Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia

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APUNTES FARMACOLOGÍA GENERAL Grado en Farmacia Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes completos de Farmacología General: procesos ADME, modelos de acumulación, curvas dosis-respuesta, familias de receptores y fases del ensayo clínico. APREN.AI Índice 1 Farmacología General — Principios Fundamentales y Vías de Administración 1. Delimitación y divisiones de la farmacología 2. Compartimento central, biofase y procesos ADME 3. Vías enterales de administración 4. Vías parenterales sistémicas 5.

Vías locales o tópicas Farmacocinética 2 Absorción, Membranas y Atrapamiento Iónico Mecanismos de pasaje transmembrana y factores determinantes Ionización, pKa y equilibrio según el pH del medio Atrapamiento iónico en compartimentos biológicos Factores de absorción: gradientes de superficie y paradoja de la aspirina Aplicación clínica toxicológica: alcalinización urinaria 3 Distribución Tisular y Unión a Proteínas Plasmáticas Principios y factores determinantes de la distribución tisular Barreras biológicas especializadas: hematoencefálica y placentaria Unión a proteínas plasmáticas y fracción libre Fármacos de clase I vs.

clase II y desplazamiento competitivo Reservorios tisulares, depósito graso y fenómeno de redistribución 4 Metabolismo y Excreción de Drogas Principios y consecuencias de la biotransformación Rutas bioquímicas: reacciones de fase 1 y fase 2 Modulación enzimática: control génico y actividad catalítica Circulación enterohepática y microflora intestinal Vías de excreción orgánica 5 Parámetros Cuantitativos, Curva ABC y Volumen de Distribución Perfil gráfico de la concentración plasmática en función del tiempo Modificaciones de pendientes y cinética comparada de vías Volumen de distribución aparente 6 Modelos Compartimentales, Cinética de Eliminación y Acumulación Cinética de eliminación: orden 1 frente a orden 0 Modelos multicompartimentales: fases alfa y beta Acumulación plasmática y régimen de dosis repetidas Dosis de mantenimiento y dosis de carga Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 1 Farmacodinamia 7 Mecanismos de Acción y Naturaleza de los Receptores Acción inespecífica frente a acción específica Mecanismo de acción y efecto farmacológico Naturaleza de los receptores y fuerzas de enlace Selectividad farmacológica y subtipos de receptores 8 Teoría de Ocupación y Curvas Concentración-Efecto Interacción ligando-receptor y teoría de ocupación clásica Metodología experimental: baño de órgano aislado Lectura e interpretación de curvas concentración-efecto Diferenciación conceptual: potencia versus eficacia 9 Agonismo, Antagonismo y Modelos Conformacionales Actividad intrínseca y espectro funcional de ligandos Mecanismos de antagonismo: competitivo frente a no competitivo Receptores de reserva y enmascaramiento del antagonismo irreversible Dinámica dual del agonista parcial e interacciones Modelo de dos estados y agonismo inverso 10 Ensayos de Unión (Binding) y Señalización Intracelular Ensayos de fijación de radioligando (binding) Análisis lineal mediante gráfico de Scatchard Mecanismos de transducción y familias de receptores 11 Regulación de Receptores, Tolerancia y Taquifilaxia Mecanismos adaptativos de regulación de receptores Taquifilaxia frente a tolerancia farmacodinámica Patrones cuantitativos de tolerancia: tipo morfina y tipo barbitúricos Farmacología Clínica 12 Metodología de la Investigación, Ensayos Clínicos y Bioética Metodología y clasificación de los estudios clínicos Estructura del ensayo clínico estándar Modalidades de grupo control y restricciones éticas Principios bioéticos, normativa ICH-GCP y poblaciones vulnerables 13 Fases Preclínicas, Fases Clínicas y Farmacovigilancia Definición y Nomenclatura de Medicamentos Fase Preclínica: Farmacodinamia, Farmacocinética y Toxicología Estudios Toxicológicos Experimentales Índices Cuantitativos de Toxicidad y Margen de Seguridad Fases Clínicas del Desarrollo de Fármacos Fase IV y Farmacovigilancia Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 2 Mecanismos de Notificación en Farmacovigilancia 14 Reacciones Adversas, Toxicidad e Interacciones Clínicas Distinción conceptual: evento adverso y reacción adversa Criterios de causalidad e imputabilidad Mecanismos de producción: toxicidad y reacciones adversas Riesgo teratogénico: clasificación tradicional FDA y sistema PLLR Interacciones farmacológicas: mecanismos y profilaxis clínica Estrategias para la prevención de interacciones y toxicidad 15 Resumen para repasar Farmacocinética (ADME y Parámetros) Farmacodinamia (Receptores y Curvas) Farmacología Clínica (Ensayos, Toxicidad y Seguridad) Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 3 1 Farmacología General — Principios Fundamentales y Vías de Administración AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la farmacología de la farmacia, farmacognosia y farmacoterapéutica. Definir con precisión los límites anatómicos del compartimento central y la biofase. Comparar las vías de administración considerando su drenaje vascular y efecto de primer paso. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué inyectar un fármaco en una vena periférica del brazo sigue considerándose un paso presistémico?

La farmacología estudia los intercambios y acciones recíprocas entre sustancias químicas exógenas y los seres vivos. Para abordar este estudio, la disciplina se organiza en áreas básicas e interactúa con ramas técnicas afines del ámbito sanitario. ESQUEMA Organización del estudio farmacológico 1.

Delimitación y divisiones de la farmacología La materia se estructura en dos grandes ramas formativas: Farmacología Interacciones entre drogas y seres vivos Farmacocinética Lo que el organismo hace a la droga Absorción Paso de la droga al compartimento central Distribución Dispersión hacia tejidos periféricos Metabolismo Modificaciones enzimáticas moleculares Excreción Salida definitiva del organismo Farmacodinamia Mecanismos y respuestas celulares inducidas Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 4 Farmacología general: analiza las leyes y propiedades comunes aplicables a todas las sustancias. Engloba el estudio cinético y dinámico global.

Farmacología especial: describe las propiedades concretas de cada familia o grupo farmacológico en particular. Conviene deslindar la farmacología de otras ciencias terapéuticas y farmacéuticas conexas: Disciplina Objeto central de estudio Farmacia Preparación, conservación y dispensación de los medicamentos. Farmacognosia Origen y fuentes naturales de donde proceden las sustancias medicinales. Farmacotecnia Procedimientos técnicos para transformar materias primas en formas farmacéuticas estables. Farmacoterapéutica Aplicación clínica dirigida a prevenir, mitigar o curar patologías. Abarca la farmacotoxicología en la vigilancia de reacciones no deseadas.

En el plano conceptual, un principio activo es la molécula capaz de modificar una función biológica preexistente aumentándola o disminuyéndola. Se denomina fármaco a toda sustancia útil para el diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades. Cuando se acondiciona en una forma farmacéutica terminada para su uso clínico, recibe el nombre de medicamento. COMPRUEBA 2 ¿En qué se diferencia el objeto de estudio de la farmacotecnia del de la farmacoterapéutica? 2.

