Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia

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APUNTES FARMACOLOGÍA GENERAL Grado en Farmacia Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes completos de Farmacología General: procesos ADME, modelos cinéticos, curvas dosis-respuesta, sistema colinérgico, adrenérgico, GABA y dopamina. APREN.AI Índice 1 Introducción a la Farmacología y Desarrollo de Medicamentos 1. Conceptos Fundamentales, Nomenclatura y Componentes 2. Ramas de la Farmacología y Disciplinas Vinculadas 3. Seguridad Farmacológica: Efecto Adverso, Colateral y Evento Adverso 4. Desarrollo de Nuevos Medicamentos: Fases Preclínica y Clínica 5.

Farmacovigilancia y Estudios de Bioequivalencia Farmacocinética 2 Vías de Administración y Absorción Concepto general de absorción y vías enterales Vías parenterales y otras rutas de administración Mecanismos de pasaje de fármacos por membranas Factores físico-químicos: pH, pKa y atrapamiento iónico Biodisponibilidad y primer paso hepático 3 Distribución, Metabolismo y Excreción Distribución tisular y factores condicionantes Barreras biológicas especializadas Unión a proteínas plasmáticas y reservorios tisulares Fenómeno de redistribución tisular Biotransformación hepática: Reacciones de Fase I y Fase II El sistema del citocromo P450 y variabilidad metabólica Mecanismos de excreción renal y modulación del pH urinario Excreción biliar y circulación enterohepática 4 Modelos Matemáticos y Cinética de Eliminación Modelos compartimentales y cinética de dosis única Cinéticas de eliminación: orden 1, orden cero y mixta Aclaramiento plasmático sistémico y renal Cinética de dosis múltiples, acumulación y estado estacionario 5 Farmacodinamia — Mecanismos de Acción y Relación Dosis-Respuesta Conceptos fundamentales: acción, efecto y dianas farmacológicas Mecanismos de acción inespecíficos frente a específicos Parámetros cuantitativos dosis-respuesta: eficacia y potencia Actividad intrínseca y comportamiento de agonistas Antagonismo farmacológico, fisiológico y químico Sinergismo farmacodinámico 6 Variabilidad de la Respuesta, Seguridad y Reacciones Adversas Variaciones individuales de la respuesta farmacológica Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 1 Tolerancia: mecanismos y tipos Taquifilaxia y síndrome de abstinencia Parámetros cuantitativos de seguridad Clasificación de las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) 7 Farmacología del Sistema Colinérgico Neurotransmisión colinérgica y ciclo presináptico Receptores colinérgicos: nicotínicos y muscarínicos Agonistas colinérgicos directos Antagonistas muscarínicos y toxicidad atropínica Inhibidores de la acetilcolinesterasa (iAChE) Toxina botulínica: mecanismo presináptico 8 Farmacología del Sistema Adrenérgico Neurotransmisión simpática: síntesis, receptores y metabolismo Catecolaminas endógenas: adrenalina, noradrenalina y dopamina Agonistas adrenérgicos sintéticos: selectividad alfa y beta Antagonistas alfa y beta-adrenérgicos: bloqueo selectivo y riesgos clínicos 9 Neurotransmisión Central — Fármacos GABAérgicos y Dopaminérgicos Fisiología del receptor GABA-A y moduladores alostéricos Farmacología de las benzodiazepinas Farmacología y toxicidad de los barbitúricos Vías dopaminérgicas centrales Farmacoterapia antiparkinsoniana: Levodopa y adyuvantes Antipsicóticos y Síndrome Neuroléptico Maligno 10 Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueo de la placa motora: concepto y aplicaciones clínicas Bloqueantes despolarizantes: succinilcolina Bloqueantes no despolarizantes: curares y eliminación de Hofmann Interacciones farmacológicas en la placa motora Relajantes musculares periféricos y espinales 11 Resumen para repasar Farmacocinética Fundamental (ADME) Farmacodinamia y Cuantificación de Efectos Seguridad, Toxicidad y Variabilidad Sistemas Colinérgico y Adrenérgico Neurotransmisión Central y Placa Motora Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 2 1 Introducción a la Farmacología y Desarrollo de Medicamentos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar con precisión principio activo, fármaco, medicamento y biofase. Distinguir conceptualmente efecto adverso, efecto colateral y evento adverso según su causalidad. Describir secuencialmente las Fases 0 a 4 del desarrollo de medicamentos indicando población y objetivos. Explicar los criterios de bioequivalencia (AUC, Cmax, Tmax) que diferencian un genérico de una copia.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué un medicamento genérico no puede lanzarse al mercado basándose únicamente en tener la misma fórmula química que el innovador? La farmacología estudia los intercambios y acciones recíprocas entre las sustancias químicas y los organismos biológicos o sus partes constituyentes. ESQUEMA Estructura de la Farmacología General 1. Conceptos Fundamentales, Nomenclatura y Componentes En el ámbito de la farmacología general, los términos fármaco, droga y principio activo funcionan como denominaciones equivalentes. Todos definen a cualquier entidad molecular que, al entrar en contacto con una estructura viva, modifica o modula sus funciones fisiológicas preexistentes.

