Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología

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APUNTES FARMACOLOGÍA GENERAL Grado en Farmacia Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes completos de Farmacología General: sistemas colinérgico y adrenérgico, diabetes, tiroides, hormonas sexuales y metabolismo fosfocálcico.

APREN.AI Índice Neurotransmisión Colinérgica 1 Fisiología y Receptores Organización sináptica en las divisiones periféricas Ciclo neuroquímico de la acetilcolina Receptores colinérgicos: clasificación y vías de señalización Fenómeno de desenmascaramiento vasomotor con atropina Fisiología de la respuesta colinérgica en órganos y sistemas 2 Agonistas y Toxicología Nicotínica Clasificación y Farmacocinética de Agonistas Colinérgicos Directos Farmacología y Toxicocinética de la Nicotina Intoxicación Aguda por Nicotina: Disautonomía y Taquifilaxia Agonistas Muscarínicos Clásicos: Aplicaciones y Contraindicaciones 3 Antagonistas Muscarínicos e Inhibidores de AChE Antagonistas muscarínicos naturales: atropina y escopolamina Antimuscarínicos semisintéticos y sintéticos de aplicación oftálmica, respiratoria, digestiva y urinaria Inhibidores de la acetilcolinesterasa: reversibles e irreversibles Toxicología colinérgica y cuadro comparativo de síndromes autonómicos Neurotransmisión Adrenérgica 4 Biosíntesis, Almacenamiento y Liberación Biosíntesis de catecolaminas Almacenamiento vesicular y liberación fisiológica Recaptación presináptica y catabolismo enzimático Liberación calcio-independiente, octopamina y efecto tiramínico 5 Receptores y Agonistas Adrenérgicos Receptores Adrenérgicos: Acoplamiento Intracelular y Distribución Agonistas Adrenérgicos de Acción Directa Agonistas de Acción Mixta e Indirecta Toxicidad, Efectos Adversos e Interacciones Farmacológicas 6 Antagonistas Alfa y Beta Adrenérgicos Antagonistas de Receptores Alfa Adrenérgicos Manejo de la Hiperplasia Prostática Benigna y Efectos Adversos Alfa Clasificación de los Betabloqueantes por Generaciones Acciones Farmacológicas y Farmacocinética de los Betabloqueantes Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 1 Efectos Adversos y Contraindicaciones Farmacoterapia de la Diabetes 7 Insulina y Esquemas Terapéuticos Fisiopatología comparativa y criterios diagnósticos Biosíntesis y regulación electroquímica de la secreción de insulina Receptor insulínico y acciones metabólicas tisulares Clasificación farmacocinética de las insulinas exógenas Esquemas terapéuticos, absorción y efectos adversos 8 Antidiabéticos Orales y Nuevas Terapias Clasificación general de los antidiabéticos no insulínicos Secretagogos de insulina: sulfonilureas y glinidas Terapia basada en el sistema de incretinas Fármacos insulinosensibilizadores Inhibidores del cotransportador renal SGLT2 (Gliflozinas) Inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal 9 Farmacología Tiroidea — Fisiología, Hipotiroidismo e Hipertiroidismo Fisiología del eje tiroideo y biosíntesis hormonal Conversión periférica y mecanismo de acción celular Cuadros clínicos: hipotiroidismo e hipertiroidismo Terapia de reemplazo hormonal Farmacología antitiroidea: tionamidas, aniones y radioyodo 10 Farmacología de las Hormonas Sexuales Femeninas — Fisiología y Estrógenos Regulación neuroendocrina: el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico Biosíntesis ovárica: la teoría de la doble célula Subtipos de estrógenos y mecanismo de acción celular Efectos sistémicos de los estrógenos y de la progesterona Integración del ciclo menstrual ovárico y endometrial Clasificación de estrógenos y progestágenos farmacológicos 11 Anticoncepción Hormonal, Emergencia e Interrupción del Embarazo Mecanismos de acción de la anticoncepción hormonal combinada Farmacocinética, metabolismo e interacciones farmacológicas Manejo práctico de olvidos y alteraciones digestivas Riesgos vasculares, criterios de elegibilidad médica y contraindicaciones de la OMS Anticoncepción exclusiva con progestágenos Anticoncepción hormonal de emergencia Protocolo farmacológico de interrupción voluntaria y legal del embarazo (IVE/ILE) 12 Moduladores de Receptores Estrogénicos y Farmacología de los Andrógenos Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógeno (SERM) Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 2 Antagonistas Puros del Receptor Estrogénico e Inductores de la Ovulación Inhibidores de la Aromatasa Fisiología del Eje Hipotálamo-Hipófiso-Testicular y Biosíntesis de Andrógenos Farmacología de los Andrógenos, Anabolizantes y Toxicidad Terapia Hormonal de Afirmación de Género 13 Farmacoterapia del Metabolismo Fosfocálcico y Patología Prostática Farmacología de las Patologías Prostáticas Andrógeno-Dependientes Remodelado Óseo: Eje RANK/RANKL y Regulación Endocrina Fisiopatología y Abordaje Terapéutico de la Osteoporosis Bifosfonatos: Clasificación, Mecanismo y Pautas de Administración Terapia Biológica y Alternativas Farmacológicas 14 Resumen para repasar Neurotransmisión Colinérgica Neurotransmisión Adrenérgica Farmacoterapia de la Diabetes Farmacología Tiroidea Hormonas Sexuales y Anticoncepción Metabolismo Fosfocálcico y Patología Prostática Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 3 1 Fisiología y Receptores AL ACABAR SABRÁS Distinguir las etapas del ciclo de la acetilcolina identificando sus transportadores y enzimas clave. Clasificar los subtipos de receptores muscarínicos y nicotínicos según su mecanismo de transducción. Explicar el efecto de desenmascaramiento vasomotor con atropina en función de la afinidad por receptores.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué la acetilcolina disminuye la presión arterial a dosis bajas pero puede aumentarla drásticamente si se administra tras un bloqueante muscarínico? La transmisión sináptica permite a una neurona enviar señales químicas a células diana mediante secreción paracrina, modificando su estado funcional. Para establecer esta comunicación, la célula presináptica debe ser excitable, propagar potenciales de acción mediante flujos iónicos dependientes e independientes de voltaje (principalmente sodio y potasio) y transducir dicha señal eléctrica en un estímulo químico.

Neurotransmisión Colinérgica 1 Fisiología y Receptores 2 Agonistas y Toxicología Nicotínica 3 Antagonistas Muscarínicos e Inhibidores de AChE Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 4 ESQUEMA Organización del sistema colinérgico periférico DEFINICIÓN Un neurotransmisor verdadero es una sustancia química liberada de forma paracrina capaz de transmitir información interneuronal o neuromuscular que cumple de manera obligatoria con cinco criterios biológicos: síntesis neuronal, almacenamiento en vesículas, liberación dependiente de estímulo, interacción específica con receptores postsinápticos y terminación enzimática o recaptación.

Organización sináptica en las divisiones periféricas La acetilcolina interviene como mediador central en distintas divisiones del sistema nervioso periférico: Sistema somático: una motoneurona única proyecta directamente desde el sistema nervioso central hasta la fibra muscular esquelética. Libera acetilcolina sobre receptores nicotínicos musculares ( ) en la placa motora. Sistema parasimpático: presenta una neurona preganglionar que libera acetilcolina en el ganglio autonómico. Esta actúa sobre receptores nicotínicos ganglionares. La neurona posganglionar libera nuevamente acetilcolina en los tejidos diana sobre receptores muscarínicos.

