metabólicos Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 1 Perfil farmacocinético: lipofilia versus hidrofilia Efectos adversos y contraindicaciones de los betabloqueantes Antagonistas alfa adrenérgicos no selectivos Antagonistas selectivos alfa 1 y alfa 2 adrenérgicos Diabetes Mellitus 7 Fisiopatología, insulina y sus análogos Fisiopatología comparada y diagnóstico bioquímico Fisiología de la secreción y señalización celular de la insulina Farmacocinética de los análogos de insulina Esquemas terapéuticos y factores de absorción Reacciones adversas e interacciones clínicas 8 Fármacos secretagogos y moduladores de incretinas Clasificación general de los antidiabéticos Sulfonilureas Meglitinidas (Glinidas) Eje de las incretinas Agonistas del receptor de GLP-1 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) 9 Antihiperglucemiantes orales y glucosúricos Biguanidas: Metformina Tiazolidinedionas (Glitazonas) Inhibidores del cotransportador SGLT2 (Gliflozinas) Inhibidores de la alfa-glucosidasa Farmacología Tiroidea 10 Fisiología del eje y tratamiento del hipotiroidismo Regulación del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo Biosíntesis folicular de hormonas tiroideas Transporte plasmático y activación por desyodasas tisulares Hipotiroidismo: etiopatogenia y cuadro clínico Levotiroxina: farmacocinética y posología Monitorización, titulación y situaciones clínicas especiales Otros agentes farmacológicos tiroideos 11 Tratamiento del hipertiroidismo Fisiopatología, manifestaciones clínicas y crisis tirotóxica Clasificación general de las estrategias terapéuticas Tionamidas: metimazol y propiltiouracilo Yoduros estables a dosis farmacológicas: efecto Wolff-Chaikoff Yodo radiactivo (131-I) Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 2 Terapia coadyuvante sintomática Metabolismo Fosfocálcico 12 Fisiología ósea y fármacos antirresortivos Fisiología del remodelado óseo y eje RANK/RANKL/OPG Osteoporosis y deterioro de la microarquitectura Bifosfonatos: estructura molecular y clasificación Mecanismo de acción celular de los bifosfonatos Farmacocinética y administración de bifosfonatos Perfil de seguridad y reacciones adversas Denosumab: mecanismo y características terapéuticas 13 Fármacos osteoformadores, vitamina D y moduladores Fisiología y metabolismo de la vitamina D Acciones genómicas mediadas por el receptor VDR Formulaciones de vitamina D, sales de calcio y toxicidad Teriparatida: concepto anabólico y osteoformador Calcitonina y Moduladores Selectivos de Receptores Estrogénicos (SERM) Hormonas Sexuales 14 Fisiología gonadal, estrógenos y progestágenos Biosíntesis esteroidea y mecanismo transcripcional Estrógenos: clasificación y farmacodinamia Farmacocinética y perfil clínico de los estrógenos Progesterona y progestágenos sintéticos 15 Anticoncepción hormonal y fármacos moduladores Panorama general de los métodos anticonceptivos Anticonceptivos hormonales combinados (AHC) Progestágenos solos y anticoncepción de emergencia Seguridad, interacciones y contraindicaciones Moduladores selectivos, antiestrógenos puros e inhibidores de aromatasa 16 Andrógenos, esteroides anabolizantes y antiandrógenos Fisiología de los andrógenos: biosíntesis y vías metabólicas Diferenciación funcional: testosterona, dihidrotestosterona y estradiol Clasificación de los andrógenos y esteroides anabolizantes Toxicidad y riesgos del abuso de esteroides anabolizantes Indicaciones terapéuticas de los andrógenos Farmacología de los antiandrógenos 17 Resumen para repasar Sistema Parasimpático: Fisiología y Fármacos Sistema Simpático: Fisiología y Fármacos Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 3 Farmacología de la Diabetes Mellitus Farmacología Tiroidea Metabolismo Fosfocálcico y Osteoporosis Farmacología de las Hormonas Sexuales Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 4 1 Fisiología colinérgica y receptores AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la organización anatómica y funcional del sistema parasimpático frente al simpático. Describir las etapas del ciclo de la acetilcolina e identificar los puntos de interferencia farmacológica presináptica. Clasificar los receptores muscarínicos y nicotínicos según su mecanismo de transducción y distribución tisular.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué un fármaco que bloquea la degradación de acetilcolina provoca salivación excesiva, bradicardia y miosis de forma simultánea? El sistema nervioso se organiza en dos componentes primordiales: el sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) y el sistema nervioso periférico. Dentro de este último, la rama eferente se divide en el sistema somático, encargado de la contracción voluntaria del músculo esquelético, y el sistema nervioso autónomo, responsable del control involuntario del músculo liso, el músculo cardíaco y las secreciones glandulares.

Sistema Parasimpático 1 Fisiología colinérgica y receptores 2 Antagonistas muscarínicos 3 Agonistas colinérgicos directos e indirectos Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 5 ESQUEMA Organización del sistema nervioso autónomo colinérgico Organización funcional y neuroanatomía del sistema nervioso autónomo El sistema autónomo se subdivide en dos ramas con acciones comúnmente antagónicas sobre las vísceras diana: la división simpática prepara al organismo para situaciones de estrés o alerta, mientras que la división parasimpática promueve los procesos basales de asimilación metabólica, digestión, reproducción y descanso.

Sistema nervioso periférico Vías sensitivas eferentes y motoras División somática Inervación voluntaria de músculo esquelético División autónoma Regulación visceral involuntaria Rama simpática Origen toracolumbar de alerta Rama parasimpática Origen craneosacro para reposo y digestión Receptores nicotínicos Canales iónicos despolarizantes en ganglios Receptores muscarínicos GPCR M1 a M5 en tejidos efectores Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 6 Esquema de las divisiones del sistema nervioso periférico y autónomo.

Desde el punto de vista arquitectónico, ambas divisiones presentan claras distinciones estructurales: Sistema simpático: sus somas preganglionares residen en el asta lateral de la médula toracolumbar (T1 a L3). Estas neuronas emiten axones preganglionares cortos que establecen sinapsis en la cadena ganglionar paravertebral o prevertebral. Desde allí, neuronas posganglionares de axón largo inervan los tejidos diana, liberando predominantemente noradrenalina (con excepciones como las glándulas sudoríparas, que reciben inervación colinérgica, o la médula suprarrenal, que vierte adrenalina directamente al torrente sanguíneo; véase «Sistema Simpático — Fisiología adrenérgica y receptores»).

Sistema parasimpático: presenta un origen craneosacro. Las fibras preganglionares emergen del tronco encefálico asociadas a los pares craneales III (oculomotor), VII (facial), IX (glosofaríngeo) y X (vago), así como de las raíces sacras de la médula espinal. Estos axones preganglionares son marcadamente largos y hacen sinapsis en ganglios localizados en la vecindad inmediata o en el interior mismo del órgano inervado. Como consecuencia, las neuronas posganglionares poseen axones muy cortos. En todo este circuito parasimpático, tanto la sinapsis ganglionar como la unión neuroefectora emplean de forma exclusiva la acetilcolina como mensajero químico.

Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 7 Esquema anatómico comparativo de las vías simpática y parasimpática. CRITERIOS DE UN NEUROTRANSMISOR Para catalogar una molécula como neurotransmisor debe cumplir cinco condiciones: ser sintetizada y almacenada en la terminal presináptica, liberarse al espacio sináptico tras una estimulación despolarizante adecuada, disponer de mecanismos eficientes de inactivación y terminación, inducir una respuesta medible sobre la membrana postsináptica y ver sus efectos replicados o bloqueados por agentes farmacológicos específicos agonistas o antagonistas.

COMPRUEBA 2 ¿En qué se diferencian las longitudes axónicas preganglionares y posganglionares del simpático frente al parasimpático? Ciclo presináptico de la acetilcolina (SALITE) e interferencias farmacológicas La neurotransmisión en las terminaciones colinérgicas sigue una secuencia temporal rigurosa conocida por la regla nemotécnica SALITE: Síntesis, Almacenamiento, Liberación, Interacción, Terminación y Evacuación o recaptación. Síntesis: ocurre en el citosol terminal. La enzima colina-acetiltransferasa (CAT) cataliza la condensación entre la colina y el acetil-coenzima A (acetil-CoA mitocondrial).

La provisión de colina constituye el paso limitante de toda la síntesis y depende del influjo extracelular mediado por transportadores de alta afinidad (dependientes de sodio y cloro) o de baja afinidad. 1 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 8 Diagrama del ciclo presináptico de acetilcolina y dianas farmacológicas. Múltiples compuestos y toxinas interfieren específicamente en distintas etapas de este ciclo presináptico: Almacenamiento: la acetilcolina sintetizada se introduce activamente en las vesículas sinápticas mediante el transportador vesicular de acetilcolina (vAChT). Este transportador funciona como un contratransporte acoplado a un gradiente de protones.

2 Liberación: la llegada de un potencial de acción despolariza el terminal axónico y promueve la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje. El citosólico desencadena el anclaje y ensamblaje de las proteínas del complejo SNARE, propiciando la exocitosis de las vesículas colinérgicas a la hendidura sináptica. 3 Ca2+ Interacción con el receptor: la acetilcolina difunde libremente por la brecha e interactúa con receptores postsinápticos (muscarínicos o nicotínicos). Asimismo, puede unirse a autorreceptores presinápticos M2 que generan una retroalimentación inhibitoria sobre la propia exocitosis.

4 Terminación: a diferencia de otras vías neuroquímicas donde domina la recaptación directa, la señal colinérgica se extingue por degradación enzimática fulminante. La enzima acetilcolinesterasa (AChE), anclada a la lámina basal sináptica, desdobla la acetilcolina en acetato y colina libre. En tejidos periféricos y plasma existe además la butirilcolinesterasa (o colinesterasa plasmática), capaz de metabolizar diversos ésteres de colina exógenos o endógenos como la succinilcolina. 5 Recaptación: la colina liberada tras la hidrólisis es transportada de nuevo al interior presináptico para reconstituir las reservas de neurotransmisor.

6 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 9 Hemicolinio: bloquea el transportador de captación de colina de alta afinidad dependiente de y en la membrana presináptica, agotando la síntesis de novo de acetilcolina. Vesamicol: inhibe el transportador vesicular vAChT, imposibilitando la entrada del neurotransmisor en las vesículas de secreción. Toxina botulínica: escinde los componentes moleculares del complejo SNARE, bloqueando la fusión vesicular y la exocitosis de acetilcolina; produce una parálisis flácida periférica. Tetraciclinas: pueden antagonizar el influjo vesicular al quelar y secuestrar cationes divalentes como el calcio necesario para desencadenar la exocitosis.

Alfa-latrotoxina: componente del veneno de la viuda negra que induce la formación de poros permeables y genera una liberación masiva e incontrolada de vesículas colinérgicas con agotamiento posterior. ERROR FRECUENTE Confundir los mecanismos de terminación de la noradrenalina y la acetilcolina cuesta puntos en el examen. La noradrenalina finaliza su efecto de forma predominante mediante recaptación neuronal presináptica directa (transportador NET; véase «Sistema Simpático — Fisiología adrenérgica y receptores»).

En cambio, la acetilcolina nunca es recaptada intacta: su terminación depende de la hidrólisis por la acetilcolinesterasa (AChE); únicamente el residuo de colina resultante es recaptado por la neurona. COMPRUEBA 3 ¿Cuál es el mecanismo de acción del vesamicol y qué consecuencia tiene sobre la terminal colinérgica? Familias de receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos La acetilcolina ejerce sus efectos sobre dos familias de receptores con propiedades estructurales y mecanismos de transducción claramente diferenciados: Los receptores nicotínicos (N) son canales iónicos pentaméricos activados por ligando, con permeabilidad no selectiva a cationes ( , y ).

median respuestas despolarizantes rápidas y de corta duración. Se localizan en las sinapsis ganglionares del sistema autónomo, la placa motora neuromuscular (placa mioneural) y diversas regiones del sistema nervioso central. Transitan dinámicamente entre tres conformaciones funcionales: estado de reposo (cerrado, baja afinidad por el agonista), estado activado (canal abierto, alta afinidad) y estado desensibilizado (canal cerrado con persistencia de alta afinidad).

Los receptores muscarínicos (M) son receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que se clasifican en cinco subtipos según su vía de señalización intracelular: Receptores acoplados a proteína G_q (M1, M3, M5): activan a la enzima fosfolipasa C (PLC), la cual hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato para generar diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato ( ). Esta cascada moviliza calcio del retículo endoplásmico y activa la proteína quinasa C (PKC), propiciando contracción de la musculatura lisa visceral y secreción en glándulas exocrinas.

Na+ Cl Na+ K+ Ca2+ IP 3 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 10 Receptores acoplados a proteína G_i (M2, M4): inhiben a la enzima adenilato ciclasa, disminuyendo la síntesis de AMP cíclico (cAMP), y favorecen la apertura de canales de potasio dependientes de proteína G. Como resultado, provocan hiperpolarización e inhibición de membranas excitables, particularmente en el tejido de conducción cardíaco y terminales presinápticas.

PARA RECORDARLO Recuerda la regla de la paridad en receptores muscarínicos: los números impares (M1, M3, M5) van con proteína G_q (estimuladores de calcio y secreción), mientras que los números pares (M2, M4) van con proteína G_i (inhibidores de adenilato ciclasa e hiperpolarizantes). COMPRUEBA 4 ¿Qué diferencias de señalización y velocidad de respuesta existen entre un receptor nicotínico y uno muscarínico?

Distribución de receptores y efectos en los órganos diana La estimulación parasimpática modula múltiples funciones orgánicas a través de los subtipos muscarínicos distribuidos en las células efectoras: Órgano / Sistema Subtipo de receptor Vía / Mecanismo Efecto fisiológico principal Ojo M3, M5 Contracción del músculo esfínter del iris (miosis) y del músculo ciliar (acomodación para visión cercana; facilita drenaje del humor acuoso y reduce la presión intraocular). Corazón M2 Cronotropismo, dromotropismo e inotropismo negativos; disminución de la contractilidad y acortamiento del potencial de acción.