Un principio central es que una sustancia química es biológicamente incapaz de generar una función celular nueva; únicamente estimula, inhibe o reemplaza procesos biológicos ya propios de la célula. El punto anatómico y fisiológico específico donde la molécula interactúa íntimamente con el sistema vivo para desencadenar su respuesta se denomina biofase.

Farmacología Interacción entre sustancias químicas y organismos Farmacocinética Disposición y destino del fármaco en el cuerpo Farmacodinamia Acciones moleculares y efectos sobre el organismo Desarrollo y Ensayos Fases preclínica y clínicas 1 a 4 Seguridad y Farmacovigilancia Reacciones adversas, toxicología y bioequivalencia Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 3 Para identificar estas sustancias químicas se emplean tres niveles de nomenclatura: Nombre químico: describe la composición atómica exacta y la arquitectura molecular según reglas sistemáticas de nomenclatura.

Denominación Común Internacional (DCI): también conocido como nombre genérico oficial establecido por la OMS. Es la designación estándar utilizada en la práctica médica y científica. Nombre comercial o de fantasía: marca registrada bajo la cual un laboratorio industrial comercializa la formulación. Un medicamento es la combinación integrada y lista para uso terapéutico que contiene: Fármaco o principio activo: la sustancia con actividad biológica terapéutica. Excipientes: sustancias que sirven de vehículo o relleno. Modifican propiedades organolépticas (saborizantes, colorantes) y condicionan la absorción del principio activo.

Dosis: cantidad de sustancia activa suficiente para alcanzar el fin terapéutico sin generar toxicidad. Forma farmacéutica: presentación física del preparado (comprimidos, jarabes, ampollas inyectables). Vía de administración: vía anatómica de ingreso al organismo (enteral, parenteral, tópica). COMPRUEBA 2 ¿Puede un fármaco inducir una función celular inédita en el organismo? 2. Ramas de la Farmacología y Disciplinas Vinculadas El estudio de los fármacos se divide en áreas según su objeto de experimentación y aplicación: Farmacología experimental: evalúa las respuestas biológicas y cinéticas en modelos animales o sistemas in vitro.

Farmacología clínica: emplea al ser humano como sujeto experimental a través de la herramienta metodológica del ensayo clínico (diseño experimental planificado para responder preguntas terapéuticas concretas). Farmacología médica: aborda las interacciones entre los medicamentos y el cuerpo humano orientadas al tratamiento de patologías. Se subdivide en dos ejes cardinales: la farmacocinética (lo que el cuerpo le hace al fármaco; véase «Farmacocinética — Vías de Administración y Absorción») y la farmacodinamia (lo que el fármaco desencadena en el cuerpo; véase «Farmacodinamia — Mecanismos de Acción y Relación Dosis-Respuesta»).