Sistema simpático: la neurona preganglionar libera acetilcolina en los ganglios de la cadena simpática. Las neuronas posganglionares transmiten típicamente mediante noradrenalina sobre receptores adrenérgicos (véase «Neurotransmisión Adrenérgica — Receptores y Agonistas Adrenérgicos»). Existe además una vía directa en la que la neurona preganglionar inerva la médula suprarrenal mediante acetilcolina, estimulando receptores nicotínicos neuronales ( ) para secretar adrenalina al torrente sanguíneo.

Sistema Somático Motoneurona a placa motora (Nm) Placa neuromuscular Receptor nicotínico muscular Nm Sistema Parasimpático Sinapsis ganglionar y efector muscarínico Ganglio parasimpático Acetilcolina sobre receptor nicotínico Tejido efector parasimpático Acetilcolina sobre receptores M Sistema Simpático Vía ganglionar dual y médula suprarrenal Cadena ganglionar simpática Acetilcolina sobre receptor nicotínico Médula adrenal Secreción de adrenalina vía Nn N M N N Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 5 Esquema anatómico de neurotransmisión periférica en sistemas somático, parasimpático y simpático.

COMPRUEBA 2 ¿En qué elemento anatómico coinciden las sinapsis preganglionares de las divisiones simpática y parasimpática? Ciclo neuroquímico de la acetilcolina El ciclo vital del neurotransmisor colinérgico integra cinco fases secuenciales y acopladas: Captación de sustratos y biosíntesis: la colina extracelular ingresa a la terminal mediante el transportador HACU (transportador de alta afinidad dependiente de sodio), que requiere cotransporte de sodio y gasto de energía. En el citosol, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) cataliza la condensación de colina con acetil-CoA para sintetizar acetilcolina.

1 Almacenamiento vesicular: la acetilcolina recién formada ingresa a las vesículas de secreción mediante el transportador vesicular VAChT, el cual opera en contratransporte con protones ( ). 2 H+ Liberación por exocitosis: la despolarización de la membrana terminal abre canales de calcio. El influjo de este catión activa el complejo SNARE mediante proteínas de anclaje como la sinaptobrevina, facilitando la fusión vesicular con la membrana celular y la salida del contenido a la brecha sináptica. 3 Interacción con receptores: la molécula difunde a través del espacio sináptico y se acopla a receptores metabotrópicos muscarínicos o ionotrópicos nicotínicos.

4 Terminación enzimática: en la brecha sináptica, la enzima acetilcolinesterasa (AChE) hidroliza la acetilcolina en colina y acetato. La colina libre queda disponible en biofase para ingresar nuevamente mediante HACU y reutilizarse en un nuevo ciclo. 5 Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 6 Diagrama del ciclo neuroquímico presináptico de biosíntesis y degradación de acetilcolina. Diversos fármacos y toxinas alteran etapas específicas de esta maquinaria presináptica o postsináptica, modificando la disponibilidad del transmisor o bloqueando sus receptores diana. Esquema de dianas farmacológicas en la terminal colinérgica presináptica y postsináptica.

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 7 COMPRUEBA 3 ¿Cuál es el mecanismo que suministra colina dentro de la terminal axónica para mantener la síntesis continua de acetilcolina?

Receptores colinérgicos: clasificación y vías de señalización Los receptores colinérgicos se dividen funcional y estructuralmente en dos grandes familias: Receptor Naturaleza funcional Vía de transducción intracelular Localización tisular relevante M1 Metabotrópico Acoplado a proteína Gq: activa fosfolipasa C (PLC) e incrementa el calcio intracelular Ganglios autonómicos parasimpáticos y modulación nicotínica ganglionar M2 Metabotrópico Acoplado a proteína Gi: inhibe adenilil ciclasa, disminuye AMPc e induce hiperpolarización Miocardio (presináptico) y terminales del SNC M3 Metabotrópico Acoplado a proteína Gq: incrementa el calcio intracelular vía fosfolipasa C Músculo liso, glándulas exocrinas, ojo y detrusor vesical M4 Metabotrópico Acoplado a proteína Gi: reduce AMPc intracelular e induce hiperpolarización Músculo liso, glándulas salivales y SNC M5 Metabotrópico Acoplado a proteína Gq: activa fosfolipasa C y moviliza calcio intracelular Distribución difusa, SNC a bajas concentraciones Nicotínico muscular ( ) Ionotrópico Canal iónico catiónico dependiente de ligando Placa neuromuscular y ganglios autonómicos Nicotínico neuronal ( ) Ionotrópico Canal iónico catiónico dependiente de ligando Médula adrenal y sistema nervioso central PARA RECORDARLO Los receptores muscarínicos impares (M1, M3, M5) estimulan la vía Gq y aumentan el calcio intracelular.

Los receptores muscarínicos pares (M2, M4) se acoplan a Gi, disminuyendo el AMPc celular. N M N N Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 8 ERROR FRECUENTE No confundas los efectos vasculares mediados por M3 con una acción directa sobre el músculo liso vascular. La activación de M3 en las células endoteliales induce la síntesis de óxido nítrico, lo que secundariamente genera vasodilatación y descenso de la presión arterial, a diferencia del músculo liso visceral donde M3 provoca contracción directa.

CAUSAS Y CONSECUENCIAS Mayor afinidad por receptores M A bajas dosis activa receptores muscarínicos endoteliales Bloqueo competitivo con atropina Inhibe la vía muscarínica vasodilatadora Dosis altas de acetilcolina Estimulación de receptores nicotínicos ganglionares y adrenales Desenmascaramiento vasomotor con atropina Hipotensión basal inicial Vasodilatación por óxido nítrico endotelial Liberación de catecolaminas Estimulación de médula adrenal y ganglios simpáticos Hipertensión arterial paradójica Respuesta vasomotora simpática desenmascarada Fenómeno de desenmascaramiento vasomotor con atropina La acetilcolina posee una afinidad basal marcadamente superior por los receptores muscarínicos que por los receptores nicotínicos.

Este comportamiento define la respuesta hemodinámica diferencial según la dosis administrada y el bloqueo farmacológico: Administración a bajas concentraciones: al existir mayor afinidad muscarínica, la acetilcolina estimula predominantemente receptores endoteliales M3, promoviendo la liberación de óxido nítrico y una consiguiente disminución de la presión arterial. Intervención con atropina: la atropina actúa como un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos (amina terciaria), impidiendo la fijación de la acetilcolina sobre ellos sin generar por sí misma cambios tensionales directos.

Dosis elevadas de acetilcolina tras el bloqueo: con los receptores muscarínicos completamente ocupados por atropina, el exceso de acetilcolina activa receptores nicotínicos neuronales en los ganglios simpáticos y en la médula suprarrenal. Dicha estimulación desencadena una liberación masiva de catecolaminas, produciendo un efecto inverso caracterizado por un aumento neto de la presión arterial. COMPRUEBA 4 ¿Por qué la acetilcolina administrada tras atropina produce hipertensión en lugar de hipotensión?

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 9 Fisiología de la respuesta colinérgica en órganos y sistemas La estimulación de los efectores muscarínicos y nicotínicos coordina funciones homeostáticas en múltiples parénquimas: Sistema nervioso central y periférico: a nivel central, los subtipos muscarínicos modulan procesos de memoria y cognición, regulación del apetito y nocicepción. A nivel periférico, los receptores nicotínicos musculares aseguran la despolarización y contracción coordinada del músculo esquelético.