Árbol bronquial M3 (predominante), M2 (músculo liso) Broncoconstricción e incremento marcado de la secreción bronquial (broncorrea). Vasos sanguíneos M3 Activación de óxido nítrico sintasa (NOS) Vasodilatación indirecta mediada por liberación endotelial de óxido nítrico (NO). Tubo digestivo M3, M2 M3 directo ( ); M2 desinhibición Aumento del tono y motilidad peristáltica, secreción ácida y enzimática; relajación coordinada de esfínteres.

G q IP /Ca 3 2+ G i hiperpolarizaci n o ˊ G q G q Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 11 Órgano / Sistema Subtipo de receptor Vía / Mecanismo Efecto fisiológico principal Glándulas exocrinas M3, M4 Aumento profuso de secreciones: sialorrea (salivales), epífora (lagrimales) y diaforesis (sudoríparas). Aparato genitourinario M3, M2 Contracción detrusor ( ) Contracción del detrusor vesical con relajación del trígono y esfínter (micción); erección en órganos genitales masculinos (M3). Sistema nervioso central M1 a M5 y Procesos cognitivos, consolidación de la memoria, fase REM del sueño, control motor, circuitos de recompensa y nocicepción.

Placa mioneural Nicotínico (y modulación M1) Canal catiónico Despolarización y contracción muscular esquelética (su hiperactivación provoca fasciculaciones, temblores o tétanos). COMPRUEBA 5 ¿Cómo produce la acetilcolina la vasodilatación si el músculo liso vascular no suele tener inervación parasimpática directa? IDEAS CLAVE El sistema parasimpático presenta distribución craneosacra con axones preganglionares largos que sinapsan en ganglios próximos o intramurales al órgano diana. La colina-acetiltransferasa (CAT) sintetiza acetilcolina a partir de colina y acetil-CoA, siendo el transporte de colina inhibido por hemicolinio.

El transportador vesicular vAChT almacena acetilcolina mediante gradiente de protones y es bloqueado específicamente por el fármaco vesamicol. La exocitosis calcio-dependiente requiere el complejo SNARE, cuya función es impedida por la toxina botulínica e intensificada masivamente por la alfa-latrotoxina. La terminación colinérgica depende de la acetilcolinesterasa (AChE), que hidroliza la acetilcolina en acetato y colina reciclable. Los receptores muscarínicos impares (M1, M3, M5) se acoplan a proteína aumentando , mientras que los pares (M2, M4) se acoplan a inhibiendo la adenilato ciclasa. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 6.

¿Qué consecuencias moleculares tiene la unión de la acetilcolina a receptores cardíacos M2? 7. ¿Por qué la administración de toxina botulínica origina una parálisis de tipo flácido? G q Ca2+ G q G q G i N M G q IP /Ca 3 2+ G i Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 12 SISTEMA PARASIMPÁTICO 2 Antagonistas muscarínicos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las propiedades farmacocinéticas y el acceso al SNC de las aminas terciarias y cuaternarias. Reconocer los efectos sistémicos de la atropina en función de la dosis administrada. Identificar las aplicaciones clínicas específicas de los principales fármacos antimuscarínicos.

Describir la clínica del síndrome anticolinérgico agudo, su abordaje terapéutico con fisostigmina y sus contraindicaciones absolutas. PIÉNSALO ANTES DE LEER 8 ¿Por qué un fármaco antiespasmódico administrado por vía oral para calmar cólicos intestinales no suele provocar alucinaciones ni confusión mental? Clasificación y bases estructurales de los antimuscarínicos Los antagonistas muscarínicos o anticolinérgicos impiden las respuestas celulares mediadas por acetilcolina en las uniones neuroefectoras parasimpáticas y en sinapsis centrales. Según su origen se dividen en: Naturales: alcaloides extraídos de plantas, como la atropina y la escopolamina.

Semisintéticos: modificaciones de alcaloides naturales, tales como la homatropina, la butilescopolamina, el ipratropio y el tiotropio. Sintéticos: compuestos diseñados químicamente como tropicamida, ciclopentolato, trihexifenidilo, biperideno, oxibutinina, tolterodina y solifenacina. Desde la perspectiva farmacológica y fisicoquímica, el determinante crítico de su comportamiento en el organismo es la presencia de un nitrógeno terciario o cuaternario en su molécula.

Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 13 ESQUEMA Clasificación de antagonistas muscarínicos Propiedad Aminas terciarias Aminas cuaternarias Fármacos representativos Atropina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, oxibutinina, tolterodina, trihexifenidilo, solifenacina Butilescopolamina, ipratropio, tiotropio, glicopirronio, metilescopolamina, trospio Carga eléctrica y polaridad Moléculas no ionizadas a pH fisiológico, liposolubles Poseen carga positiva permanente, hidrosolubles Absorción oral Elevada biodisponibilidad por vía enteral Absorción pobre e irregular (biodisponibilidad del 10 % al 30 %) Paso al SNC y placenta Atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica y la placenta No cruzan la barrera hematoencefálica ni acceden al SNC Perfil terapéutico habitual Tratamientos oftalmológicos tópicos, parkinsonismo, vejiga hiperactiva Acción restringida a bronquios (inhalados) o tubo digestivo (espasmolíticos) Aminas terciarias Cruzan BHE y se absorben bien Atropina y escopolamina Alcaloides naturales Tropicamida y ciclopentolato Midriáticos de acción corta Trihexifenidilo y biperideno Parkinsonismo y distonías Oxibutinina y solifenacina Vejiga hiperactiva Aminas cuaternarias Acción periférica o local sin BHE Ipratropio y tiotropio Broncodilatadores inhalados Butilescopolamina Espasmolítico gastrointestinal Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 14 Tabla con clasificación química de anticolinérgicos en aminas terciarias y cuaternarias.

La escopolamina sufre una intensa extracción hepática tras la administración oral, lo que merma notablemente su biodisponibilidad sistémica en comparación con su absorción parenteral o transdérmica. La atropina presenta una vida media aproximada de dos horas en plasma, aunque sus efectos sobre el músculo ocular persisten entre tres y siete días. La eliminación de este grupo farmacológico ocurre principalmente por hidrólisis hepática y excreción renal. COMPRUEBA 9 ¿Por qué se prefiere el bromuro de ipratropio frente a la atropina para inducir broncodilatación por vía inhalatoria?

Mecanismo de acción y sensibilidad tisular dosis-dependiente Los antagonistas muscarínicos actúan como antagonistas competitivos reversibles sobre los receptores colinérgicos muscarínicos (véase «Sistema Parasimpático — Fisiología colinérgica y receptores»). Compiten de forma estequiométrica con la acetilcolina por el mismo sitio ortostérico de unión. Muestran mayor potencia para neutralizar el efecto de agonistas muscarínicos administrados por vía exógena que para bloquear la acetilcolina endógena liberada en las sinapsis, debido a las elevadas concentraciones locales transitorias del neurotransmisor en la hendidura.

Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 15 Esquema comparativo de fármacos antimuscarínicos terciarios frente a cuaternarios. No todos los tejidos presentan la misma respuesta ante una concentración dada de antagonista muscarínico. La respuesta fisiológica sigue una curva escalonada según la dosis administrada: ERROR FRECUENTE Creer que la atropina siempre produce taquicardia inmediata. A dosis muy bajas (0,5 mg o administraciones intravenosas excesivamente lentas), el fármaco puede causar bradicardia paradójica transitoria debido al antagonismo preferente de los autorreceptores presinápticos M1 que modulan a la baja la liberación de acetilcolina.