Farmacognosia: rama de la farmacia que estudia el origen, fuentes naturales y extracción de principios activos. Farmacotecnia: disciplina dedicada a las técnicas de manufactura, preparación y conservación de formas farmacéuticas. Farmacotoxicología: rama que analiza los efectos nocivos, toxicidad e intoxicaciones generadas por los fármacos. Terapéutica: conjunto de conocimientos y recursos orientados al tratamiento integral de las enfermedades. Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 4 3.

Seguridad Farmacológica: Efecto Adverso, Colateral y Evento Adverso Un efecto adverso (reacción adversa a medicamentos) se define como una respuesta perjudicial, no intencionada, que ocurre a las dosis usualmente administradas en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos. Se dividen en: Previsibles (dosis-dependientes): inherentes a la acción farmacológica conocida. Comprenden sobredosificaciones relativas, interacciones entre fármacos y efectos colaterales.

Imprevisibles (dosis-independientes): dependientes de susceptibilidades individuales, como respuestas alérgicas (mediadas por el sistema inmunitario), intolerancia biológica o idiosincrasia (respuesta metabólica o genética inhabitual). El concepto de efecto tóxico se reserva específicamente para manifestaciones dañinas vinculadas a dosis que superan el rango terapéutico habitual. Esquema de clasificación de reacciones adversas por seriedad objetiva y severidad subjetiva.

Las reacciones perjudiciales se catalogan según dos criterios fundamentales ilustrados en el esquema superior: Seriedad o gravedad (criterio objetivo): define los eventos clínicos de máxima alarma que causan la muerte, amenazan directamente la vida, demandan hospitalización, prolongan una internación ya en curso, provocan incapacidad persistente o derivan en anomalías congénitas. Severidad (criterio subjetivo): gradúa el impacto de la reacción en la rutina diaria del paciente en leve (no altera actividades habituales), moderado (impone limitaciones parciales) o severo (inhabilita por completo la realización de tareas diarias).

Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 5 ERROR FRECUENTE Confundir efecto colateral con evento adverso cuesta puntos habitualmente. El efecto colateral es una consecuencia inherente a la acción molecular paralela del fármaco y posee causalidad directa demostrada (p. ej., bradicardia al usar un betabloqueante para la hipertensión). El evento adverso es simplemente cualquier problema médico surgido durante el tratamiento que no presupone causalidad con el fármaco administrado. COMPRUEBA 3 ¿En qué se diferencian conceptualmente un evento adverso y un efecto colateral? 4.

Desarrollo de Nuevos Medicamentos: Fases Preclínica y Clínica El camino que recorre una molécula candidata hasta su uso clínico comprende etapas secuenciales estrictas: Fase Población / Muestra Objetivo Principal Frecuencia Mínima Detectable Fase 0 Modelos animales y cultivos Toxicidad, teratogénesis y oncogénesis No aplica a humanos Fase 1 20 a 50 voluntarios sanos Seguridad básica, dosis tolerada y cinética > 10 % (Fases 1 - 2a) Fase 2 20 a 500 pacientes enfermos Eficacia terapéutica y rango posológico > 2 % (Fase 2b) Fase 3 2.000 a 5.000 pacientes Eficacia comparativa y registro sanitario > 0,4 % Fase 4 Población general usuaria Farmacovigilancia y efectos a largo plazo < 0,4 % Fase 0 (Preclínica o Experimental): se lleva a cabo en modelos animales y celulares.

Su objetivo principal radica en evaluar la toxicidad general, potencial oncogénico y teratogénesis. Se emplean diversas especies animales para descartar fenómenos de tolerancia específica por especie. 1 Fase 1: primera introducción en seres humanos con autorización regulatoria. Se administra en 20 a 50 voluntarios sanos empleando dosis mínimas e incrementales. Estudia la seguridad biológica, rangos tolerados y farmacocinética elemental. 2 Fase 2: administración en 20 a 500 pacientes con la patología diana.