Aparato cardiovascular: los receptores M2 miocárdicos median una reducción global de las propiedades cardíacas basales (inotropismo, cronotropismo, dromotropismo y batmotropismo negativos). A nivel vascular, los receptores M3 estimulan la óxido nítrico sintasa endotelial, favoreciendo vasodilatación sistémica. Tracto gastrointestinal: los receptores M2 modulan a la baja el influjo simpático inhibitorio. Simultáneamente, M3 incrementa el tono y la amplitud contráctil favoreciendo el peristaltismo, promueve la secreción de jugos salivales, gástricos, biliares, pancreáticos e intestinales, y disminuye el tono de los esfínteres.

Aparato respiratorio: la unión a receptores M3 desencadena broncoconstricción activa del músculo liso y estimula la secreción traqueobronquial. Sistema ocular y tegumentario: la estimulación de M3 ocasiona miosis por constricción del músculo esfínter del iris, acomodación visual cercana por contracción del músculo ciliar y secreción de glándulas lagrimales y sudoríparas ecrinas. Sistema urinario: la activación de receptores M3 estimula el peristaltismo ureteral, induce la contracción del músculo detrusor de la vejiga y relaja de manera coordinada el esfínter interno y el trígono vesical, promoviendo la micción.

IDEAS CLAVE Un neurotransmisor verdadero debe cumplir con síntesis, almacenamiento, liberación, interacción con receptores y degradación o recaptación específica. La colina acetiltransferasa sintetiza acetilcolina a partir de colina y acetil-CoA, tras el ingreso de colina celular vía el transportador HACU dependiente de sodio. El transportador vesicular VAChT almacena el neurotransmisor en vesículas y el complejo SNARE media su exocitosis calcio-dependiente. Los receptores muscarínicos se subdividen en acoplados a proteína Gq (M1, M3 y M5) y acoplados a proteína Gi (M2 y M4).

Los receptores nicotínicos (musculares y neuronales) son ionotrópicos y funcionan como canales iónicos dependientes de ligando. El desenmascaramiento con atropina demuestra que la acetilcolina tiene mayor afinidad muscarínica (hipotensora), revelando su acción nicotínica vasopresora únicamente tras bloquear los receptores muscarínicos. Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 10 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5. ¿Cuáles son los cinco requerimientos que definen a una sustancia como neurotransmisor verdadero? 6. ¿Qué cascada enzimática y segundo mensajero activa la estimulación de los receptores M1 y M3? 7.

¿Cómo participa la acetilcolinesterasa en el reciclaje presináptico de sustratos? NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA 2 Agonistas y Toxicología Nicotínica AL ACABAR SABRÁS Diferenciar agonistas muscarínicos de amonio cuaternario y aminas terciarias en base a su perfil farmacocinético. Explicar el metabolismo hepático de la nicotina a cotinina por CYP2A6/CYP2B6 y su aplicación analítica. Detallar las manifestaciones de la intoxicación nicotínica aguda y el mecanismo de parálisis por despolarización sostenida. Enumerar las aplicaciones terapéuticas y contraindicaciones clínicas de los agonistas muscarínicos clásicos.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 8 ¿Por qué un agonista colinérgico potente administrado a dosis masivas puede llegar a producir relajación y parálisis motora en lugar de espasmo muscular persistente? Clasificación y Farmacocinética de Agonistas Colinérgicos Directos Los agonistas colinérgicos directos estimulan de forma inmediata los receptores colinérgicos sin requerir intermediarios metabólicos.

A diferencia de los fármacos indirectos (anticolinesterásicos, véase «Neurotransmisión Colinérgica — Antagonistas Muscarínicos e Inhibidores de AChE»), estas moléculas interactúan físicamente sobre el dominio de fijación de los receptores muscarínicos o nicotínicos (véase «Neurotransmisión Colinérgica — Fisiología y Receptores»).

Desde una perspectiva funcional y farmacocinética, los agonistas directos se subdividen según su perfil de selectividad y su estructura química nitrogenada: Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 11 Grupo Químico Selectividad de Receptor Estructura Nitrogenada Fármacos Representativos Paso por BHE Ésteres de colina sintéticos y ACh No selectivos / Preferencia Muscarínica Amonio cuaternario Acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol Nulo (poca liposolubilidad, alta ionización) Alcaloides naturales Selectivos Muscarínicos Amonio cuaternario Muscarina Nulo Alcaloides naturales y derivados Selectivos Muscarínicos Amina terciaria Pilocarpina, arecolina, oxotremorina Alto (baja ionización, atraviesan membranas) Alcaloides y análogos nicotínicos Selectivos Nicotínicos Amina terciaria / Derivado de amonio Nicotina, dimetilfenilpiperazina (DMPP), succinilcolina Alto (nicotina) / Variable La permeabilidad a través de las barreras biológicas depende de la polaridad molecular.

Los compuestos de amonio cuaternario exhiben una carga eléctrica positiva permanente; presentan baja absorción digestiva y no logran franquear la barrera hematoencefálica (BHE), limitando sus efectos exclusivamente a órganos diana periféricos. Por el contrario, las aminas terciarias no ionizadas a pH fisiológico gozan de elevada liposolubilidad, absorbente distribución tisular y rápido acceso al sistema nervioso central (SNC). ESQUEMA Clasificación de agonistas colinérgicos directos COMPRUEBA 9 ¿Por qué la pilocarpina puede generar manifestaciones neurológicas centrales mientras que el betanecol no las produce?

No Selectivos Actúan en muscarínicos y nicotínicos Ésteres de colina Acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol Selectivos Muscarínicos Efectos parasimpáticos viscerales Amonio cuaternario Muscarina (no cruza BHE) Aminas terciarias Pilocarpina, arecolina (cruzan BHE) Selectivos Nicotínicos Actúan en ganglios y placa motora Estimulantes nicotínicos Nicotina, DMPP, succinilcolina Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 12 Farmacología y Toxicocinética de la Nicotina La nicotina constituye el alcaloide modelo de los estimulantes nicotínicos directos.

Se comporta químicamente como una amina terciaria lipofílica con biodisponibilidad por vía respiratoria, mucosa oral y absorción transdérmica. Presenta una amplia distribución hacia el encéfalo y la leche materna, con una semivida de eliminación plasmática cercana a las 2 horas. El procesamiento hepático de la nicotina se efectúa mediante oxidación microsomal: DEFINICIÓN La cotinina es el metabolito urinario cuantitativo derivado de la nicotina, formado por las isoenzimas hepáticas CYP2A6 y CYP2B6, utilizado clínicamente como biomarcador de exposición activa o pasiva al tabaco. A concentraciones fisiológicas y basales, la nicotina modula la transmisión autonómica en ambos sentidos.

Al actuar sobre los receptores nicotínicos neuronales (NN) localizados en ganglios autonómicos tanto simpáticos como parasimpáticos, desencadena una respuesta mixta. Además, estimula los receptores NN en las células cromafines de la médula suprarrenal, promoviendo la liberación sistémica de adrenalina, responsable de inducir vasoconstricción y taquicardia. A nivel del SNC, activa receptores neuronales involucrados en la antinocicepción, reduce el centro del apetito provocando un efecto anoréxigeno, excita los centros termorreceptores y quimiorreceptores, e incrementa la liberación de dopamina en las vías del circuito de recompensa, mediando la adicción conductual y tolerancia.

ERROR FRECUENTE Confundir la taquifilaxia nicotínica con un antagonismo farmacológico competitivo clásico. La parálisis muscular en la toxicidad por nicotina se produce por bloqueo despolarizante continuo: la unión prolongada mantiene el canal abierto, la membrana no puede repolarizarse y el receptor NM queda refractario a cualquier estímulo colinérgico. Intoxicación Aguda por Nicotina: Disautonomía y Taquifilaxia La toxicidad sobreaguda aparece por ingesta accidental de cigarrillos, preparados dermatológicos o insecticidas, así como por absorción laboral percutánea en recolectores de hoja de tabaco verde. Provoca una respuesta bifásica y desorganizada denominada disautonomía nicotínica.