Compartimento central, biofase y procesos ADME El estudio formal de la acción terapéutica requiere tres pilares: la formulación farmacéutica previa, la farmacocinética (cambios cuantitativos que el organismo impone a la sustancia con el tiempo) y la farmacodinamia (respuestas bioquímicas y fisiológicas que el compuesto induce en el organismo). DEFINICIÓN La biofase es el sitio biofísico de acción del fármaco, el cual no equivale necesariamente a la sangre circulante ni al compartimento central. Puede situarse en un órgano diana concreto, como el árbol bronquial o el sistema nervioso central.

Un compartimento define un volumen biológico real o aparente con comportamiento cinético homogéneo respecto al soluto. El compartimento central se asocia funcionalmente a la circulación sistémica. Se considera formalmente que un fármaco ha ingresado a la circulación sistémica cuando alcanza las venas pulmonares, la aurícula izquierda o el ventrículo izquierdo. Todas las estructuras previas a esta localización anatómica componen el territorio presistémico. Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 5 Esquema anatómico de compartimento presistémico frente a sistémico.

El tránsito temporal del compuesto responde al acrónimo cinético ADME: Absorción: transferencia del principio activo desde la zona de aplicación hacia el compartimento central. Distribución: dispersión de las moléculas circulantes hacia los tejidos extravasculares periféricos. Metabolismo: transformación enzimática de la molécula original en derivados solubles o inactivos. Excreción: salida definitiva de los compuestos fuera del organismo. La suma combinada del metabolismo y la excreción define la eliminación. Estos pasos operan como fenómenos dinámicos y simultáneos. Diagrama de etapas dinámicas de absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 6 ERROR FRECUENTE Es un error habitual equiparar la concentración en el compartimento central con la biofase. Cuando un fármaco se administra tópicamente o por inhalación pulmonar, su biofase es local. En esos casos, el efecto clínico deseado no depende de que el fármaco entre al lecho venoso ni al corazón izquierdo; de hecho, el paso sistémico en esas vías suele ser causa de efectos indeseables. COMPRUEBA 3 ¿En qué punto vascular exacto se certifica la llegada de un fármaco a la circulación sistémica? 3.

Vías enterales de administración Las vías enterales recurren al tracto digestivo para vehiculizar el principio activo hacia el organismo: Vía oral: representa el método más fisiológico, económico, cómodo e indoloro. No obstante, resulta impracticable en enfermos inconscientes o con emesis recurrente. Presenta palatabilidad variable y sufre el efecto de primer paso presistémico intestinal y hepático. La eliminación presistémica comprende la fracción del fármaco no absorbida junto con la eliminada durante el primer paso metabólico intestinal y hepático. Vía sublingual: los lechos venosos de la mucosa sublingual drenan a las venas cavas, eludiendo la vena porta y el metabolismo hepático inicial.

Actúa con rapidez y comodidad, pero si el sujeto traga parte de la dosis formulada para esta vía, la fracción deglutida no se absorberá adecuadamente en el tubo gastrointestinal. Vía rectal: alternativa en casos de intolerancia gástrica. Presenta una cinética de absorción errática e incómoda. Su paso metabólico depende de la zona absorbente: las venas hemorroidales inferiores y medias eluden el filtro hepático al desembocar en el sistema cava, mientras que el plexo hemorroidal superior vierte en la vena mesentérica inferior y transita forzosamente por la circulación portal hacia el hígado. 4.

Vías parenterales sistémicas Las vías parenterales ingresan los compuestos sin atravesar la mucosa digestiva. Evitan el paso portal primario y logran respuestas veloces, aunque demandan asepsia estricta, causan molestias y requieren personal capacitado: Vía intravenosa: deposita el compuesto íntegro directamente en el torrente circulatorio, por lo que carece de absorción propiamente dicha. Es la vía de elección en situaciones de emergencia y tolera infusiones de gran volumen. Sus principales inconvenientes son el riesgo de flebitis, infecciones y la irreversibilidad de errores de dosificación.

Vía intramuscular: permite la aplicación de soluciones acuosas u oleosas de absorción sostenida (método de depósito) con inicio de acción veloz. Conlleva dolor local y riesgo de abscesos tisulares. Vía subcutánea: ofrece una incorporación regular en el tejido celular subcutáneo. Presenta mayor coste económico, molestias y riesgo de contaminación local por ruptura de la barrera cutánea. Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 7 Vía transdérmica: a través de apósitos o parches dérmicos, aporta una liberación sostenida a la circulación sistémica eludiendo el metabolismo hepático inicial.

Su velocidad de incorporación fluctúa según la piel y no debe usarse en superficies erosionadas o lesionadas. Vía de administración Ventajas clínicas Inconvenientes o limitaciones Primer paso hepático Oral No invasiva, bajo coste y segura. Lenta, nula en vómitos o coma. Presente y relevante. Sublingual Acción veloz, cómoda, sin punción. Inútil si se deglute el comprimido. Ausente. Rectal Alternativa ante vómitos continuos. Absorción errática, molestia. Parcial (solo plexo superior). Intravenosa Inmediata, sin barrera de absorción. Flebitis, infecciones, técnica estricta. Ausente. Intramuscular Rápida, admite fórmulas de depósito. Dolor, posible formación de abscesos. Ausente.

Subcutánea Absorción predecible y paulatina. Riesgo de infección, molesta. Ausente. Transdérmica Aporte continuo y sostenido. Absorción sujeta al estado cutáneo. Ausente. 5. Vías locales o tópicas Estas vías buscan un confinamiento restringido de la molécula sobre el área corporal diana para limitar el acceso al lecho vascular: Vía tópica o dérmica: concentra su acción en las capas cutáneas superficiales. La absorción hacia la sangre suele ser escasa y depende del grosor del estrato córneo; se encuentra contraindicada o alterada en piel abierta o erosionada. Vía oftálmica: restringe el efecto a las estructuras de la superficie ocular o la cámara anterior.

Vía inhalatoria: deposita el producto directamente sobre el epitelio del árbol respiratorio. Si la inhalación se realiza correctamente, alcanza la biofase local sin necesidad de distribución previa por la gran circulación, si bien parte de la dosis puede traspasar el lecho alveolar hacia el compartimento central. Vía intratecal: deposita fármacos directamente en el espacio subaracnoideo para actuar en las estructuras espinales y cerebrales sobrepasando las barreras meníngeas. COMPRUEBA 4 ¿Por qué la vía rectal presenta un primer paso hepático sólo parcial?

Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 8 IDEAS CLAVE La farmacología general estudia las leyes y propiedades compartidas por los fármacos, mientras que la especial describe cada familia particular. La biofase es el entorno biofísico diana donde actúa el fármaco y no coincide necesariamente con la sangre ni con el compartimento central. El fármaco se considera en circulación sistémica cuando alcanza las venas pulmonares, la aurícula izquierda o el ventrículo izquierdo. La eliminación presistémica suma la fracción no absorbida y la metabolizada durante el primer paso intestinal y hepático.