COMPRUEBA 10 ¿Qué tejido efector periférico es el primero en manifestar el bloqueo muscarínico al administrar dosis crecientes de atropina? Dosis bajas (aproximadamente 0,5 mg de atropina): inducen bradicardia paradójica leve por bloqueo de autorreceptores presinápticos M1 inhibitorios (lo que transitoriamente incrementa la liberación de acetilcolina) y provocan sequedad de boca temprana por inhibición de la secreción salival y sudorípara. 1 Dosis intermedias (1 a 2 mg de atropina): se establece taquicardia franca por bloqueo postsináptico de receptores M2 del nódulo sinoauricular. Aparece midriasis pasiva, fotofobia y visión borrosa cercana por cicloplejía.

2 Dosis altas (5 mg de atropina): se inhibe el tono gastrointestinal y la motilidad vesical, manifestándose con marcada disuria, hipoperistaltismo y disfagia. 3 Dosis tóxicas (10 mg o más de atropina): parálisis del iris (midriasis paralítica), anhidrosis absoluta, piel caliente y enrojecida, hipertermia extrema, ataxia, delirio, alucinaciones y coma. 4 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 16 Farmacología aplicada y usos clínicos de los antimuscarínicos La selección del fármaco se fundamenta en su selectividad por subtipos de receptor (M1 a M5) y sus particularidades farmacocinéticas.

Fármaco Perfil químico / Selectividad Indicación clínica principal Atropina Amina terciaria natural, no selectiva Bradicardia sinusal sintomática, bloqueo AV en infarto de miocardio, premedicación anestésica para reducir secreciones bronquiales y salivales, e intoxicación aguda por inhibidores de acetilcolinesterasa Ipratropio Amina cuaternaria semisintética (SAMA) Broncoespasmo agudo en asma y EPOC por vía inhalatoria Tiotropio Amina cuaternaria semisintética (LAMA) Tratamiento broncodilatador de mantenimiento en EPOC Tropicamida / Ciclopentolato Aminas terciarias sintéticas Inducción de midriasis y cicloplejía para exploración del fondo de ojo; acción más corta que la atropina Butilescopolamina Amina cuaternaria semisintética Espasmos dolorosos gastrointestinales, cólicos biliares, diarrea espasmódica y tenesmo Trihexifenidilo / Biperideno Aminas terciarias sintéticas Tratamiento coadyuvante del parkinsonismo y distonías farmacológicas, restableciendo el equilibrio dopamina/acetilcolina estriatal Oxibutinina / Tolterodina Aminas terciarias sintéticas (M2/M3) Vejiga hiperactiva, urgencia miccional y espasmos vesicales posquirúrgicos Solifenacina / Darifenacina Aminas terciarias sintéticas (selectivas M3) Incontinencia urinaria de urgencia con menor incidencia de xerostomía y efectos cardíacos En oftalmología, la aplicación tópica de ciclopentolato o tropicamida inhibe el esfínter circular del iris (produciendo midriasis pasiva) y el músculo ciliar (induciendo cicloplejía con pérdida de la acomodación cercana).

Su duración de efecto, sensiblemente más breve que la de la atropina, evita complicaciones prolongadas de refracción y fotofobia en revisiones ambulatorias. COMPRUEBA 11 ¿En qué radica la ventaja clínica de solifenacina sobre oxibutinina en el tratamiento de la vejiga hiperactiva? Síndrome anticolinérgico y toxicología La sobredosificación de atropina o de cualquier bloqueante colinérgico con penetración central desencadena el cuadro clásico de intoxicación atropínica o síndrome anticolinérgico agudo. Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 17 Diagrama de manifestaciones cardinales periféricas y centrales en la sobredosis atropínica.

CAUSAS Y CONSECUENCIAS Bloqueo muscarínico masivo Sobredosis de atropina o tricíclicos Síndrome anticolinérgico Midriasis paralítica Fotofobia y visión borrosa Anhidrosis e hipertermia Piel caliente y eritematosa Taquicardia sinusal Bloqueo vagal del nodo SA Retención urinaria e íleo Atonía del detrusor e intestino Delirio y alucinaciones Bloqueo colinérgico central en aminas terciarias Las manifestaciones clínicas periféricas y centrales derivan de la supresión generalizada de la actividad parasimpática muscarínica: Oftalmológicas: midriasis bilateral arrefléctica, cicloplejía con visión borrosa para objetos próximos y fotofobia acusada.

Cutáneas y térmicas: cese completo de la transpiración (anhidrosis), piel caliente, seca y eritematosa («rojo como un tomate»), acompañada de hipertermia severa («fiebre atropínica»), especialmente peligrosa en edad pediátrica. Gastrointestinales y urinarias: sequedad de mucosas (xerostomía), disminución del peristaltismo hasta el íleo adinámico y atonía del músculo detrusor que conduce a retención urinaria aguda con formación de globo vesical. Cardiovasculares: taquicardia sinusal e hipertensión moderada. Neurológicas centrales: agitación psicomotriz, verborrea incoherente, ataxia, alucinaciones visuales y auditivas, seguidas de depresión progresiva del sistema nervioso, convulsiones y coma.

El manejo del cuadro requiere soporte hemodinámico, enfriamiento físico activo y vaciado vesical mediante sondaje. En presencia de signos centrales graves (delirio, convulsiones, arritmias complejas), el antídoto específico es la fisostigmina (véase «Sistema Parasimpático — Agonistas colinérgicos Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 18 directos e indirectos»). Al ser un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa con estructura de amina terciaria, cruza con fluidez la barrera hematoencefálica, elevando los niveles de acetilcolina tanto en las sinapsis cerebrales como en los efectores periféricos para desplazar competitivamente a la atropina.

PARA RECORDARLO La regla mnemotécnica tradicional del síndrome anticolinérgico resume los signos cardinales: «Ciego como un topo» (midriasis y cicloplejía), «seco como un hueso» (anhidrosis y xerostomía), «rojo como una remolacha» (eritema vasodilatador cutáneo), «caliente como una tetera» (hipertermia) y «loco como una cabra» (agitación, alucinaciones y delirio).

Contraindicaciones absolutas La administración de antagonistas muscarínicos está formalmente contraindicada en patologías agravadas por la parálisis del tono colinérgico: Glaucoma de ángulo cerrado (agudo): la midriasis desplaza el iris hacia la periferia y colapsa la malla trabecular en el ángulo iridocorneal, ocluyendo el drenaje del humor acuoso y desencadenando un incremento fulminante de la presión intraocular. Hiperplasia benigna de próstata y uropatía obstructiva: la relajación del músculo detrusor sumada al tono del trígono vesical provoca retención urinaria completa.

Íleo paralítico y estenosis pilórica: la inhibición de la motilidad intestinal precipita una obstrucción gastrointestinal funcional grave. Taquiarritmias graves y cardiopatía isquémica no controlada: el aumento de la frecuencia cardíaca dispara el consumo miocárdico de oxígeno. Miastenia gravis y síndrome de Sjögren: acentúan el déficit neuromuscular colinérgico y la hiposecreción glandular preexistente. COMPRUEBA 12 ¿Por qué la atropina está formalmente desaconsejada en un ataque agudo de asma a pesar de producir broncodilatación?

Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 19 IDEAS CLAVE Las aminas terciarias (atropina, escopolamina, trihexifenidilo) atraviesan la BHE y poseen alta absorción enteral, a diferencia de las aminas cuaternarias (ipratropio, butilescopolamina), que carecen de efectos en el SNC y exhiben baja biodisponibilidad oral. El antagonismo muscarínico es competitivo y reversible sobre receptores ortostéricos acoplados a proteínas G, superable mediante concentraciones elevadas de agonista colinérgico.

La atropina presenta una respuesta tisular dosis-dependiente: a concentraciones bajas suprime secreciones salivales y sudoríparas, a dosis medias induce midriasis y taquicardia, y a dosis altas provoca retención urinaria e hipomotilidad digestiva. El síndrome anticolinérgico se caracteriza clínicamente por midriasis, hipertermia anhidrótica, xerostomía, piel eritematosa, retención vesical y delirio. El antídoto de elección ante intoxicaciones graves con síntomas centrales es la fisostigmina, inhibidor de la acetilcolinesterasa de estructura terciaria capaz de cruzar la BHE.

Las contraindicaciones cardinales son el glaucoma de ángulo cerrado, la hiperplasia prostática sintomática y el íleo paralítico. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 13. ¿Qué propiedad química distingue el perfil farmacocinético de la butilescopolamina del de la atropina? 14. ¿Por qué se utiliza fisostigmina y no neostigmina para revertir el delirio atropínico central? 15. ¿Cuál es el mecanismo fisiopatológico por el que los antimuscarínicos precipitan una crisis en el glaucoma de ángulo estrecho?

SISTEMA PARASIMPÁTICO 3 Agonistas colinérgicos directos e indirectos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los agonistas colinérgicos de acción directa de los inhibidores de la acetilcolinesterasa según su mecanismo y estructura. Seleccionar el colinomimético o anticolinesterásico indicado según el cuadro clínico (íleo, glaucoma, miastenia gravis, xerostomía o Alzheimer). Explicar la fisiopatología de la crisis colinérgica por organofosforados y justificar el protocolo de tratamiento con atropina y oximas dentro de la ventana de envejecimiento enzimático.

Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 20 PIÉNSALO ANTES DE LEER 16 ¿Por qué un fármaco que inhibe una enzima produce fasciculaciones y calambres musculares pero un agonista muscarínico directo no suele producirlos? Clasificación general de los fármacos parasimpaticomiméticos Los fármacos estimulantes del sistema parasimpático aumentan la transmisión colinérgica por dos vías fundamentales: activando de forma directa los receptores o impidiendo la degradación enzimática del neurotransmisor endógeno.

En el primer grupo, los agonistas directos o colinomiméticos interactúan directamente con los receptores muscarínicos o nicotínicos (véase «Sistema Parasimpático — Fisiología colinérgica y receptores»). En el segundo grupo, los agonistas indirectos o anticolinesterásicos inhiben a la enzima acetilcolinesterasa (AChE), lo que incrementa la concentración y el tiempo de permanencia de la acetilcolina en la hendidura sináptica. ESQUEMA Clasificación de fármacos estimulantes colinérgicos Agonistas colinérgicos directos Los agonistas directos se dividen estructuralmente en dos grandes familias: los ésteres de colina y los alcaloides naturales o sintéticos.

Los ésteres de colina son aminas cuaternarias cargadas positivamente a pH fisiológico, lo que limita su absorción oral y su paso a través de la barrera hematoencefálica (BHE). Los alcaloides terciarios, en cambio, atraviesan con facilidad las membranas biológicas y acceden al sistema nervioso central (SNC).

Agonistas directos Unión directa a receptores Ésteres de colina Acetilcolina, betanecol, metacolina, carbacol Alcaloides colinérgicos Pilocarpina, muscarina, arecolina Agonistas indirectos Inhibición de degradación enzimática Reversibles sustratos Neostigmina, piridostigmina, fisostigmina Reversibles no sustratos Edrofonio, donepezilo, galantamina Irreversibles Organofosforados (paratión, malatión) Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 21 Grupo químico Fármaco Estructura Selectividad de receptor Resistencia a AChE Ésteres de colina Acetilcolina Amina cuaternaria No selectivo (muscarínico y nicotínico) Nula (hidrólisis inmediata) Metacolina Amina cuaternaria Predominio muscarínico cardiovascular/bronquial Baja Carbacol Amina cuaternaria No selectivo (muscarínico y nicotínico) Alta Betanecol Amina cuaternaria Selectivo muscarínico (digestivo y urinario) Alta Alcaloides y derivados Muscarina Amina cuaternaria Selectivo muscarínico Resistente Pilocarpina Amina terciaria Selectivo muscarínico Resistente Arecolina Amina terciaria Muscarínico y nicotínico central Resistente Oxotremorina Amina terciaria (sintética) Selectivo muscarínico central Resistente Nicotina / DMPP Amina terciaria / cuaternaria Selectivo nicotínico (ganglionar y placa) Resistente Propiedades farmacocinéticas y acciones sobre órganos efectores La acetilcolina endovenosa carece de utilidad terapéutica sistémica debido a su hidrólisis ultrarrápida por la AChE plasmática y tisular.

Por ello se desarrollaron moléculas resistentes: el betanecol y el carbacol incorporan un grupo carbamato que impide su inactivación rápida, confiriéndoles una biodisponibilidad y duración prolongadas. El betanecol presenta buena absorción oral y estimula de forma preferente la motilidad del tracto gastrointestinal y el músculo detrusor de la vejiga urinaria, sin apenas actividad nicotínica. Los alcaloides terciarios como la pilocarpina presentan un volumen de distribución amplio. Su eliminación es fundamentalmente por vía renal, proceso que puede acelerarse mediante la acidificación de la orina al protonar la molécula para transformarla en una forma ionizada no reabsorbible.

A nivel ocular, la activación muscarínica contrae el músculo esfínter del iris generando miosis activa, y contrae el músculo ciliar facilitando el drenaje del humor acuoso a través de la malla trabecular. Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 22 Esquema de manifestaciones clínicas del síndrome colinérgico por estimulación muscarínica masiva.

Indicaciones clínicas y contraindicaciones de los agonistas directos Las aplicaciones terapéuticas de los agonistas directos se limitan a cuadros específicos debido a sus efectos sistémicos: Atonía vesical y retención urinaria postoperatoria o posparto: se utiliza betanecol para aumentar la presión del detrusor y relajar el trígono y el esfínter vesical. También se emplea en íleo paralítico, atonía gástrica o megacolon congénito no obstructivo.

Glaucoma de ángulo estrecho y ángulo abierto: aplicación tópica de pilocarpina para inducir miosis y abrir el ángulo iridocorneal facilitando la salida de humor acuoso; también se usa para revertir la midriasis inducida por atropina (véase «Sistema Parasimpático — Antagonistas muscarínicos»). Xerostomía: la pilocarpina oral estimula la secreción de glándulas salivales y lagrimales en pacientes con síndrome de Sjögren o tras radioterapia de cabeza y cuello. Diagnóstico de hiperreactividad bronquial: metacolina por vía inhalatoria en aerosol; en personas sanas causa broncoconstricción leve, mientras que en pacientes con asma desencadena una caída acusada del flujo espiratorio.

Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 23 ERROR FRECUENTE Está absolutamente contraindicado administrar betanecol o cualquier colinomimético en cuadros de obstrucción urinaria o intestinal de causa mecánica. Al incrementar vigorosamente la presión intraluminal y las contracciones peristálticas contra un conducto cerrado, existe riesgo inminente de perforación visceral o rotura vesical. Tampoco deben administrarse en asma o EPOC (precipitan broncoespasmo grave) ni en úlcera péptica (aumentan la secreción de HCl). COMPRUEBA 17 ¿Por qué la pilocarpina puede producir efectos adversos centrales mientras que el betanecol no atraviesa la barrera hematoencefálica?

Agonistas indirectos: inhibidores de la acetilcolinesterasa La acetilcolinesterasa rompe la acetilcolina en colina y acetato en la hendidura sináptica con un recambio de 8 a 16 horas para la síntesis de nuevas moléculas enzimáticas. La enzima butirilcolinesterasa (o colinesterasa plasmática) cumple una función metabólica similar en hígado, piel, encéfalo y músculo liso hidrolizando ésteres como la butirilcolina. Los fármacos inhibidores de la AChE bloquean este catabolismo e intensifican las señales colinérgicas tanto en sinapsis muscarínicas como nicotínicas.

Mecanismo / Interacción Naturaleza química Fármaco Paso de BHE Biodisponibilidad oral (%) Semivida ( ) Reversibles: Sustratos (carbamatos que carbamilan la enzima) Aminas cuaternarias Neostigmina No < 5 % 25–80 min Piridostigmina No < 8 % 120–180 min Aminas terciarias Fisostigmina Sí Variable Corta (30– 60 min) Rivastigmina Sí 35–40 % 90–120 min (oral) Reversibles: No sustratos (unión por enlace no covalente) Amina cuaternaria Edrofonio No Nula (vía IV) 60–110 min No aminas / Derivados piperidínicos Donepezilo Sí 100 % 3.600– 5.400 min (70 h) t 1/2 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 24 Mecanismo / Interacción Naturaleza química Fármaco Paso de BHE Biodisponibilidad oral (%) Semivida ( ) Galantamina Sí 85–100 % 360–480 min (7 h) Irreversibles (organofosforados: fosforilan la serina catalítica) Ésteres de fósforo (liposolubles, salvo ecotiofato) Malatión, Paratión, Ecotiofato Sí (ecotiofato no) Alta absorción sistémica Unión irreversible Diferencias mecanísticas entre sustratos y no sustratos Los fármacos sustratos (como la neostigmina o la fisostigmina) actúan como sustratos alternativos de la AChE.

La enzima se carbamila al escindirlos, formando un complejo carbamil-enzima cuya hidrólisis demora de minutos a horas, bloqueando la enzima temporalmente. Además, las aminas cuaternarias como la neostigmina poseen un efecto directo agonista agonizando de forma complementaria sobre los receptores nicotínicos musculares de la placa motora. Los fármacos no sustratos, como el edrofonio, se unen por fuerzas electrostáticas y puentes de hidrógeno al centro activo sin transferir ningún grupo químico. Dicha unión se disocia en muy poco tiempo, confiriendo al edrofonio un inicio inmediato y una duración de acción fugaz de apenas unos minutos tras su inyección endovenosa.

Aplicaciones terapéuticas principales El uso clínico de los inhibidores reversibles comprende áreas neurológicas, anestesiológicas y digestivas: Miastenia gravis: patología autoinmune provocada por autoanticuerpos dirigidos contra los receptores nicotínicos musculares. El edrofonio se utilizaba clásicamente para el diagnóstico rápido de la enfermedad mediante prueba de provocación/mejora motora transitoria. Para el tratamiento sintomático crónico se recurre a la piridostigmina o la neostigmina, aminas cuaternarias que aumentan la disponibilidad de acetilcolina en la hendidura neuromuscular sin efectos sobre el SNC.

Reversión del bloqueo neuromuscular no despolarizante: tras cirugías donde se emplearon relajantes musculares análogos del curare, la administración de neostigmina o edrofonio desplaza al relajante muscular acumulando acetilcolina endógena. Intoxicación por anticolinérgicos (atropina): la reversión del síndrome atropínico requiere un fármaco que cruce la BHE para revertir la confusión y el coma central. Por ello se elige la fisostigmina (amina terciaria) y nunca la neostigmina.

Enfermedad de Alzheimer: inhibidores con alta penetrancia en el SNC como donepezilo, rivastigmina y galantamina prolongan la acción de la acetilcolina en las vías colinérgicas corticales atenuando el deterioro cognitivo. Oftalmología (glaucoma): la fisostigmina y el ecotiofato se han aplicado tópicamente para facilitar la reabsorción de humor acuoso mediante miosis sostenida.

t 1/2 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 25 PARA RECORDARLO Para recordar qué anticolinesterásico cruza la barrera hematoencefálica, asocia su grupo nitrogenado: Fisostigmina tiene nitrógeno terciario (atraviesa barreras y llega al SNC, por eso revierte la atropina), mientras que Neostigmina y Piridostigmina tienen nitrógeno cuaternario (se quedan en la periferia, ideales para la placa muscular en la miastenia). COMPRUEBA 18 ¿Por qué la neostigmina no sirve para tratar el cuadro delirante de una intoxicación por atropina?

Toxicología de organofosforados y crisis colinérgica Los organofosforados (paratión, malatión y gases de guerra química) son compuestos altamente lipófilos y volátiles con una absorción rápida por piel, mucosas, vía inhalatoria y digestiva. Se unen al residuo de serina del sitio activo de la acetilcolinesterasa mediante un enlace covalente extremadamente firme (fosforilación). Con el transcurso del tiempo se produce la escisión no enzimática de una cadena lateral alquílica del enlace organofosfato-enzima, proceso irreversible denominado envejecimiento enzimático (aging).

Una vez ocurrido el aging, la regeneración espontánea de la enzima es imposible y el organismo debe sintetizar nueva AChE de novo. Diagrama de efectos sistémicos de la intoxicación combinada por organofosforados.

Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 26 Manifestaciones clínicas de la intoxicación La intoxicación masiva por organofosforados desencadena una crisis colinérgica fulminante por sobreactivación combinada de receptores muscarínicos y nicotínicos en todos los territorios del organismo: Protocolo de manejo terapéutico y uso de oximas El tratamiento de la intoxicación aguda por inhibidores irreversibles de la colinesterasa exige medidas inmediatas coordinadas entre descontaminación, soporte ventilatorio y tratamiento farmacológico dirigido: PROCESO Protocolo de abordaje en intoxicación aguda por organofosforados 1 Retirada y descontamina ción Aislamiento dérmico y soporte ventilatorio 2 Atropini zación rápida Atropina IV escalo nada hasta controlar broncorrea 3 Reactiva ción enzimática precoz Pralidoxima antes del envejecimiento molecular 4 Monitori zación en UCI Vigilancia de debili dad diafragmática tardía DEFINICIÓN Envejecimiento químico (aging): reacción química posterior a la fosforilación de la acetilcolinesterasa en la que el compuesto organofosforado pierde una de sus cadenas alquílicas.