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 13 CAUSAS Y CONSECUENCIAS Ingesta o absorción cutánea Insecticidas, tabaco o cigarrillos Persistencia en la hendidura No se metaboliza por acetilcolinesterasa Fisiopatología de la intoxicación aguda nicotínica Disautonomía autonómica Descarga combinada sobre receptores NN Bradipnea central e hipotensión Depresión bulbar y vasodilatación por NO Parálisis flácida respiratoria Desensibilización y taquifilaxia en NM A nivel sistémico, el cuadro toxicológico se expresa en diversos ejes orgánicos: Centros cardiovasculares: estimulación de óxido nítrico sintasa endotelial, vasodilatación generalizada e hipotensión arterial severa tras una descarga simpática transitoria inicial.

Centros respiratorios: depresión central bulbar que origina bradipnea marcada y fallo ventilatorio. Tracto digestivo: activación directa sobre el centro del vómito y quimiorreceptores entéricos, causando náuseas incoercibles, sialorrea, vómitos, dolor espasmódico y diarrea profusa. Neurotoxicidad central: cefalea, vértigo, alucinaciones sensoriales, convulsiones tonicoclónicas y progresión al coma. En el músculo esquelético se desencadena un fenómeno de taquifilaxia neuromuscular. Debido a que la acetilcolinesterasa de la hendidura no hidroliza a la nicotina, el fármaco permanece unido al receptor de la placa motora (NM).

La sobreactivación persistente despolariza la membrana sin permitir su fase de repolarización; los canales de sodio dependientes de voltaje se inactivan y provocan una parálisis flácida periférica de la musculatura estriada, sumándose a la asfixia por afectación del diafragma e intercostales. COMPRUEBA 10 ¿Cuál es el mecanismo que explica la debilidad y parálisis diafragmática durante la intoxicación grave por insecticidas a base de nicotina? Agonistas Muscarínicos Clásicos: Aplicaciones y Contraindicaciones Los fármacos muscarínicos selectivos simulan los efectos del tono parasimpático sobre los efectores viscerales acoplados a proteínas G.

Fármaco Perfil Selectivo / Estructura Efecto Fisiológico Clave Indicación Terapéutica Aprobada Metacolina Éster sintético / Cuaternario Broncoconstricción refleja vía receptores M3 Diagnóstico de hiperreactividad bronquial inespecífica Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 14 Fármaco Perfil Selectivo / Estructura Efecto Fisiológico Clave Indicación Terapéutica Aprobada Carbacol Éster sintético / Cuaternario Miosis y apertura del ángulo iridocorneal Tratamiento de glaucoma y uso quirúrgico ocular Betanecol Éster sintético / Cuaternario Contracción del detrusor y relajación del trígono/esfínter Retención urinaria no obstructiva posoperatoria o atonía Pilocarpina Alcaloide natural / Terciario Estimulación secretora glandular y miosis pupilar Xeroftalmia, xerostomía y glaucoma primario A pesar de sus beneficios, estos agentes poseen un margen terapéutico estricto.

La estimulación muscarínica indiscriminada desencadena broncoespasmo, hipersecreción de moco bronquial, aumento exagerado del peristaltismo y bradiarritmias. ERROR FRECUENTE Pautar betanecol en pacientes con retención urinaria secundaria a litiasis o compresión mecánica prostática. La contracción del detrusor contra una vía cerrada incrementa la presión vesical y ureteral retrógrada, con riesgo inminente de reflujo, hidronefrosis o rotura tisular.

Por ende, los agonistas muscarínicos directos se hallan categóricamente contraindicados en las siguientes patologías clínicas: COMPRUEBA 11 ¿Por qué se debe evitar la pilocarpina oral en un paciente con antecedente de asma que consulta por xerostomía? Asma y EPOC: agravan el cuadro obstructivo ventilatorio al aumentar la broncoconstricción y las secreciones de las glándulas submucosas dependientes de receptores M3. 1 Obstrucción gastrointestinal o urinaria de origen mecánico: el aumento de contractilidad frente a una barrera infranqueable favorece perforaciones parietales o lesión renal aguda.

2 Enfermedad cardiovascular grave: pueden generar bradicardia sinusal sintomática, bloqueo auriculoventricular e hipotensión descompensada. 3 Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 15 IDEAS CLAVE Los agonistas directos cuaternarios no superan la barrera hematoencefálica, limitando su acción a efectores periféricos. La nicotina se procesa en el hígado hacia cotinina mediante las enzimas CYP2A6 y CYP2B6, compuesto de valor diagnóstico para monitorizar la exposición. La intoxicación nicotínica grave produce una respuesta bifásica autonómica y parálisis flácida debida a desensibilización por despolarización sostenida en el receptor NM.

El betanecol y la pilocarpina son contraindicaciones absolutas en asma, EPOC y patologías mecánicas obstructivas gastrointestinales o urinarias. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 12. ¿Cuál es el principal metabolito urinario utilizado para confirmar la ingesta o toxicidad por nicotina? 13. ¿Cómo se diferencian el carbacol y la pilocarpina en cuanto a su paso al sistema nervioso central? 14. ¿Por qué el broncoespasmo es un riesgo compartido tras el uso de betanecol o metacolina? NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA 3 Antagonistas Muscarínicos e Inhibidores de AChE AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la farmacocinética y acciones periféricas frente a centrales de la atropina y la escopolamina.

Reconocer los signos clínicos característicos del síndrome atropínico y contraponerlos al síndrome colinérgico. Clasificar los inhibidores de la acetilcolinesterasa en reversibles (sustrato y no sustrato) e irreversibles. Describir el proceso de fosforilación, envejecimiento enzimático (aging) y el empleo de oximas y atropina en la intoxicación por organofosforados. PIÉNSALO ANTES DE LEER 15 ¿Por qué un fármaco que anula la sudoración puede desencadenar un cuadro de enrojecimiento intenso y fiebre alta en el paciente?

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 16 Antagonistas muscarínicos naturales: atropina y escopolamina Los antagonistas muscarínicos son fármacos que compiten con la acetilcolina por los receptores muscarínicos periféricos y centrales (véase «Neurotransmisión Colinérgica — Fisiología y Receptores»). La atropina es el fármaco patrón del grupo: se trata de un antagonista competitivo no selectivo con estructura química de amina terciaria. Gracias a esta naturaleza lipofílica, presenta una absorción completa a través de las membranas, cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y exhibe una vida media plasmática de 2 a 13 horas.

Su eliminación se reparte a partes iguales: un 50 % sufre metabolización hepática y el 50 % restante se excreta de forma inalterada por vía renal. Los efectos clínicos de la atropina dependen directamente de la dosis administrada. A dosis muy bajas (alrededor de 0,5 mg), produce una ligera bradicardia paradójica junto con sequedad bucal e inhibición de la sudoración. Al alcanzar 1 mg, induce sed, taquicardia franca y midriasis leve. Con 2 mg aparecen palpitaciones y visión borrosa marcada por midriasis. Dosis de 5 mg dificultan el habla y la deglución, generando cefaleas, astenia, retención de orina y estreñimiento.