La vía intravenosa carece de fase de absorción al depositarse de forma íntegra e inmediata en el torrente intravascular. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5. ¿Cuáles son los componentes que integran formalmente la eliminación presistémica de una droga administrada por vía oral? 6. ¿Por qué un fármaco suministrado por vía inhalatoria puede alcanzar su biofase pulmonar sin ingresar previamente al compartimento sistémico? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 7. ¿Qué estructura delimita el ingreso de un fármaco a la circulación sistémica? 8. ¿Qué disciplina se encarga de acondicionar materias primas en formas farmacéuticas? 9.

¿Qué vaso drena hacia la porta en la vía rectal aportando primer paso? 10. ¿Qué proceso ADME carece por completo de fase de absorción?

Arteria pulmonar principal a) Aurícula izquierda y ventrículo izquierdo b) Vena cava inferior c) Vena porta hepática d) Farmacognosia a) Farmacoterapéutica b) Farmacotecnia c) Farmacodinámica d) Vena hemorroidal inferior a) Vena pudenda interna b) Plexo hemorroidal superior c) Vena hemorroidal media d) Administración subcutánea a) Administración intravenosa b) Administración transdérmica c) Administración intramuscular d) Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 9 2 Absorción, Membranas y Atrapamiento Iónico AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los mecanismos biofísicos de transporte pasivo y activo en membranas biológicas.

Predecir el grado de ionización de ácidos y bases débiles a partir del pH y el pKa. Explicar el fundamento del atrapamiento iónico en barreras biológicas y túbulos renales. Resolver la aparente paradoja de la absorción de la aspirina analizando velocidad y superficie. PIÉNSALO ANTES DE LEER 11 ¿Por qué un medicamento administrado por vía oral puede absorberse mayoritariamente en un tejido donde el 99% de sus moléculas se encuentran ionizadas e impermeables? Mecanismos de pasaje transmembrana y factores determinantes La absorción farmacológica comprende el desplazamiento de una molécula desde su sitio de administración hasta el compartimento central.

A nivel cardiovascular y hemodinámico, se considera formalmente que un compuesto ingresa a la circulación sistémica cuando alcanza las venas pulmonares, la aurícula izquierda o el ventrículo izquierdo (para una profundización sobre vías y compartimentos, véase «Farmacología General — Principios Fundamentales y Vías de Administración»). Durante este trayecto, la cantidad administrada sufre disminuciones debido a barreras biológicas y a procesos biotransformadores.

La eliminación presistémica engloba la porción del principio activo que no logra absorberse junto con la fracción destruida o modificada metabólicamente durante el primer paso intestinal y hepático (véase «Farmacología General — Principios Fundamentales y Vías de Administración»). Farmacocinética 2 Absorción, Membranas y Atrapamiento Iónico 3 Distribución Tisular y Unión a Proteínas Plasmáticas 4 Metabolismo y Excreción de Drogas 5 Parámetros Cuantitativos, Curva ABC y Volumen de Distribución 6 Modelos Compartimentales, Cinética de Eliminación y Acumulación Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 10 Esquema del primer paso hepático y pérdida presistémica tras absorción oral.

Para entrar a la sangre, las moléculas atraviesan membranas semipermeables compuestas por bicapas lipídicas. El movimiento de fármacos a través de estas estructuras celulares ocurre mediante dos sistemas biofísicos fundamentales: Transporte pasivo: ocurre a favor de gradiente de concentración, sin requerimiento de energía metabólica. Incluye la difusión pasiva directa a través de lípidos, la difusión facilitada mediada por transportadores sin consumo energético y el transporte paracelular a través de las uniones intercelulares. Transporte activo: se produce en contra de gradientes electroquímicos y demanda energía metabólica.

Se divide en transporte primario (hidrólisis directa de ATP) y transporte secundario (aprovecha gradientes iónicos acoplados generados previamente). La probabilidad y eficiencia del pasaje transmembrana por difusión pasiva se rigen por tres variables fisicoquímicas críticas de la droga: 1. Tamaño molecular: a menor volumen o peso molecular, mayor es la facilidad de absorción y tránsito libre. 2. Liposolubilidad: al consistir la membrana en una doble capa fosfolipídica, una mayor afinidad por lípidos optimiza la disolución y el cruce pasivo. 3.

Grado de ionización: las cargas eléctricas netas forman una barrera electrostática y atraen esferas de hidratación acuosa, impidiendo el cruce directo por la bicapa. COMPRUEBA 12 ¿Por qué una molécula de menor peso molecular e hidrófoba difunde con mayor facilidad a través del epitelio digestivo en comparación con un compuesto cargado? Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 11 Ionización, pKa y equilibrio según el pH del medio La inmensa mayoría de los principios activos son electrólitos débiles: se comportan en solución como ácidos orgánicos débiles o bases orgánicas débiles.

Por ende, conviven en equilibrio dinámico entre su especie no ionizada (lipofílica y neutra) y su especie ionizada (hidrofílica y cargada). DEFINICIÓN El pKa representa el valor numérico de pH en el cual una sustancia se encuentra exactamente en un 50% en forma disociada (ionizada) y en un 50% en forma no disociada (no ionizada). El comportamiento de disociación y cruce de membranas responde directamente a las relaciones del medio con el pKa del fármaco: Ácidos débiles: en medios con predominan en estado no ionizado (neutro), lo que promueve su cruce transmembrana por difusión simple.

Por el contrario, a valores de la molécula cede protones, tornándose prevalentemente disociada (aniónica) con mal pasaje de membrana. Bases débiles: en medios con adoptan forma no ionizada (lipófila y sin carga), facilitando su difusión. A valores de captan protones y se hallan predominantemente en forma ionizada (catiónica), obstaculizando su penetración lipídica. Gráfica de disociación y permeabilidad de membrana según pH y pKa.

Naturaleza del fármaco Condición ambiental Estado molecular predominante Comportamiento de membrana Ácido débil (ácido) No disociado (no ionizado) Buen pasaje (difusión lipídica) pH < pKa pH > pKa pH > pKa pH < pKa pH < pKa Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 12 Naturaleza del fármaco Condición ambiental Estado molecular predominante Comportamiento de membrana Ácido débil (alcalino) Disociado (ionizado, carga negativa) Mal pasaje (impermeable) Base débil (alcalino) No disociado (no ionizado) Buen pasaje (difusión lipídica) Base débil (ácido) Disociado (ionizado, carga positiva) Mal pasaje (impermeable) El equilibrio de concentraciones se rige por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, que vincula el pH circundante con el pKa y la proporción de cada forma: COMPRUEBA 13 Si colocamos un ácido débil en un compartimento con un pH inferior a su pKa, ¿cuál especie molecular predomina y cómo afecta a su permeabilidad?

Atrapamiento iónico en compartimentos biológicos Cuando dos compartimentos orgánicos acuosos con distinto pH se encuentran separados por una membrana lipídica semipermeable, se desencadena el fenómeno de atrapamiento iónico. Dado que únicamente la fracción libre de carga (no ionizada) puede franquear pasivamente la barrera, esta difunde libremente hasta alcanzar concentraciones idénticas en ambos lados. Sin embargo, al llegar al compartimento con pH opuesto, la fracción no ionizada se transforma inmediatamente en especie ionizada.