Se subdivide en Fase 2a (inicial, 20 a 50 pacientes sin comorbilidades para delimitar dosis terapéutica) y Fase 2b (tardía, 200 a 500 pacientes con grupo control y diseño doble ciego para validar eficacia y dosis). 3 Fase 3: ensayos multicéntricos e internacionales a gran escala en 2.000 a 5.000 pacientes. Evalúa la eficacia terapéutica global en poblaciones heterogéneas y detecta efectos adversos de menor incidencia antes del registro oficial. 4 Fase 4: etapa posterior a la aprobación regulatoria de comercialización. Consiste en la vigilancia permanente en la población real abierta.

5 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 6 COMPRUEBA 4 ¿Por qué se requieren entre 2.000 y 5.000 sujetos en la Fase 3 del ensayo clínico? 5. Farmacovigilancia y Estudios de Bioequivalencia La farmacovigilancia (Fase 4) comprende la notificación sistemática, recolección y análisis de los efectos indeseables vinculados al empleo regular de los medicamentos en el mercado. En Argentina, la autoridad sanitaria reguladora encargada de supervisar estas alertas es la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica). Diagrama de los tipos de farmacovigilancia: sistemas de notificación espontánea e intensiva.

La recolección de datos de seguridad se estructura en dos modalidades: Espontánea: notificación voluntaria remitida por profesionales sanitarios o pacientes ante sospechas de reacciones adversas. Intensiva: vigilancia epidemiológica estructurada, dividida en estudios retrospectivos (casos y controles, útiles para investigar etiologías o asociaciones de baja frecuencia) y estudios prospectivos (cohortes, orientados a determinar incidencia y riesgos en grupos definidos). Cuando caduca la patente del medicamento original de referencia, surgen nuevas formulaciones en el mercado.

Para categorizarse formalmente como medicamento genérico, la especialidad debe superar los rigurosos estudios de bioequivalencia frente al producto innovador de referencia. Si el preparado comercial no presenta dichos ensayos comparativos, se considera simplemente un medicamento copia. La bioequivalencia comprueba que dos formulaciones alcanzan idéntica biodisponibilidad sanguínea evaluando tres parámetros farmacocinéticos cardinales: AUC (Área Bajo la Curva): cuantifica la exposición sistémica total del fármaco en función del tiempo. Cmax (Concentración Máxima): valor máximo que alcanza la concentración plasmática tras la administración.

Tmax (Tiempo de Concentración Máxima): tiempo transcurrido desde la dosificación hasta registrar el pico plasmático. COMPRUEBA 5 ¿Qué distingue a un medicamento genérico de un medicamento copia? Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 7 IDEAS CLAVE Fármaco, droga y principio activo se usan como sinónimos en farmacología general y no pueden generar funciones celulares nuevas. La biofase es el sitio diana íntimo donde el principio activo interactúa biológicamente con el sistema vivo. Un evento adverso no presupone relación de causalidad, mientras que el efecto adverso y el colateral sí guardan vínculo con el fármaco.

Las fases clínicas van de Fase 1 (20 a 50 sanos), Fase 2 (20 a 500 enfermos), Fase 3 (2.000 a 5.000 pacientes) hasta Fase 4 (farmacovigilancia poscomercialización). La bioequivalencia exige equivalencia en tres parámetros farmacocinéticos: Área Bajo la Curva ( ), concentración máxima ( ) y tiempo a dicha concentración ( ). COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 6. ¿Cuál es la característica principal de la población evaluada en la Fase 1 del desarrollo clínico? 7. ¿Qué parámetros cinéticos determinan que un preparado sea reconocido como bioequivalente frente al original? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 8.

¿Qué condición funcional cumplen los fármacos sobre los tejidos corporales? 9. ¿En qué fase clínica se administra el fármaco por primera vez a sujetos enfermos? 10. ¿Qué parámetro define la causalidad en un evento adverso durante un tratamiento? 11. ¿Qué distingue a un medicamento genérico de un medicamento copia?