Finalmente, a partir de 10 mg se desencadena toxicidad grave con pulso filiforme, hipertermia, ataxia, excitación psicomotriz y coma. La escopolamina (conocida popularmente en contextos de abuso como burundanga) comparte la estructura de amina terciaria y el mecanismo antimuscarínico natural. Sin embargo, destaca por su excelente absorción transdérmica y una permeabilidad de la barrera hematoencefálica sensiblemente mayor, por lo que origina una intensa depresión y desconexión en el sistema nervioso central, manifestada en somnolencia, fatiga, mareos, amnesia anterógrada e inhibición de secreciones.

DEFINICIÓN El síndrome atropínico es el cuadro toxicológico producido por el bloqueo masivo y agudo de los receptores muscarínicos, que desequilibra la función autonómica en favor del tono simpático. Clínicamente se resume con la regla mnemotécnica clásica: «ciego, loco, rojo, caliente y seco». Este cuadro se expresa mediante una combinación sintomática característica: Ciego: dilatación pupilar pasiva (midriasis) y parálisis de la acomodación del músculo ciliar (cicloplejía), lo que origina visión borrosa persistente. Loco: afectación directa del sistema nervioso central con desorientación, excitación, lenguaje incoherente, alucinaciones, convulsiones y riesgo de coma.

Seco y caliente: supresión del sudor por bloqueo de los receptores muscarínicos en las glándulas sudoríparas ecrinas. Al anularse la sudoración, el cuerpo no disipa temperatura y surge hipertermia no pirogénica. Rojo: vasodilatación refleja cutánea compensatoria para evacuar el calor acumulado, lo que confiere un eritema marcado en el tórax y la cara. COMPRUEBA 16 ¿Por qué la intoxicación por atropina causa enrojecimiento cutáneo si carece de actividad estimulante directa sobre los vasos?

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 17 Antimuscarínicos semisintéticos y sintéticos de aplicación oftálmica, respiratoria, digestiva y urinaria La modificación estructural de los alcaloides naturales ha permitido sintetizar compuestos con distintas propiedades farmacocinéticas y selectividades tisulares: En oftalmología se emplean la homatropina (derivado semisintético), el ciclopentolato y la tropicamida (sintéticos). Su instilación tópica bloquea el esfínter de la pupila y el músculo ciliar, permitiendo exploraciones de fondo de ojo. Su efecto máximo ocurre a los 30 minutos y la función visual se recupera entre 6 y 24 horas.

La atropina está descartada para esta indicación rutinaria debido a que su midriasis y cicloplejía se prolongan durante 7 a 12 días. En el aparato respiratorio destacan el bromuro de ipratropio (un antimuscarínico de acción corta o SAMA, administrado de 3 a 4 veces al día con inicio a los 30 minutos y duración de 4 a 6 horas) y el tiotropio (un antimuscarínico de acción prolongada o LAMA, de toma única diaria por una duración superior a 24 horas). Al tratarse de aminas cuaternarias no atraviesan la barrera hematoencefálica y carecen de absorción sistémica relevante por vía inhalatoria.

El tiotropio presenta una ventaja farmacodinámica: es selectivo funcional por los subtipos M1 y M3, disociándose rápidamente del autorreceptor presináptico inhibitorio M2 pulmonar, lo que previene la liberación refleja de acetilcolina. La atropina nunca se usa como broncodilatador en la EPOC porque deseca las secreciones bronquiales, deteriora el aclaramiento mucociliar y forma tapones de moco viscoso.

Como antiespasmódicos en cólicos biliares o digestivos se formulan la butilescopolamina (amina cuaternaria semisintética con biodisponibilidad oral baja del 25 %, eliminación biliar y renal y vida media de 8 horas), el propinoxato (amina terciaria sintética con biodisponibilidad oral del 65 % y vida media de 4 horas) y el glicopirrolato. Todos ellos relajan el músculo liso visceral y disminuyen la motilidad y la secreción gástrica. En el tratamiento de la vejiga hiperactiva se utilizan antimuscarínicos que reducen la presión intravesical y aumentan la capacidad vesical, suprimiendo las contracciones involuntarias del detrusor.

Destacan la oxibutinina (amina terciaria clásica), la tolterodina (metabolizada por CYP2B6 a su derivado activo 5-hidroximetil tolterodina) y fármacos uroselectivos por el receptor M3 como la solifenacina (metabolismo hepático vía CYP3A4) y la darifenacina (metabolismo por CYP3A4 y CYP2D6). Para patologías gastrointestinales específicas se diseñó la pirenzepina, un antagonista con selectividad por receptores M1 que inhibe la acidez gástrica y facilita la cicatrización ulcerosa.

En los trastornos del movimiento, como la enfermedad de Parkinson y las distonías, se utilizan aminas terciarias de acción central como biperideno, trihexifenidilo y benzotropina para bloquear los receptores M1 estriatales hiperactivos tras el déficit dopaminérgico. ERROR FRECUENTE Confundir la vía de administración y la estructura de la butilescopolamina y la atropina. La butilescopolamina posee un amonio cuaternario cargado que no atraviesa la barrera hematoencefálica, limitando su acción al espasmo gastrointestinal y urinario periférico sin producir el cuadro delirante central propio de la atropina sistémica.

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 18 COMPRUEBA 17 ¿Qué beneficio farmacológico ofrece el tiotropio frente al ipratropio respecto a los receptores M2? Inhibidores de la acetilcolinesterasa: reversibles e irreversibles La acetilcolinesterasa (AChE) es una enzima anclada a la cara extracelular de la membrana sináptica que hidroliza la acetilcolina en colina y acetato. Sus inhibidores incrementan la concentración del neurotransmisor en la biofase, comportándose como colinomiméticos indirectos sobre receptores nicotínicos y muscarínicos.

Se clasifican según su mecanismo molecular de unión: ESQUEMA Clasificación de fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa Clasificación Fármaco Estructura química Paso a SNC Uso clínico principal Reversibles sustrato Neostigmina Amina cuaternaria No Miastenia gravis, íleo paralítico, reversión de bloqueo neuromuscular ( ) Piridostigmina Amina cuaternaria No Tratamiento de base en miastenia gravis ( ) Fisostigmina Amina terciaria Sí Antídoto del síndrome anticolinérgico/atropínico ( ) Rivastigmina Amina terciaria Sí Enfermedad de Alzheimer ( ) Inhibidores reversibles Bloqueo temporal no covalente definitivo Reversibles sustrato Hidrólisis muy lenta por AChE Fisostigmina y Neostigmina Uso en miastenia y antídoto atropínico Reversibles no sustrato Unión a sitio catalítico alternativo Edrofonio y Donepezilo Pruebas diagnósticas y Alzheimer Inhibidores irreversibles Fosforilación con riesgo de envejecimiento Organofosforados Insecticidas y agentes neurotóxicos bélicos T 2 h 1/2 T 2 h 1/2 T 3 h 1/2 T 2 h 1/2 Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 19 Clasificación Fármaco Estructura química Paso a SNC Uso clínico principal Reversibles no sustrato Edrofonio Amina cuaternaria No Diagnóstico rápido de miastenia gravis ( ) Donepezilo Amina terciaria Sí Enfermedad de Alzheimer ( ; CYP2D6/3A4) Galantamina Amina terciaria Sí Enfermedad de Alzheimer ( ; CYP2D6/3A4) Irreversibles Organofosforados Ésteres fosfóricos Muy alto Insecticidas (malatión, paratión) y gases bélicos (tabún, sarín, somán) Los inhibidores reversibles sustrato actúan uniéndose al centro catalítico de la enzima y sufren hidrólisis, pero a una velocidad enormemente más lenta que la acetilcolina.