Al carecer de permeabilidad para regresar por difusión simple, las moléculas ionizadas no pueden reingresar y quedan confinadas, provocando una marcada asimetría de la concentración química total entre ambos lados. pH > pKa pH > pKa pH < pKa pH = pKa + log [Forma No Ionizada] [Forma Ionizada] ( cidos d biles) A ˊ e ˊ pH = pKa + log [Forma Ionizada] [Forma No Ionizada] (Bases d biles) e ˊ Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 13 Diagrama de atrapamiento iónico entre dos compartimentos con distinto pH. PROCESO Mecanismo biofísico del atrapamiento iónico 1 Equilibrio neutro La fracción no ioni zada difunde libre mente igualando con centraciones a ambos lados.

2 Cambio de pH El compartimento opuesto posee un pH que favorece la disociación. 3 Ionización masiva La molécula adquiere carga eléctrica al en trar en contacto con el nuevo pH. 4 Imposibili dad de retorno La especie con carga no atraviesa la mem brana semipermeable y queda confinada. Por lo tanto, los compartimentos más alcalinos actúan acumulando selectivamente fármacos ácidos débiles (atrapados como aniones), mientras que los sectores más ácidos concentran fármacos que se comportan como bases débiles (atrapados como cationes protonados).

COMPRUEBA 14 ¿Por qué se produce una acumulación neta de un fármaco en uno de los lados de la membrana a pesar de que la fracción no ionizada alcance el equilibrio? Factores de absorción: gradientes de superficie y paradoja de la aspirina La absorción intestinal no solo depende del estado de ionización, sino también de factores cinéticos e histológicos. Es fundamental distinguir la velocidad de absorción de la fracción de absorción: Velocidad de absorción: tasa temporal con la que las moléculas ingresan a través del epitelio.

Está fuertemente condicionada por el gradiente de concentración, el grado de no ionización lipofílica y el flujo sanguíneo local (que retira fármaco del lado vascular, manteniendo el gradiente activo). Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 14 Fracción de absorción: masa o porcentaje global de droga que logra ingresar a la circulación sistémica. Depende esencialmente de la superficie anatómica de intercambio disponible y del tiempo de contacto. Los órganos presentan un orden decreciente de superficie de absorción biológica: 1. Intestino delgado: posee la mayor extensión de intercambio debido a sus pliegues, criptas y vellosidades mucosas. 2.

Pulmón: extensa superficie alveolar capilar. 3. Piel: superficie amplia, pero con estrato córneo impermeable. 4. Estómago: área superficial pequeña, adaptada a la retención y digestión ácida. Esta jerarquía anatómica explica la aparente paradoja de la aspirina (ácido acetilsalicílico, droga ácida): ERROR FRECUENTE Afirmar que los fármacos ácidos se absorben cuantitativamente de forma predominante en el estómago porque allí no están ionizados. Si bien la velocidad intrínseca de difusión gástrica es mayor por la ausencia de carga, la fracción absorbida total siempre es mucho mayor en el duodeno e intestino delgado por su gigantesca superficie de absorción.

Aplicación clínica toxicológica: alcalinización urinaria El atrapamiento iónico permite manipular farmacológicamente la eliminación renal de compuestos exógenos en situaciones de sobredosis o intoxicación clínica (sobre la excreción glomerular y secreción en el túbulo, véase «Farmacocinética — Metabolismo y Excreción de Drogas»). En la intoxicación por aspirina (ácido acetilsalicílico), el objetivo terapéutico consiste en acelerar su excreción urinaria impidiendo que el tóxico retorne a la circulación sistémica desde el sistema tubular renal: Comportamiento en estómago ( ): el pH luminal es notablemente inferior al pKa del ácido acetilsalicílico.

La molécula se encuentra predominantemente no ionizada, determinando una velocidad de absorción unitaria muy elevada a través de la membrana gástrica. 1 pH pr ximo a 1 o ˊ Comportamiento en duodeno ( ): el medio alcalino supera ampliamente su pKa; por ende, predomina la fracción disociada o ionizada, lo que enlentece la velocidad de difusión transmembrana por unidad de área. 2 pH pr ximo a 8 o ˊ Desenlace global: a pesar del porcentaje desfavorable de ionización, la inmensa superficie mucosal del intestino delgado (con sus vellosidades y microvellosidades) compensa la menor velocidad. En consecuencia, la mayor fracción total de aspirina se absorbe en el duodeno y no en la cavidad gástrica.

3 Filtración: el fármaco libre disuelto en plasma accede a la luz tubular a través de la filtración glomerular. 1 Alcalinización de la orina: se administra un agente para amortiguar y volver básica la orina (hacerla alcanzar un pH superior al pKa del ácido acetilsalicílico). 2 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 15 CAUSAS Y CONSECUENCIAS Basificación de la orina El pH urinario se eleva por encima del pKa del ácido acetilsalicílico. Alcalinización urinaria en sobredosis por aspirina Disociación aniónica La molécula ácida débil se transforma en su forma disociada cargada. Bloqueo de reabsorción tubular La especie ionizada es incapaz de difundir pasivamente hacia la sangre.

Excreción renal acelerada El fármaco queda confinado en la orina y se elimina rápidamente del organismo. COMPRUEBA 15 ¿Qué efecto tiene alcalinizar la orina en un paciente intoxicado con una base débil? IDEAS CLAVE El pasaje transmembrana por difusión pasiva depende de tres propiedades fisicoquímicas: pequeño tamaño molecular, alta liposolubilidad y ausencia de carga eléctrica o ionización. El pKa es el valor de pH en el cual coexisten en proporciones exactamente idénticas la forma ionizada (50%) y la forma no ionizada (50%) de un electrólito débil.

Los ácidos débiles no se ionizan en medios con (medios ácidos), mientras que las bases débiles se hallan predominantemente neutras en medios con (medios básicos). El atrapamiento iónico confina a las moléculas disociadas en el compartimento que favorece su ionización, al ser incapaces de cruzar la bicapa lipídica semipermeable. A pesar de exhibir una alta velocidad de difusión en estómago por baja ionización, la aspirina se absorbe mayoritariamente en el duodeno gracias a la extensa superficie anatómica intestinal. La manipulación del pH urinario para alcalinizar la orina ioniza los ácidos débiles filtrados, impidiendo su reabsorción en los túbulos renales y acelerando su excreción.

Disociación en la luz tubular: al hallarse la orina alcalina con un , el ácido débil se disocia masivamente en su forma ionizada negativa. 3 pH > pKa Inhibición de la reabsorción: al adquirir carga eléctrica, las moléculas pierden la capacidad de cruzar pasivamente la membrana de las células tubulares renales. Quedan atrapadas dentro del líquido tubular y se expulsan forzosamente por la orina. 4 pH < pKa pH > pKa Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 16 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 16. ¿En qué condiciones ambientales de pH se favorece el paso transmembrana de un ácido débil y el de una base débil? 17.

¿Por qué la mayor fracción absorbida de ácido acetilsalicílico se adquiere en el duodeno y no en el estómago, a pesar del pH gástrico favorable? 18. ¿Cuál es el fundamento biofísico del atrapamiento iónico en el manejo de una intoxicación por ácido acetilsalicílico mediante alcalinización urinaria?