AUC C max T max Actúan sin requerir una biofase a) Modulan exclusivamente funciones biológicas preexistentes b) Originan vías bioquímicas inéditas c) Generan órganos efectores nuevos d) Fase 0 a) Fase 1 b) Fase 2 c) Fase 4 d) No presupone necesariamente relación causa-efecto a) Se asocia exclusivamente a errores de prescripción b) Depende obligatoriamente de sobredosis tóxica c) Existe relación de causalidad demostrada d) Poseer un nombre comercial de fantasía a) Haber superado únicamente la Fase 1 b) Contener excipientes farmacológicamente activos c) Presentar estudios comparativos de bioequivalencia d) Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 8 2 Vías de Administración y Absorción AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las vías enterales y parenterales según su velocidad de absorción y evitación del metabolismo hepático presistémico.

Predecir la ionización y el paso por membranas lipídicas de ácidos y bases débiles según el pH del compartimento. Calcular la biodisponibilidad absoluta empleando el área bajo la curva de concentración frente al tiempo. PIÉNSALO ANTES DE LEER 12 ¿Por qué un medicamento administrado por vía intravenosa requiere menor dosis que administrado por vía oral para lograr la misma exposición en sangre? La farmacología estudia las modificaciones mutuas entre los principios activos y los organismos vivos mediante dos ramas principales: la farmacodinamia (véase «Farmacodinamia — Mecanismos de Acción y Relación Dosis-Respuesta») y la farmacocinética.

Farmacocinética 2 Vías de Administración y Absorción 3 Distribución, Metabolismo y Excreción Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 9 ESQUEMA Fases de la Farmacocinética (ADME) DEFINICIÓN La farmacocinética estudia las modificaciones cuantitativas temporales que el organismo ejerce sobre el fármaco a lo largo del tiempo, analizando su concentración en distintos fluidos y tejidos biológicos mediante las fases secuenciales a nivel molecular pero simultáneas a nivel global conocidas bajo el acrónimo sistema ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Concepto general de absorción y vías enterales La etapa cero previa a la absorción corresponde a la liberación, donde la forma farmacéutica sólida se desintegra y se disuelve en el medio acuoso biológico. A continuación, la absorción comprende el desplazamiento del fármaco desde la superficie donde se administra hacia el compartimento vascular sistémico, culminando específicamente en la aurícula izquierda cardíaca. Las vías de administración se clasifican inicialmente en enterales y parenterales según utilicen o no el tubo digestivo para el ingreso del compuesto.

Vía Enteral Características Fisiológicas Ventajas Principales Desventajas y Limitaciones Oral (VO) El principio activo se absorbe a lo largo de la mucosa gastrointestinal. Pasa a las venas mesentéricas, vena porta y de allí al hígado. Cómoda, indolora, no invasiva y de bajo costo. Ideal para pautas ambulatorias prolongadas sin limitación estricta de volumen. Comienzo de acción lento (20 a 60 minutos). Sujeta a degradación ácida, motilidad gástrica y al efecto del primer paso hepático.

Absorción Paso del fármaco al torrente sistémico Vías de entrada Enterales, parenterales y tópicas Paso de membranas Difusión pasiva, facilitada y activa Distribución Llegada a tejidos y biofase Metabolismo Biotransformación hepática y presistémica Excreción Depuración y eliminación orgánica Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 10 Vía Enteral Características Fisiológicas Ventajas Principales Desventajas y Limitaciones Sublingual (SL) Absorción por los plexos venosos del suelo de la boca. Drena directamente hacia las venas linguales, vena yugular y vena cava superior. Acceso vascular rápido (inicio en 5 a 10 minutos).

Elude por completo la circulación porta y evita la acidez del estómago. Solo admite fármacos muy liposolubles a dosis reducidas. Una fracción del preparado puede ser deglutida involuntariamente. Rectal Absorción a través del tercio inferior y medio de la mucosa rectal. Alternativa útil si existen vómitos o inconsciencia. Saltea de forma parcial la circulación porta (aproximadamente un 50 %). Absorción errática e incompleta. Puede generar irritación y molestias en la mucosa anal. COMPRUEBA 13 ¿Por qué la vía sublingual evita el primer paso hepático mientras que la vía oral habitual no lo logra?