Los inhibidores reversibles no sustrato se fijan a un dominio electrostático alternativo sin ser hidrolizados, impidiendo por impedimento estérico la entrada del neurotransmisor; el edrofonio es el ejemplo representativo, utilizado en la prueba de Tensilon para constatar una mejoría neuromuscular pasajera en la miastenia gravis. Los inhibidores irreversibles corresponden a compuestos organofosforados como el DFP, tabún, somán, malatión o paratión. Tienen dimensiones moleculares reducidas, son volátiles y poseen una extrema liposolubilidad que facilita su penetración dérmica, digestiva, conjuntival y respiratoria.

Tras unirse al sitio activo de la colinesterasa, fosforilan de forma covalente el residuo de serina catalítica. Si transcurre el denominado periodo de ventana, se produce la escisión no enzimática de una cadena lateral alquílica del fármaco, proceso denominado envejecimiento molecular (aging), tras el cual la unión covalente se vuelve definitiva e inmune a reactivadores farmacológicos.

PROCESO Fisiopatología del envenenamiento por organofosforados 1 Fosforila ción de la enzima Unión del tóxico al si tio catalítico de AChE 2 Ventana para reactivación Las oximas aún pue den escindir el enlace 3 Pérdida de grupo alquilo Envejecimiento quí mico irreversible (aging) 4 Crisis coli nérgica masiva Hiperestimulación muscarínica y paráli sis nicotínica COMPRUEBA 18 ¿Por qué se prefiere fisostigmina y no neostigmina para revertir una intoxicación grave por atropina?

T 1,5 h 1/2 T 70 h 1/2 T 10 h 1/2 Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 20 Toxicología colinérgica y cuadro comparativo de síndromes autonómicos La intoxicación colinérgica puede originarse por micetismo tras consumir setas con alcaloides muscarínicos como Inocybe o Clitocybe (que causan un cuadro exclusivamente muscarínico sin componente nicotínico: miosis, bradicardia, broncorrea, sialorrea, vómitos y diarrea), o bien por organofosforados, que generan un síndrome colinérgico integral. Esquema del síndrome colinérgico con manifestaciones clínicas y abordaje terapéutico de urgencia.

La acumulación masiva de acetilcolina en los organofosforados afecta tanto a receptores muscarínicos como nicotínicos. En los órganos diana muscarínicos se constata salivación extrema, diaforesis, miosis puntiforme con congestión conjuntival, bradicardia, hipotensión, náuseas, vómitos, cólicos intestinales, diarrea y dificultad respiratoria por broncoespasmo y broncorrea. A nivel nicotínico somático surgen inicialmente fasciculaciones musculares que evolucionan rápidamente hacia parálisis flácida por desensibilización y taquifilaxia (véase «Neurotransmisión Colinérgica — Agonistas y Toxicología Nicotínica»).

En el sistema nervioso central sobrevienen confusión, ataxia, disartria, crisis convulsivas y coma. El abordaje médico urgente exige una secuencia ordenada: aislamiento de la fuente contaminante, retirada de prendas de vestir y lavado de la piel para interrumpir la absorción, soporte ventilatorio de la vía aérea (ABC) y terapia farmacológica combinada. Se administra atropina en dosis ascendentes repetidas hasta alcanzar signos de «atropinización» (sequedad bronquial y resolución de la bradicardia), junto a oximas (como pralidoxima), reactivadores moleculares que desfosforilan la enzima antes de que suceda el fenómeno irreversible de envejecimiento.

Parámetro Síndrome atropínico (anticolinérgico) Síndrome colinérgico agudo (organofosforados) Mecanismo Bloqueo competitivo muscarínico periférico y central Inhibición de AChE y exceso de acetilcolina Pupilas Midriasis reactiva/arreactiva y visión borrosa (cicloplejía) Miosis puntiforme y congestión conjuntival Glándulas sudoríparas Piel seca, ausencia absoluta de sudoración Diaforesis profusa y cutis empapado Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 21 Parámetro Síndrome atropínico (anticolinérgico) Síndrome colinérgico agudo (organofosforados) Temperatura cutánea Hipertermia con rubor cutáneo marcado Normotermia o hipotermia con piel fría/sudorosa Vía aérea y secreciones Sequedad de mucosas, broncodilatación Rinorrea, broncorrea severa y broncoconstricción Aparato digestivo Estreñimiento, íleo paralítico, boca seca Sialorrea, náuseas, emesis, diarrea y cólicos Unión neuromuscular Sin afectación muscular esquelética Fasciculaciones iniciales seguidas de parálisis flácida Tratamiento específico Fisostigmina (aminas terciarias anticolinesterásicas) Atropina en dosis altas y oximas reactivadoras COMPRUEBA 19 ¿Por qué la administración de oximas resulta ineficaz si se retrasa varios días tras la exposición al organofosforado?

IDEAS CLAVE La atropina es una amina terciaria que bloquea competitivamente los receptores muscarínicos periféricos y centrales con efectos dosis-dependientes. El síndrome anticolinérgico o atropínico se define por la tétrada clásica: ciego (midriasis y cicloplejía), loco (confusión y alucinaciones), rojo (vasodilatación cutánea reactiva) y caliente/seco (anhidrosis e hipertermia). Los antimuscarínicos oftálmicos de acción breve (tropicamida, ciclopentolato) sustituyen a la atropina para fondo de ojo por requerir horas de recuperación en lugar de 7 a 12 días.

Los broncodilatadores inhalados ipratropio (SAMA) y tiotropio (LAMA) son aminas cuaternarias sin paso a SNC que evitan formar los tapones de moco causados por la atropina. Los inhibidores de AChE reversibles se subdividen en sustratos (neostigmina, fisostigmina, piridostigmina) y no sustratos (edrofonio, donepezilo, galantamina). Los organofosforados fosforilan covalentemente la AChE e inducen envejecimiento químico (aging), desencadenando una crisis mixta muscarínica y nicotínica reversible con atropina y oximas tempranas. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 20. ¿Cuál es la diferencia farmacocinética fundamental entre fisostigmina y neostigmina que determina sus usos terapéuticos? 21.

¿Por qué motivo la atropina no debe prescribirse como broncodilatador habitual en asmáticos o pacientes con EPOC? Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 22 Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 22. ¿Qué transportador ingresa colina al citoplasma neuronal presináptico dependiente de sodio? 23. ¿A qué proteína efectora y mecanismo de señalización se acoplan los receptores muscarínicos M2? 24. ¿Cuál es la consecuencia cardiovascular directa de administrar acetilcolina a dosis bajas en condiciones basales? 25. ¿Qué acción fisiológica produce la estimulación muscarínica M3 sobre el aparato urinario? 26.

¿Cuál de los siguientes fármacos es un agonista colinérgico directo de estructura terciaria? 27. ¿Qué par de enzimas metabolizan la nicotina hacia su metabolito urinario cotinina? 28. ¿Qué alteración motora causa la nicotina en concentraciones tóxicas persistentes sobre el receptor NM? 29. ¿En cuál de las siguientes condiciones clínicas está contraindicado el uso de betanecol?