FARMACOCINÉTICA 3 Distribución Tisular y Unión a Proteínas Plasmáticas AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los factores fisiológicos que condicionan la velocidad y extensión de la distribución en distintos órganos Comparar la permeabilidad selectiva de la barrera hematoencefálica con la permeabilidad de la barrera placentaria Predecir interacciones por desplazamiento competitivo de unión proteica entre fármacos de clase I y de clase II Explicar el fenómeno de redistribución tisular y su implicancia en la recurrencia del efecto sedante PIÉNSALO ANTES DE LEER 19 ¿Por qué un paciente obeso puede volver a dormirse horas después de haber despertado exitosamente de una anestesia general?

Principios y factores determinantes de la distribución tisular La distribución es el proceso farmacocinético mediante el cual una sustancia se desplaza desde el compartimento vascular hacia los diversos tejidos corporales (para el concepto de compartimento central, véase «Farmacología General — Principios Fundamentales y Vías de Administración»). La velocidad y la cuantía de este pasaje dependen de variables biológicas y fisicoquímicas precisas. En primer término, el flujo sanguíneo regional establece la rapidez de acceso del fármaco. Los territorios intensamente irrigados (como el cerebro, el miocardio y los riñones) captan la molécula de manera casi instantánea.

En cambio, tejidos con baja perfusión (como la grasa subcutánea o el tejido conectivo denso) muestran un ingreso marcadamente lento. En segundo término, la permeabilidad capilar y las membranas semipermeables determinan la facilidad de difusión. Si una barrera restringe el paso, genera una diferencia de concentraciones entre el plasma y el tejido, delimitando compartimentos funcionales distintos. Por último, la presencia de Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 17 macromoléculas tisulares (como proteínas o glúcidos estructurales) puede secuestrar localmente el principio activo, modificando el equilibrio de transferencia entre la sangre y los órganos diana.

DEFINICIÓN La distribución tisular es el transporte reversible de un principio activo desde el torrente sanguíneo hacia el espacio intersticial y el parénquima de los órganos periféricos. COMPRUEBA 20 ¿Por qué los órganos con mayor perfusión sanguínea alcanzan antes el equilibrio con el plasma? Barreras biológicas especializadas: hematoencefálica y placentaria El organismo cuenta con interfaces capilares que regulan selectivamente el acceso de sustancias hidrofílicas y xenobióticos hacia órganos críticos.

La barrera hematoencefálica (BHE) protege el sistema nervioso central mediante una arquitectura compuesta por endotelio continuo sellado con uniones estrechas (tight junctions), una membrana basal continua y las prolongaciones perivasculares de los astrocitos que cubren la pared externa. Su permeabilidad se encuentra fuertemente restringida a moléculas con elevada liposolubilidad o aquellas con sistemas de transporte dedicados. En la membrana luminal endotelial se ubica la glicoproteína P, una bomba de eflujo dependiente de ATP que expulsa activamente xenobióticos desde el citoplasma celular de regreso a la luz vascular.

Cuando ocurre un foco inflamatorio meníngeo, la cohesión celular endotelial se debilita y permite el acceso transitorio de sustancias habitualmente excluidas. En contraposición, la barrera placentaria separa la sangre materna del espacio intravascular fetal. Dicha estructura presenta una permeabilidad muy superior a la BHE, funcionando de forma precaria ante moléculas lipofílicas exógenas.

Dado que el flujo del lecho vascular fetal es notablemente más pausado y el plasma fetal posee un pH discretamente más ácido que el materno, diversos fármacos sufren atrapamiento iónico transplacentario (véase «Farmacocinética — Absorción, Membranas y Atrapamiento Iónico»), acumulándose en el compartimento embrionario con potencial toxicidad sobre su desarrollo.

Característica Barrera hematoencefálica (BHE) Barrera placentaria Estructura principal Endotelio continuo, uniones oclusivas, lámina basal y podocitos astrocitarios Epitelio sincitiotrofoblástico y endotelio vellositario Grado de restricción Muy restrictivo; impermeable a solutos polares Permeable a gran parte de los fármacos xenobióticos Mecanismos clave Extrusión activa por glicoproteína P Atrapamiento iónico favorecido por acidosis fetal Modificación fisiopatológica Pérdida de hermeticidad ante cuadros de inflamación Afectación al desarrollo embrionario por pasaje libre Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 18 COMPRUEBA 21 ¿Cuál es el rol homeostático fundamental de la glicoproteína P en el endotelio cerebral?

Unión a proteínas plasmáticas y fracción libre Una vez en sangre, los fármacos se reparten entre dos estados en equilibrio cinético: una fracción combinada con macromoléculas y una fracción no ligada. La fracción libre es el soluto disuelto en el agua plasmática capaz de atravesar endotelios, interactuar con su biofase (véase «Farmacología General — Principios Fundamentales y Vías de Administración») y acceder a los sistemas de excreción renal o hepática (véase «Farmacocinética — Metabolismo y Excreción de Drogas»). La fracción unida a proteínas carece de actividad biológica inmediata y funciona como un reservorio circulante.

Aunque retrasa la llegada al tejido efector, la ligadura a proteínas prolonga la semivida plasmática del fármaco al protegerlo temporalmente de la filtración y biotransformación. Las dos proteínas transportadoras preponderantes son: Albúmina sérica: transportador mayoritario que liga predominantemente sustancias de carácter ácido y neutro, aunque posee afinidad secundaria por bases débiles. Alfa-1-glicoproteína ácida: reactante de fase aguda que interactúa de forma prioritaria con fármacos de naturaleza básica.

En términos generales, las moléculas con alta solubilidad lipídica muestran una tasa de unión proteica superior, mientras que las de perfil hidrosoluble circulan en su mayoría en estado disuelto no ligado. ESQUEMA Unión de fármacos a macromoléculas plasmáticas COMPRUEBA 22 ¿Por qué un fármaco con un 99 % de unión a proteínas no ejerce un efecto farmacológico masivo inmediato?

Proteínas plasmáticas Transportadores intravasculares Albúmina sérica Une fármacos ácidos y neutros Alfa-1-glicoproteína ácida Transporta preferentemente bases Fracción unida Inactiva y no difusible Fracción libre Efecto farmacológico y excreción Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 19 Fármacos de clase I vs.

clase II y desplazamiento competitivo La interacción entre los solutos y los sitios de unión macromolecular permite agrupar los fármacos en dos categorías bien diferenciadas, las cuales determinan el riesgo de interacciones clínicamente relevantes (para el concepto de margen de seguridad, véase «Farmacocinética — Parámetros Cuantitativos, Curva ABC y Volumen de Distribución»).

Parámetro Drogas de clase I Drogas de clase II Afinidad proteica Elevada afinidad por sitios específicos Menor afinidad por la molécula transportadora Dosis terapéutica administrada Dosis bajas (inferiores a la capacidad del transportador) Dosis elevadas (superan ampliamente los sitios de unión) Fracción libre basal Pequeña (fracción unida muy superior al 90 %) Grande en términos absolutos de masa Ventana terapéutica Estrecha (fácil riesgo de intoxicación) Amplia (gran margen entre dosis eficaz y tóxica) Ejemplos canónicos Anticoagulantes orales, sulfonilureas / hipoglucemiantes orales Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Cuando se coadministra un fármaco de clase II junto con uno de clase I, la elevada masa molecular del fármaco de clase II satura y desaloja por competencia estérica al fármaco de clase I de la albúmina sérica.