Esta pérdida estabiliza electrostáticamente el enlace con la serina enzimática, transformando la unión en una inactivación química permanente que ninguna oxima es capaz de romper. Signos muscarínicos: hiperreactividad parasimpática con miosis puntiforme, epífora (lagrimeo), sialorrea intensa, broncorrea masiva, broncoconstricción con disnea severa, vómitos, cólicos abdominales, diarrea involuntaria, incontinencia urinaria, bradicardia, hipotensión y diaforesis profusa.

1 Signos nicotínicos periféricos: la estimulación continua de la placa motora produce inicialmente fasciculaciones musculares, seguida de una despolarización persistente que genera parálisis muscular flácida y riesgo crítico de parada respiratoria por parálisis del diafragma y músculos intercostales. En ganglios autónomos genera disautonomía fluctuante. 2 Signos sobre el SNC: cefalea, ataxia, agitación, convulsiones tónico-clónicas, depresión del centro respiratorio encefálico y coma.

3 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 27 Fármaco Mecanismo en la intoxicación Diana de acción Consideraciones terapéuticas Atropina Antagonista competitivo muscarínico Receptores (centrales y periféricos) Dosis inicial de 2 a 4 mg IV/IM, repitiendo cada 5 a 15 min hasta atropinización (sequedad de mucosas y remisión de la broncorrea). No revierte la debilidad muscular. Pralidoxima Reactivador enzimático (nucleófilo que ataca el fósforo del complejo) Enzima AChE unida a organofosfato Debe administrarse dentro del periodo de ventana antes del envejecimiento enzimático. Permite recuperar la fuerza muscular y la mecánica respiratoria.

COMPRUEBA 19 ¿Por qué la administración exclusiva de atropina no resuelve por completo la insuficiencia respiratoria en un paciente intoxicado por organofosforados? IDEAS CLAVE Los agonistas directos se subdividen en ésteres de colina (metacolina, carbacol, betanecol) y alcaloides (pilocarpina, muscarina, arecolina). El betanecol destaca clínicamente en el tratamiento del íleo paralítico y la atonía vesical, mientras que la pilocarpina es de elección en xerostomía y glaucoma. La metacolina inhalatoria se utiliza como prueba diagnóstica para confirmar hiperreactividad bronquial en pacientes con sospecha de asma.

Los inhibidores reversibles se diferencian en sustratos (neostigmina, piridostigmina, fisostigmina) y no sustratos de unión no covalente (edrofonio, donepezilo, galantamina). El edrofonio de semivida ultracorta se empleaba para el diagnóstico de miastenia gravis, mientras que la neostigmina y piridostigmina se indican para el mantenimiento crónico. La intoxicación por organofosforados precisa atropina a altas dosis para yugular el componente muscarínico y oximas (pralidoxima) antes del envejecimiento (aging) para regenerar la enzima. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 20.

¿Cuál es la razón farmacocinética por la que la fisostigmina, y no la neostigmina, se indica para revertir una intoxicación atropínica grave? 21. ¿En qué consiste el fenómeno de envejecimiento (aging) en la intoxicación por organofosforados y cuál es su implicación práctica para el uso de pralidoxima? M , M , M 1 2 3 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 28 Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 22. ¿Qué transportador de la terminal colinérgica es inhibido selectivamente por el hemicolinio? 23. ¿A qué familia y proteína efectora se acoplan los receptores muscarínicos M1, M3 y M5? 24.

¿Cuál es el principal mecanismo de terminación de la acción sináptica de la acetilcolina? 25. ¿Qué efecto pupilar y en qué músculo provoca la activación parasimpática sobre el ojo? 26. ¿Cuál de los siguientes antimuscarínicos es una amina cuaternaria sin efectos sobre el SNC? 27. ¿Cuál es la causa de la bradicardia paradójica observada con dosis bajas de atropina (0,5 mg)? 28. ¿Cuál es el tratamiento de elección específico frente al síndrome anticolinérgico grave con afectación neurológica central?

La bomba sodio-potasio ATPasa neuronal a) El transportador de captación de colina b) El transportador vesicular de acetilcolina vAChT c) El canal de calcio dependiente de voltaje d) Canales catiónicos dependientes de ligando a) Receptores GPCR acoplados a proteína Gs b) Receptores GPCR acoplados a proteína Gq c) Receptores GPCR acoplados a proteína Gi d) Recaptación directa por el transportador NET a) Endocitosis vesicular del neurotransmisor intacto b) Difusión pasiva fuera del espacio sináptico c) Degradación enzimática por la acetilcolinesterasa d) Midriasis por contracción del músculo radial a) Miosis por relajación del esfínter del iris b) Midriasis por relajación del músculo ciliar c) Miosis por contracción del esfínter del iris d) Bromuro de tiotropio a) Solifenacina b) Trihexifenidilo c) Tropicamida d) Estimulación directa de receptores M2 ventriculares a) Activación de receptores nicotínicos ganglionares b) Antagonismo de receptores beta 1 cardíacos c) Bloqueo de autorreceptores presinápticos inhibitorios M1 d) Fisostigmina intravenosa a) Edrofonio subcutáneo b) Neostigmina intravenosa c) Pralidoxima intramuscular d) Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 29 29.

¿Por qué está contraindicada la atropina en un paciente con hiperplasia prostática benigna? 30. ¿Qué colinomimético se administra vía inhalatoria para evaluar hiperreactividad bronquial diagnóstica? 31. ¿Cuál de los siguientes inhibidores de la acetilcolinesterasa es un no sustrato de acción ultracorta? 32. ¿Qué manifestación clínica en una crisis colinérgica se debe específicamente a la activación nicotínica? 33. ¿Qué efecto esperado indica una correcta pauta de atropinización en intoxicación por insecticidas organofosforados?

Estimula la contracción de la cápsula prostática a) Aumenta la filtración glomerular masivamente b) Relaja el detrusor y causa retención urinaria c) Causa hipotensión ortostática refleja severa d) Betanecol a) Metacolina b) Pilocarpina c) Carbacol d) Edrofonio a) Piridostigmina b) Donepezilo c) Neostigmina d) Broncorrea profusa a) Sialorrea b) Miosis puntiforme c) Fasciculaciones musculares d) Incremento marcado del peristaltismo a) Aparición de fasciculaciones b) Secado de secreciones bronquiales c) Aparición de miosis extrema d) Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 30 4 Fisiología adrenérgica y receptores AL ACABAR SABRÁS Describir la biosíntesis, almacenamiento vesicular y catabolismo de las catecolaminas señalando las dianas farmacológicas de cada paso.

Diferenciar las familias de receptores adrenérgicos en función de su acoplamiento a proteínas G y sus segundos mensajeros. Explicar el fenómeno de la inversión vasomotora de Dale analizando las diferencias de afinidad y densidad de receptores vasculares. PIÉNSALO ANTES DE LEER 34 ¿Por qué un paciente bajo tratamiento antidepresivo con inhibidores de la MAO puede sufrir una crisis hipertensiva mortal si consume queso curado o vino tinto? La transmisión adrenérgica media las respuestas del sistema nervioso simpático mediante la síntesis, almacenamiento, liberación y activación de receptores por catecolaminas.