AChE a) HACU b) VAChT c) SNARE d) Proteína Gq con activación de fosfolipasa C a) Canal iónico con influjo directo de calcio b) Proteína Gi con disminución de AMPc intracelular c) Proteína Gs con incremento sostenido de AMPc d) Vasodilatación mediada por M3 y caída de presión arterial a) Liberación masiva de adrenalina desde la médula suprarrenal b) Estimulación ganglionar con taquicardia refleja marcada c) Aumento marcado de la resistencia vascular periférica d) Relajación del detrusor y contracción del trígono a) Contracción del detrusor y relajación del trígono vesical b) Inhibición completa del peristaltismo ureteral proximal c) Contracción sostenida de esfínteres uretrales d) Pilocarpina a) Betanecol b) Metacolina c) Carbacol d) CYP3A4 y CYP2C9 a) CYP1A2 y CYP2E1 b) MAO-A y COMT c) CYP2A6 y CYP2B6 d) Rigidez parkinsoniana a) Parálisis flácida despolarizante b) Tetania hipocalcémica c) Espasmo muscular hiperrefléxico d) Glaucoma primario a) Xerostomía farmacológica b) Obstrucción urinaria mecánica c) Íleo paralítico postoperatorio d) Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 23 30.

¿Qué manifestación clínica ocular produce la intoxicación aguda por atropina? 31. ¿Cuál es la justificación para emplear tropicamida en vez de atropina para realizar un fondo de ojo? 32. ¿Qué fármaco anticolinesterásico es una amina cuaternaria de acción ultracorta empleada en el diagnóstico de miastenia gravis? 33. ¿Cómo se define el envejecimiento molecular o aging en la intoxicación por organofosforados?

Midriasis arreactiva y cicloplejía a) Miosis puntiforme reactiva b) Constricción pupilar con lagrimeo c) Aumento agudo del drenaje ciliar d) Estimula selectivamente el esfínter pupilar a) Presenta mayor potencia que atropina b) Carece de efectos a nivel corneal c) Tiene menor duración de efecto d) Rivastigmina a) Edrofonio b) Fisostigmina c) Donepezilo d) Fosforilación secundaria de receptores nicotínicos a) Pérdida de un grupo alquilo irreversible b) Disociación espontánea del complejo fosforilado c) Degradación del tóxico por esterasas hepáticas d) Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 24 4 Biosíntesis, Almacenamiento y Liberación AL ACABAR SABRÁS Identificar las enzimas y metabolitos de la ruta biosintética de catecolaminas reconociendo el paso limitante.

Diferenciar los mecanismos de liberación exocitótica dependiente de calcio frente a la liberación por desplazamiento mol a mol. Explicar el papel de los transportadores VMAT y NET como dianas de inhibición farmacológica. Describir la fisiopatología del efecto tiramínico en pacientes tratados con inhibidores de la MAO. PIÉNSALO ANTES DE LEER 34 ¿Por qué un paciente que toma ciertos antidepresivos antiguos puede sufrir una crisis peligrosa al comer queso curado? La transmisión adrenérgica media las respuestas del sistema nervioso simpático mediante mensajeros químicos caracterizados por un anillo catecol y una cadena aminoetil: las catecolaminas.

La noradrenalina actúa como el principal neurotransmisor simpático posganglionar, la adrenalina ejerce una función endocrina mayoritariamente producida en la médula suprarrenal y la dopamina coordina circuitos del sistema nervioso central como las vías extrapiramidal, mesolímbica y mesocortical.

Neurotransmisión Adrenérgica 4 Biosíntesis, Almacenamiento y Liberación 5 Receptores y Agonistas Adrenérgicos 6 Antagonistas Alfa y Beta Adrenérgicos Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 25 ESQUEMA Estructura de la Neurotransmisión Adrenérgica Biosíntesis de catecolaminas La síntesis comienza con la captación activa del aminoácido aromático L-tirosina hacia el interior del citoplasma neuronal mediante un cotransportador dependiente de sodio. Una vez en el axoplasma, la cascada prosigue a través de transformaciones enzimáticas bien definidas. Esquema de la ruta biosintética enzimática de las catecolaminas.

Biosíntesis y Almacenamiento Síntesis desde tirosina y empaquetamiento vesicular Liberación y Recaptación Exocitosis dependiente de calcio y transporte por NET Receptores Adrenérgicos Subtipos alfa y beta postsinápticos y presinápticos Farmacología Terapéutica Agonistas y antagonistas simpaticomiméticos y líticos Hidroxilación de tirosina a L-DOPA: Catalizada por la tirosina hidroxilasa (TH) en el citoplasma. Esta enzima requiere oxígeno y representa el paso limitante de toda la vía biosintética, por lo que fija la velocidad máxima de producción.

1 Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 26 DEFINICIÓN Regulación por retroalimentación negativa: La enzima tirosina hidroxilasa está sujeta a control por sus propios productos finales que poseen anillo catecol (dopamina, noradrenalina y adrenalina). Cuando se acumulan en el axoplasma, inhiben la actividad de la enzima, frenando la síntesis global de forma competitiva. COMPRUEBA 35 ¿En qué compartimento subcelular se sintetiza la noradrenalina a partir de dopamina y por qué? Almacenamiento vesicular y liberación fisiológica Una vez generada la dopamina en el citoplasma, debe protegerse del catabolismo enzimático.

Para ello, penetra a las vesículas presinápticas mediante el transportador vesicular de monoaminas (VMAT), donde la dopamina beta-hidroxilasa la transforma en noradrenalina. Diagrama de la sinapsis adrenérgica con transportadores y enzimas clave. Descarboxilación de L-DOPA a dopamina: La enzima citoplasmática descarboxilasa de L- aminoácidos aromáticos (DOPA descarboxilasa) retira un grupo carboxilo liberando dióxido de carbono y formando dopamina. 2 Hidroxilación de dopamina a noradrenalina: Ocurre de forma intravesicular por la acción de la dopamina beta-hidroxilasa (DβH), enzima anclada en el lumen de la vesícula que consume oxígeno molecular.

3 Metilación de noradrenalina a adrenalina: En la médula de la glándula suprarrenal, la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo para transformar la noradrenalina en adrenalina. 4 Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 27 El almacenamiento en vesículas asegura la reserva de neurotransmisor y su preparación para la exocitosis. Cuando un potencial de acción alcanza la terminación axonal, despolariza la membrana plasmática y permite la entrada de calcio extracelular.

El incremento de calcio activa el anclaje vesicular mediante proteínas de fusión (sistema SNARE, incluyendo la sinaptobrevina), liberando la noradrenalina hacia la hendidura sináptica para interactuar con receptores postsinápticos (cuya clasificación y subtipos se profundizan en «Neurotransmisión Adrenérgica — Receptores y Agonistas Adrenérgicos»). Tabla esquemática de las etapas de la neurotransmisión simpática adrenérgica. EJEMPLO La reserpina es un fármaco que bloquea irreversiblemente el transportador VMAT. Al inhibir VMAT, las vesículas quedan desprovistas de catecolaminas y estas quedan expuestas en el citosol, provocando una depleción progresiva del neurotransmisor simpático.

COMPRUEBA 36 ¿Qué consecuencias funcionales inmediatas produce el bloqueo farmacológico de la entrada de calcio o de la exocitosis por bretilio o guanetidina? Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 28 Recaptación presináptica y catabolismo enzimático A diferencia de la unión neuromuscular colinérgica, donde predomina la degradación sináptica rápida, la terminación de la señal adrenérgica se logra principalmente mediante recaptación presináptica. El transportador de noradrenalina (NET) reintroduce el neurotransmisor desde la biofase hacia el axoplasma neuronal.

Una vez dentro de la terminal presináptica, la noradrenalina puede reintroducirse a las vesículas por el transportador VMAT o bien someterse a degradación oxidativa. Las dos principales enzimas catabólicas de las catecolaminas son: Monoamino oxidasa (MAO): Localizada a nivel intracelular en la membrana mitocondrial externa, degrada catecolaminas en la terminación axónica presináptica y tejidos periféricos. Catecol-O-metiltransferasa (COMT): Localizada de forma difusa a nivel tisular extracelular y postsináptico, metila los grupos hidroxilo del anillo catecol.