Como la droga de clase I posee una ventana terapéutica estrecha, el incremento porcentual de su fracción libre puede duplicar o triplicar su forma activa, desencadenando efectos tóxicos agudos. EJEMPLO Un paciente medicado con anticoagulantes orales que recibe dosis elevadas de un AINE sufre el desplazamiento del anticoagulante desde la albúmina sérica. El aumento no compensado de la fracción libre puede causar sangrados graves o hematomas ante contusiones mínimas. ERROR FRECUENTE Pensar que la droga con mayor afinidad resiste el desplazamiento por otra de menor afinidad.

Si la sustancia de baja afinidad (clase II) se administra en dosis masivas, la acción de masas supera a la afinidad y desaloja a la de clase I, disparando súbitamente su fracción libre. Reservorios tisulares, depósito graso y fenómeno de redistribución La afinidad de una sustancia no se agota en las proteínas de la circulación. Algunos compartimentos corporales retienen activamente fármacos, funcionando como depósitos o reservorios tisulares. El tejido adiposo acumula de forma masiva principios activos con alto coeficiente de partición lípido/agua.

En sustancias muy liposolubles de acción rápida en el sistema nervioso central, la finalización del efecto sedante o anestésico primario suele depender del fenómeno de redistribución y no de la metabolización hepática. En este caso, el fármaco difunde rápidamente hacia el cerebro Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 20 debido a la alta perfusión del órgano y abandona el compartimento central; luego, la molécula se redistribuye progresivamente hacia el tejido muscular y el reservorio graso, haciendo caer la concentración plasmática y encefálica por debajo del umbral terapéutico.

PROCESO Cinética de redistribución en anestésicos lipofílicos Sin embargo, la liberación desde el reservorio graso hacia la sangre es muy lenta debido a la menor perfusión tisular. En individuos con abundante panículo adiposo, esta lenta salida puede provocar un segundo pico plasmático o rebote de la sedación horas después de concluido el procedimiento clínico, restaurando el cuadro depresor central sin nueva dosificación. COMPRUEBA 23 ¿Qué mecanismo explica que un paciente despierte de una anestesia con un fármaco lipofílico sin haberlo metabolizado?

Administración Ingreso al compartimento vascular 1 Acción cerebral Llegada al SNC por alta perfusión 2 Redistribución Difusión hacia el tejido muscular y graso 3 Despertar inicial Caída de concentración cerebral 4 Rebote tardío Liberación lenta del reservorio lipídico 5 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 21 IDEAS CLAVE La distribución inicial de un fármaco responde principalmente al flujo sanguíneo regional y a la permeabilidad de las membranas capilares. La barrera hematoencefálica cuenta con uniones estrechas, soporte astrocitario y eflujo activo por glicoproteína P, mientras que la barrera placentaria es altamente permeable.

Únicamente la fracción libre disuelta en el plasma es biológicamente activa, difusible a los tejidos y susceptible de biotransformación y excreción. La albúmina liga preferentemente moléculas ácidas y neutras, mientras que la alfa-1- glicoproteína ácida retiene sustancias de carácter básico. Las drogas de clase II desplazan a las de clase I por efecto de masa, disparando su fracción libre y generando toxicidad en fármacos con ventana terapéutica estrecha. La redistribución tisular hacia el reservorio adiposo finaliza de manera rápida el efecto en órganos muy perfundidos, pero puede causar un rebote plasmático tardío. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 24.

¿Qué alteración clínica permite que fármacos que normalmente no atraviesan la BHE alcancen el sistema nervioso central? 25. ¿Por qué la interacción entre un AINE y un hipoglucemiante oral puede derivar en hipoglucemia severa?

FARMACOCINÉTICA 4 Metabolismo y Excreción de Drogas AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las reacciones metabólicas de fase 1 y fase 2 según sus enzimas y localización celular Predecir las variaciones en la vida media y niveles plasmáticos producidas por inductores e inhibidores enzimáticos Explicar el circuito enterohepático y la causa del fallo terapéutico por interacción con antibióticos Reconocer las vías de excreción orgánica y la proporción de depuración renal inalterada PIÉNSALO ANTES DE LEER 26 ¿Por qué un paciente en tratamiento con sedantes liposolubles puede volver a experimentar somnolencia horas después de haber despertado por completo?

Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 22 Principios y consecuencias de la biotransformación El organismo procesa las sustancias químicas extrañas mediante el metabolismo, una transformación bioquímica que ocurre de forma predominante en el hígado. Su objetivo primordial consiste en modificar la estructura molecular del fármaco para conferirle mayor polaridad e hidrosolubilidad, lo cual facilita su posterior eliminación renal a través de la orina.

La biotransformación hepática puede generar cuatro desenlaces fundamentales sobre la actividad de la molécula administrada: Inactivación: el fármaco pierde su capacidad de interacción biológica, constituyendo la vía habitual de finalización del efecto farmacológico. Activación metabólica: un precursor inactivo, denominado profármaco, precisa de modificaciones enzimáticas para transformarse en la molécula terapéuticamente activa. Producción de metabolitos tóxicos: la degradación bioquímica produce compuestos dañinos para los tejidos; un caso característico es la transformación del metanol en ácido fórmico.

Aumento de la hidrosolubilidad: genera derivados polares que impiden la reabsorción tubular pasiva y aceleran la excreción orgánica. Adicionalmente, ciertos fármacos con elevada liposolubilidad pueden almacenarse transitoriamente en el tejido adiposo (véase «Farmacocinética — Distribución Tisular y Unión a Proteínas Plasmáticas»). Al suspender el tratamiento, el fármaco se libera lentamente desde este depósito lipídico hacia el torrente sanguíneo, produciendo una elevación secundaria de los niveles plasmáticos y una reaparición de los efectos sedantes o terapéuticos.

Rutas bioquímicas: reacciones de fase 1 y fase 2 Las reacciones de metabolización se estructuran tradicionalmente en dos etapas complementarias: Característica Reacciones de fase 1 Reacciones de fase 2 Naturaleza química Oxidación, reducción e hidrólisis Conjugación biosintética con moléculas endógenas Complejo enzimático principal Superfamilia del citocromo P450 (CYP450) Transferasas específicas Localización subcelular Retículo endoplásmico liso (microsomas) Citosol y retículo endoplásmico Sustratos Sustancias endógenas y xenobióticos Fármacos inalterados o metabolitos procedentes de fase 1 Vías representativas Hidroxilaciones, desalquilaciones y desalogenaciones Glucuronidación, sulfatación y adición de glutatión COMPRUEBA 27 ¿Por qué un metabolito resultante de una reacción de conjugación de fase 2 se elimina con mayor rapidez por vía renal?

Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 23 Modulación enzimática: control génico y actividad catalítica Las enzimas metabolizadoras pueden experimentar variaciones en su capacidad catalítica mediadas por otros fármacos o factores exógenos. Estas alteraciones se dividen según su nivel de regulación: Esquema mnemotécnico de los principales fármacos inductores e inhibidores enzimáticos del citocromo.