Comprender cada etapa de su ciclo biológico permite identificar puntos clave de intervención farmacológica sobre la hemodinámica y la función visceral. Sistema Simpático 4 Fisiología adrenérgica y receptores 5 Agonistas adrenérgicos 6 Antagonistas beta y alfa adrenérgicos Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 31 ESQUEMA Organización del sistema adrenérgico Biosíntesis y empaquetamiento vesicular de catecolaminas La vía metabólica comienza en el citoplasma presináptico con la captación del aminoácido L-tirosina. El paso limitante en la síntesis de catecolaminas es la hidroxilación de L-tirosina a L-Dopa catalizada por la tirosina hidroxilasa.

Esta enzima sufre retroalimentación inhibitoria por dopamina, noradrenalina y DOPEG, además de ser bloqueada por análogos sintéticos como la alfa-metil-p-tirosina. A continuación, la L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD, o dopa descarboxilasa) descarboxila la L-Dopa a dopamina; este paso resulta inhibido por carbidopa o alfa-metil-p-tirosina. DEFINICIÓN El transportador vesicular de monoaminas (VMAT) es una proteína transportadora que introduce dopamina al interior de las vesículas sinápticas mediante un mecanismo de antiporte acoplado a la salida de protones.

Ciclo de catecolaminas Síntesis, vesiculación y aclaramiento Síntesis y VMAT Tirosina hidroxilasa y almacenamiento Liberación y recaptación Exocitosis, transportador NET y degradación Receptores adrenérgicos Acoplamiento molecular y distribución Familia Alfa Alfa 1 acoplado a Gq y Alfa 2 a Gi Familia Beta Beta 1, 2 y 3 acoplados a Gs Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 32 Esquema de las etapas sinápticas en la transmisión adrenérgica. El transportador vesicular de monoaminas (VMAT) acopla el ingreso de dopamina a la vesícula con la salida de dos protones y es inhibido irreversiblemente por la reserpina.

Este gradiente electroquímico de protones se mantiene gracias a una bomba dependiente de magnesio. Ya dentro de la vesícula, la enzima dopamina beta-hidroxilasa (DBH) convierte la dopamina en noradrenalina; este proceso enzimático puede ser bloqueado por disulfiram. En células específicas, como la médula suprarrenal, la noradrenalina es convertida en adrenalina mediante la feniletanolamina N- metiltransferasa (PNMT). ATPasa-H+ Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 33 Esquema del transporte vesicular por VMAT e inhibición farmacológica. COMPRUEBA 35 ¿Por qué la inhibición de VMAT por reserpina causa depleción prolongada de catecolaminas en la terminal simpática?

Mecanismos de liberación y modulación presináptica La exocitosis clásica requiere la despolarización de la membrana axonal por un potencial de acción. Esta despolarización abre canales de calcio dependientes de voltaje, induciendo la entrada masiva de y facilitando la fusión de las vesículas con la membrana presináptica para verter su contenido al espacio sináptico.

La liberación exocítica está modulada por diversos receptores presinápticos: Modulación inhibitoria (heterótrofa y autótrofa): mediada por autorreceptores adrenérgicos alfa 2 presinápticos (activados por agonistas como clonidina), así como heterorreceptores muscarínicos (activados por acetilcolina; véase «Sistema Parasimpático — Fisiología colinérgica y receptores»), receptores de opioides y de prostaglandina E. Modulación estimulatoria: autorreceptores beta 2 presinápticos (estimulados por adrenalina o isoproterenol), receptores nicotínicos (N) sensibles a acetilcolina y receptores de angiotensina II. Frente a la exocitosis, existe también una liberación independiente de calcio.

La tiramina, una amina simpaticomimética indirecta presente en alimentos fermentados como quesos curados, cerveza y vino, ingresa a la terminal mediante el transportador de noradrenalina (NET) y desplaza a la noradrenalina vesicular hacia el citoplasma a través de VMAT. Ca2+ M 2 AT 1 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 34 ERROR FRECUENTE Confundir la liberación exocítica convencional con el mecanismo de aminas indirectas. La tiramina no requiere entrada de calcio por potenciales de acción: penetra por NET y desplaza la noradrenalina vesicular al citoplasma.

Si la MAO está inhibida, la noradrenalina se acumula y escapa masivamente al espacio sináptico por inversión de NET, provocando una crisis hipertensiva. DEFINICIÓN El síndrome del queso consiste en una crisis hipertensiva grave provocada por la ingesta de alimentos ricos en tiramina en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). COMPRUEBA 36 ¿Cómo produce la tiramina una respuesta simpática menor cuando se consume en condiciones fisiológicas normales sin fármacos?

Terminación de la señal adrenérgica y catabolismo La acción sináptica cesa principalmente por captación presináptica y extraneuronal, complementada con el catabolismo enzimático: Recaptación neuronal (captación tipo 1): mediada por el transportador de noradrenalina (NET), un simporte acoplado al gradiente de sodio ( ). Este transportador es diana de fármacos y drogas de abuso; agentes como cocaína o anfetaminas lo bloquean, prolongando la presencia del neurotransmisor en la hendidura. 1 Na+ Recaptación extraneuronal (captación tipo 2): realizada por células de la glía y tejido conectivo mediante transportadores extraneuronales acoplados a protones ( ).

2 H+ Biotransformación enzimática: la monoaminooxidasa (MAO), fijada a la membrana externa mitocondrial, y la catecol O-metiltransferasa (COMT), localizada en el citoplasma, transforman las catecolaminas. El catabolito final inactivo excretado por la orina es el ácido vanililmandélico. Farmacológicamente, la MAO puede inhibirse con selegilina, y la COMT mediante inhibidores específicos como pirogalol o entacapona. 3 Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 35 Diagrama de los mecanismos de recaptación neuronal, extraneuronal y biotransformación. COMPRUEBA 37 ¿Qué consecuencias funcionales inmediatas produce el bloqueo farmacológico de NET por cocaína?

Familias de receptores adrenérgicos y vías intracelulares Los receptores adrenérgicos son receptores transmembrana de siete dominios acoplados a proteínas G (GPCR). Se dividen en dos grupos principales: alfa ( ) y beta ( ). Los receptores adrenérgicos alfa 1 están acoplados a proteínas Gq, los alfa 2 a proteínas Gi, y los receptores beta 1, beta 2 y beta 3 a proteínas Gs.

Receptor Proteína G Vía efectora intracelular Efecto celular primario Alfa 1 ( ) Fosfolipasa C y DAG aumento de y activación de PKC Contracción de músculo liso vascular y visceral Alfa 2 ( ) Inhibición de adenilato ciclasa descenso de AMPc Inhibición de secreción de neurotransmisores y hormonas Beta 1 ( ) Activación de adenilato ciclasa aumento de AMPc activación de PKA Estimulación cardíaca y secreción de renina Beta 2 ( ) Activación de adenilato ciclasa aumento de AMPc activación de PKA Relajación de músculo liso bronquial y vascular Beta 3 ( ) Activación de adenilato ciclasa aumento de AMPc activación de PKA Estimulación de la lipólisis en tejido adiposo α β α 1 G q IP 3 Ca2+ α 2 G i β 1 G s β 2 G s β 3 G s Farmacología General: Sistema Autónomo y Endocrino 36 Distribución tisular y efectos fisiológicos…