Tanto por la vía de la MAO como de la COMT, las vías catabólicas convergen de forma sucesiva en un producto final de excreción: el ácido vainillilmandélico. Diana / Mecanismo Fármacos moduladores Efecto farmacológico Transportador vesicular (VMAT) Reserpina Inhibe el almacenamiento vesicular y vacía los depósitos de catecolaminas. Liberación exocitótica dependiente de calcio Bretilio, guanetidina Inhiben la liberación acoplada al potencial de acción nervioso. Recaptación presináptica (NET) Cocaína, anfetaminas, antidepresivos tricíclicos Aumentan la concentración de noradrenalina en la hendidura sináptica.

COMPRUEBA 37 ¿Cuál es el metabolito terminal urinario común procedente de la degradación oxidativa y metilación de noradrenalina y adrenalina? Liberación calcio-independiente, octopamina y efecto tiramínico Determinadas aminas simpatomiméticas pueden inducir liberación de noradrenalina sin requerir despolarización ni entrada de calcio. Este proceso procede por un mecanismo de desplazamiento mol a mol a nivel vesicular. La tiramina es un aminoácido derivado de procesos de fermentación bacteriana intestinal y de la dieta (presente en quesos curados, cervezas y alimentos fermentados).

En condiciones fisiológicas normales, la MAO intestinal y hepática metaboliza aproximadamente el 80 % de la tiramina circulante. La baja fracción que accede a la neurona simpática penetra a las vesículas de almacenamiento, donde sirve como sustrato para la dopamina beta-hidroxilasa, transformándose en octopamina. La octopamina se comporta fisiológicamente como un agonista parcial adrenérgico que se cotransmite en mínimas concentraciones junto a la noradrenalina sin alterar la eficacia máxima del sistema adrenérgico basal.

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 29 CAUSAS Y CONSECUENCIAS Inhibición de MAO Fármacos IMAO impiden degradación intestinal Ingesta de tiramina Alimentos fermentados como queso y cerveza Desplazamiento mol a mol Tiramina desplaza noradrenalina vesicular sin calcio Síndrome Tiramínico Crisis simpaticomimética Liberación masiva de noradrenalina a la biofase Dualismo competitivo Octopamina acumulada puede producir hipotensión ortostática ERROR FRECUENTE En pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), la tiramina dietética no se metaboliza en el tubo digestivo ni en el hígado, ingresando masivamente a las terminaciones simpáticas.

Dentro de la vesícula, satura la enzima dopamina beta-hidroxilasa y desplaza a la noradrenalina de sus depósitos vesiculares mol a mol. Este desplazamiento masivo vuelca grandes cantidades de noradrenalina a la biofase de forma independiente de calcio, desencadenando el denominado síndrome tiramínico (o «síndrome del queso»), una crisis simpaticomimética grave que cursa con severa alteración hemodinámica. Por otra parte, la acumulación mantenida de octopamina vesicular genera un fenómeno de dualismo competitivo frente al agonista total (noradrenalina), desplazándolo por ley de acción de masas y pudiendo provocar paradójicamente hipotensión ortostática crónica durante el tratamiento con IMAO.

IDEAS CLAVE La tirosina hidroxilasa es la enzima limitante de la síntesis de catecolaminas y sufre retroalimentación negativa por productos con anillo catecol. El transportador VMAT introduce dopamina y noradrenalina a las vesículas de reserva y es bloqueado por la reserpina. La recaptación presináptica por NET finaliza la acción sináptica y es inhibida por cocaína, anfetaminas y antidepresivos tricíclicos. La degradación por MAO y COMT converge en la formación de ácido vainillilmandélico como metabolito excretable. La tiramina y fármacos afines inducen liberación calcio-independiente por desplazamiento mol a mol, causando crisis simpaticomiméticas en pacientes tratados con IMAO.

Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 30 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 38. ¿Por qué la síntesis de adrenalina a partir de noradrenalina tiene lugar en la médula suprarrenal y no en las vesículas simpáticas habituales? 39. ¿Cómo modifica la cocaína los niveles biofásicos de noradrenalina en la sinapsis adrenérgica? 40. ¿En qué consiste el dualismo competitivo generado por la octopamina en pacientes bajo terapia crónica con IMAO? NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA 5 Receptores y Agonistas Adrenérgicos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las vías de señalización intracelular y respuestas tisulares de los receptores adrenérgicos alfa 1, alfa 2 y beta 1-3.

Clasificar los fármacos agonistas adrenérgicos según su mecanismo de acción directo, mixto o indirecto. Distinguir el perfil temporal y aplicaciones terapéuticas de los agonistas beta 2 (SABA, LABA y ULABA). Identificar las reacciones adversas, contraindicaciones e interacciones de relevancia clínica de los simpaticomiméticos. PIÉNSALO ANTES DE LEER 41 ¿Por qué un fármaco agonista beta 2 inhalado para el asma puede provocar temblores musculares o palpitaciones en el paciente? Receptores Adrenérgicos: Acoplamiento Intracelular y Distribución Las respuestas del sistema nervioso simpático dependen de la interacción de las catecolaminas con receptores acoplados a proteínas G (GPCR).

Estos receptores se dividen en dos familias principales, alfa ( ) y beta ( ), que determinan efectos celulares antagónicos o complementarios según su proteína G efectora.

Receptor Proteína G y Transducción Localización Tisular Efecto Fisiológico Principal Proteína G_q: estimula fosfolipasa C (PLC) aumenta , diacilglicerol (DAG) y citoplasmático Postsináptico: músculo liso vascular, músculo radial del iris, útero y esfínter vesical interno Vasoconstricción arterial y venosa, midriasis activa, contracción miometrial y retención urinaria (cierre del esfínter) α β α 1 IP 3 Ca2+ Farmacología General: Neurotransmisión y Endocrinología 31 Receptor Proteína G y Transducción Localización Tisular Efecto Fisiológico Principal Proteína G_i: inhibe adenilil ciclasa disminuye AMPc intracelular Presináptico (SNC y terminales periféricas) y postsináptico (islotes pancreáticos, plaquetas, lecho coronario) Autorreceptor inhibitorio (disminuye liberación de noradrenalina), efecto simpaticolítico central, inhibición de secreción de insulina y glucagón, y agregación plaquetaria Proteína G_s: estimula adenilil ciclasa aumenta AMPc y activa PKA Postsináptico: miocardio, células yuxtaglomerulares renales, adipocitos y glándulas salivales Aumento de propiedades cardíacas (inotrópico y cronotrópico positivo), secreción de renina, lipólisis y secreción salival viscosa (amilasa) Proteína G_s: activa adenilil ciclasa aumenta AMPc y activa PKA (relajación en músculo liso) Músculo liso bronquial, vascular periférico/coronario, digestivo, detrusor vesical, miometrio, hepatocitos y epitelio ciliar Broncodilatación, vasodilatación coronaria, glucogenólisis hepática y muscular, relajación uterina y producción de humor acuoso Proteína G_s: estimula adenilil ciclasa elevación de AMPc Tejido adiposo blanco y pardo, músculo detrusor de la vejiga urinaria Lipólisis y relajación del músculo detrusor vesical (facilita llenado, evita la micción) Tabla resumen de respuestas mediadas por receptores beta 2 y beta 3.

COMPRUEBA 42 ¿Por qué la activación de receptores beta 2 provoca relajación del músculo liso bronquial mientras que la estimulación beta 1…