Estas modificaciones enzimáticas alteran directamente los niveles plasmáticos de fármacos administrados de forma concomitante: Inductores enzimáticos: alcohol, fenobarbital, rifampicina, isoniazida y carbamazepina aumentan el aclaramiento y pueden generar concentraciones subterapéuticas con fracaso del tratamiento. Inhibidores enzimáticos: jugo de pomelo, ácido valproico, ketoconazol y eritromicina reducen la metabolización y provocan concentraciones supraterapéuticas con riesgo de toxicidad. Regulación a nivel genético: actúa modificando la expresión génica y la síntesis de nuevas proteínas enzimáticas. Es un mecanismo de instauración lenta, pero de efectos duraderos en el tiempo.

La inducción enzimática incrementa la cantidad de enzimas activas, acelerando la degradación metabólica y reduciendo la vida media del sustrato. Por el contrario, la represión enzimática disminuye la síntesis de enzimas, frenando el metabolismo y prolongando la vida media. 1 Regulación a nivel catalítico: actúa de forma directa sobre la cinética de la enzima existente, alterando su velocidad de funcionamiento. Es una respuesta rápida pero de menor persistencia temporal. La activación enzimática eleva la velocidad catalítica y disminuye la vida media del fármaco.

La inhibición enzimática bloquea la función del citocromo, reduciendo la velocidad de aclaramiento y alargando la vida media plasmática. 2 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 24 ERROR FRECUENTE No se debe confundir la inhibición enzimática con la represión génica. La inhibición ocurre de forma inmediata al bloquearse físicamente el sitio activo o alostérico de la enzima preexistente. La represión es un mecanismo genómico que requiere días para manifestarse, ya que depende del cese de transcripción del ARN y de la degradación natural de las enzimas ya sintetizadas.

Circulación enterohepática y microflora intestinal Determinados fármacos metabolizados en el hígado mediante conjugación (particularmente glucuronidación) son secretados a través de la bilis hacia el duodeno. Una vez en el lumen intestinal, las bacterias de la microbiota intestinal hidrolizan el enlace con sus propias enzimas y liberan el fármaco original libre. CICLO Circuito de la recirculación enterohepática 1. Conjugación hepática: El hígado une el fármaco a un grupo polar como glucurónido 2. Excreción biliar: El metabolito conjugado se secreta hacia la luz intestinal 3. Desconjugación bacteriana: La microbiota intestinal hidroliza el conjugado y libera el fármaco 4.

Reabsorción entérica: El fármaco libre liposoluble atraviesa la mucosa hacia la vena porta Al recuperar su estado lipófilo no conjugado, la molécula se reabsorbe a través de la mucosa entérica hacia la vena porta y retorna al hígado. Esta recirculación prolonga significativamente la permanencia del fármaco en el organismo y amplía su vida media de eliminación. La administración concomitante de antibióticos destruye la flora bacteriana intestinal, impidiendo la desconjugación enzimática; el fármaco se elimina directamente en las heces, disminuyendo su vida media y provocando concentraciones plasmáticas subterapéuticas, tal como ocurre de forma clásica con los anticonceptivos orales.

1 Conjugación hepática 2 Excreción biliar 3 Desconjugación bacteriana 4 Reabsorción entérica Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 25 COMPRUEBA 28 ¿Qué consecuencia clínica tiene el uso de un tratamiento antibiótico de amplio espectro en una paciente tratada con anticonceptivos orales combinados? Vías de excreción orgánica La excreción corresponde a la expulsión definitiva del fármaco y sus metabolitos desde los compartimentos corporales hacia el medio exterior. El riñón constituye el órgano excretor cuantitativamente más relevante.

No obstante, cabe destacar que entre el 25% y el 30% de los principios activos son excretados inalterados por la orina sin experimentar metabolización hepática previa. La eliminación renal integra tres mecanismos fisiológicos principales: Filtración glomerular: paso pasivo de la fracción libre de fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular a través de los poros glomerulares. Secreción tubular activa: transporte mediado por transportadores específicos en el túbulo proximal, capaz de secretar sustancias en contra de gradiente electroquímico.

Reabsorción tubular pasiva: retorno retrógrado hacia la circulación capilar de moléculas liposolubles no ionizadas en los túbulos distales, fenómeno gobernado por el pH urinario. Además de la vía renal, los fármacos pueden eliminarse a través de otras rutas accesorias: Bilis y heces: vía de salida para compuestos de alto peso molecular conjugados en el hígado y fármacos no absorbidos por vía digestiva. Leche materna: vía relevante por el potencial riesgo de transferencia pasiva hacia el lactante. Saliva, sudor y lágrimas: vías de excreción secundaria donde los fármacos se difunden según su liposolubilidad y gradiente de concentración.

IDEAS CLAVE La metabolización hepática convierte fármacos liposolubles en derivados hidrosolubles inactivos, activa profármacos o genera metabolitos tóxicos. La fase 1 comprende oxidaciones, reducciones e hidrólisis por el sistema CYP450, mientras que la fase 2 realiza conjugaciones biosintéticas. La inducción y represión génicas alteran la síntesis enzimática de manera lenta y prolongada, mientras que la activación e inhibición catalíticas actúan de forma inmediata pero efímera. La recirculación enterohepática depende de la desconjugación bacteriana intestinal y puede interrumpirse por el uso de antibióticos.

Aproximadamente entre el 25% y el 30% de los fármacos se excretan por vía renal en forma inalterada sin metabolización previa. Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 26 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 29. ¿En qué se diferencia el mecanismo temporal de la inducción enzimática respecto al de la activación enzimática directa? 30. ¿Qué fracción de fármacos administrados no precisa biotransformación hepática para su depuración orgánica? FARMACOCINÉTICA 5 Parámetros Cuantitativos, Curva ABC y Volumen de Distribución AL ACABAR SABRÁS Identificar los parámetros temporales y de concentración en una curva plasmática. Calcular la fracción biodisponible a partir de las áreas bajo la curva.

Interpretar el volumen de distribución aparente en relación con los compartimentos corporales. PIÉNSALO ANTES DE LEER 31 ¿Por qué un fármaco puede arrojar un volumen de distribución de 500 litros si el cuerpo humano solo contiene unos 42 litros de agua? Perfil gráfico de la concentración plasmática en función del tiempo La evolución temporal de un fármaco se describe mediante una curva cartesiana. El eje de abscisas representa el tiempo y el eje de ordenadas indica la concentración en el plasma ( ). La magnitud integrada bajo esta función se denomina área bajo la curva (ABC o AUC). Esta medida refleja la cantidad total de principio activo que accede a la circulación general.

La entrada del fármaco al torrente vascular determina la fase ascendente, mientras que los procesos de biotransformación y excreción gobiernan la fase descendente. En el punto culminante de la curva, conocido como pico plasmático, la velocidad de absorción se iguala con la velocidad de eliminación. C p Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 27 Gráfica de concentración plasmática temporal con delimitación de parámetros cinéticos. DEFINICIÓN La ventana terapéutica es el rango de concentraciones plasmáticas delimitado entre la concentración mínima que produce el efecto buscado y el nivel en el cual surgen manifestaciones tóxicas.

A partir del trazado gráfico se delimitan los siguientes parámetros cuantitativos: Latencia de absorción: intervalo inicial transcurrido antes de detectar niveles cuantificables en sangre. Obedece a procesos de disgregación, velocidad de disolución y vaciado gástrico, además de estar condicionado por el límite de detección analítico. Latencia de acción terapéutica: demora hasta alcanzar la concentración mínima efectiva (CME o MEC deseado). Ciertas sustancias exhiben un retraso adicional aun superando este umbral cuando su mecanismo implica respuestas genómicas, regulación de transcripción o síntesis de proteínas.

Concentración máxima ( ): concentración plasmática más alta alcanzada durante el transcurso temporal. Tiempo al pico ( ): momento cronológico en el que se registra la . Concentración mínima tóxica (CMT o MEC adverso): nivel umbral a partir del cual se desencadenan efectos adversos. Duración de la acción: tiempo durante el cual la curva permanece confinada dentro de la ventana terapéutica. C max T max C max Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 28 COMPRUEBA 32 ¿Por qué dos fármacos con igual tiempo para alcanzar la CME pueden iniciar su efecto biológico en momentos distintos?

Modificaciones de pendientes y cinética comparada de vías La morfología de la curva cambia según factores fisiológicos, patológicos o fisicoquímicos. Una absorción acelerada produce una pendiente de ascenso pronunciada y adelanta el , elevando la . Por el contrario, un aclaramiento reducido genera una pendiente de descenso atenuada que prolonga la permanencia del fármaco en el organismo. Gráfica de modificaciones cinéticas en pendientes de absorción y eliminación.

Diversos elementos modulan estas pendientes cinéticas: Factores de absorción y latencia: motilidad gastrointestinal, presencia de diarrea, alteraciones de la flora bacteriana, flujo sanguíneo y magnitud de la eliminación presistémica. Factores de eliminación: inducción, represión o inhibición enzimática hepática, recirculación enterohepática y variaciones en la depuración renal o biliar. La vía de administración determina variaciones gráficas sistemáticas: Vía intravenosa: al omitir el paso de absorción, carece de periodo de latencia y sitúa su concentración cumbre en el instante inicial. Su biodisponibilidad es completa.

T max C max Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 29 Vía sublingual: sortea el metabolismo presistémico del hígado, exhibiendo una latencia reducida y un ascenso rápido hacia la concentración pico. Vía intramuscular: el fármaco se deposita en el tejido muscular adyacente al lecho vascular. Presenta una fase de absorción sin pérdida presistémica, y el propio músculo puede operar transitoriamente como depósito de almacenamiento, ralentizando la fase terminal de eliminación. Vía oral: exhibe una fase de absorción gradual, mayor latencia y disminución de la cantidad sistémica final por eliminación presistémica. Gráfica comparativa de curvas ABC entre vías intravenosa y oral.

DEFINICIÓN La fracción biodisponible ( ) expresa el porcentaje de la dosis administrada que alcanza intacto la circulación sistémica en comparación con una administración intravenosa de referencia: ERROR FRECUENTE No se debe confundir el área bajo la curva con la fracción biodisponible. El ABC cuantifica la exposición total al principio activo en unidades de concentración por tiempo, mientras que es un valor porcentual relativo adimensional. F F = × ABC intravenosa ABC extravascular 100 F Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 30 COMPRUEBA 33 ¿Cómo varía el gráfico de concentraciones plasmáticas si un fármaco sufre un cuadro diarreico agudo durante su administración oral?

Volumen de distribución aparente El volumen de distribución aparente ( ) es un parámetro que cuantifica el volumen teórico de fluido corporal que se requeriría para disolver la cantidad total de fármaco administrada a una concentración idéntica a la hallada en el plasma sanguíneo. DEFINICIÓN El volumen de distribución aparente relaciona la dosis aportada con la concentración inicial en sangre extrapolada a tiempo cero ( ): Este valor no describe un espacio anatómico real, sino una constante de proporcionalidad que refleja la tendencia del compuesto a confinarse en la sangre o a distribuirse hacia los tejidos periféricos.

Compartimento orgánico Volumen aproximado Comportamiento cinético del fármaco Plasma 3 a 4 litros Compuestos retenidos en el lecho vascular con afinidad muy baja por tejidos. Sangre total 5 a 7 litros Distribución confinada a los elementos formes y fluido intravascular. Líquido extracelular (LEC) 12 litros Fármacos que difunden al intersticio pero no atraviesan membranas celulares. Agua corporal total 42 litros Sustancias que superan barreras celulares alcanzando el líquido intracelular (LIC). Los valores calculados de permiten anticipar el destino predominante de la molécula: Un próximo a 3-4 litros denota retención casi exclusiva en el compartimento plasmático.

Es el perfil óptimo para agentes con biofase intravascular. Un superior a 14 litros confirma que el soluto ha atravesado las membranas tisulares y accedido al compartimento intracelular. Valores muy elevados, que pueden superar holgadamente el agua corporal total (cientos de litros), indican una potente acumulación en reservorios como el tejido adiposo. Los fármacos liposolubles fijados al tejido graso requieren ajustes posológicos según el peso del paciente y pueden generar un segundo pico plasmático al retornar a la circulación durante su redistribución.

V d C p0 V = d C p0 Dosis V d V d V d Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 31 ESQUEMA Distribución del fármaco y compartimentos COMPRUEBA 34 ¿Qué significa clínicamente que un fármaco posea un Vd calculado de 150 litros en un adulto de 70 kg? IDEAS CLAVE El área bajo la curva (ABC) refleja la exposición sistémica total al fármaco en función del tiempo. La fracción biodisponible ( ) cuantifica en términos porcentuales la cantidad de dosis que ingresa al torrente sistémico respecto al patrón intravenoso. En la concentración máxima ( ), la velocidad a la que se absorbe el principio activo iguala exactamente a su velocidad de depuración.

La ventana terapéutica queda acotada entre la concentración mínima efectiva y la concentración mínima tóxica. El volumen de distribución aparente ( ) constituye un parámetro teórico que delata el grado de afinidad o acumulación tisular frente a la permanencia intravascular. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 35. ¿Cuál es la diferencia conceptual entre la latencia de absorción y la latencia de acción terapéutica? 36. ¿Por qué un fármaco marcadamente liposoluble puede registrar un Vd numéricamente muy superior a los 42 litros de agua corporal total?

Plasma 3 a 4 L, fármaco retenido vascularmente Líquido extracelular Aproximadamente 12 L, no entra a células Agua corporal total 42 L, alcanza medio intracelular Secuestro tisular Vd muy alto por afinidad lipídica F C max V = d Dosis/C p0 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 32 FARMACOCINÉTICA 6 Modelos Compartimentales, Cinética de Eliminación y Acumulación AL ACABAR SABRÁS Diferenciar de forma matemática y gráfica la cinética de eliminación de orden 1 de la de orden 0. Explicar el modelo bicompartimental distinguiendo con precisión la vida media alfa de la beta. Fundamentar la regla de las 4 a 5 vidas medias para la consecución…