Vías parenterales y otras rutas de administración Las vías parenterales introducen los medicamentos superando las barreras epiteliales externas mediante inyecciones o dispositivos específicos. Vía de Administración Cinética de Absorción Aspectos Prácticos y Usos Endovenosa / Intravenosa (EV) Carece completamente de fase de absorción. El fármaco se deposita directo en la sangre, logrando efecto inmediato. Útil para urgencias médicas, grandes volúmenes y sustancias irritantes. Riesgo elevado de toxicidad inmediata. No admite formulaciones oleosas. Intramuscular (IM) Rápida con vehículos acuosos; liberación lenta y sostenida con formulaciones oleosas de depósito.

Depende del flujo sanguíneo tisular. Invasiva y dolorosa al distender fibras musculares. Máximo habitual de 5 a 10 mL. Riesgo de hematomas en anticoagulados y elevación espuria de la creatincinasa (CPK). Subcutánea (SC) Absorción predecible en el tejido conectivo y adiposo. Lenta con preparados oleosos y rápida con soluciones acuosas. Menos dolorosa que la muscular. Apta para autoaplicación por el paciente (como insulina). No tolera grandes volúmenes y puede producir necrosis tisular si hay vasoconstricción.

Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 11 Vía de Administración Cinética de Absorción Aspectos Prácticos y Usos Inhalatoria Muy veloz por la gran superficie de intercambio pulmonar y extensa vascularización alveolar. Acción local potente en el árbol bronquial con escasos efectos sistémicos; requiere coordinación del paciente para inhalar. Transdérmica Absorción lenta, constante y continua a través del estrato córneo epidérmico. Requiere moléculas liposolubles potentes (parches de nicotina o estrógenos). La piel debe estar íntegra, sin vello ni lesiones irritativas. ERROR FRECUENTE Considerar que la inyección endovenosa presenta un proceso de absorción sumamente rápido.

La administración intravenosa o endovenosa deposita el principio activo de manera inmediata en la circulación sistémica: no atraviesa membranas epiteliales de barrera, por lo que su absorción es nula y su biodisponibilidad es inherentemente del 100 %. Mecanismos de pasaje de fármacos por membranas Para atravesar las bicapas lipídicas, las sustancias utilizan diversos mecanismos biofísicos: Difusión pasiva: Constituye la vía utilizada por el 95 % de los fármacos. Ocurre a favor de gradiente de concentración, sin consumo energético de adenosín trifosfato (ATP) y no experimenta saturación.

Es directamente proporcional a la liposolubilidad (coeficiente de reparto lípido/agua) y al área superficial, e inversamente proporcional al tamaño molecular o radio hidrodinámico. Difusión facilitada: Transporte mediado por transportadores de membrana a favor de gradiente electroquímico. No gasta ATP, pero muestra especificidad química, es reversible y puede saturarse a concentraciones altas. Transporte activo: Moviliza moléculas en contra de un gradiente de concentración. Requiere energía directa de la hidrólisis de ATP o se acopla al gradiente electroquímico de iones como el sodio. Es saturable y susceptible a inhibición competitiva.

Gráfica comparativa de las superficies de absorción en distintos órganos. Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 12 La tasa global de penetración aumenta notablemente en órganos con una superficie biológica extensa, como el epitelio intestinal (alrededor de 200 m²) o la membrana respiratoria pulmonar (unos 71 m²), en comparación con el epitelio del estómago (0,25 m²) o la piel (1,73 m²). COMPRUEBA 14 ¿Qué consecuencias cinéticas tiene que un fármaco utilice transportadores proteicos frente a la difusión pasiva simple?

Factores físico-químicos: pH, pKa y atrapamiento iónico La inmensa mayoría de los medicamentos son electrólitos débiles (ácidos o bases débiles) que coexisten en disolución acuosa bajo dos estados: una fracción ionizada (polar, con carga hidrófila) y una fracción neutra o no ionizada (lipófila y apolar). Solo la fracción no ionizada atraviesa libremente las bicapas lipídicas mediante difusión pasiva. DEFINICIÓN El pKa es el valor de pH en el cual el 50 % de la sustancia se encuentra ionizada y el 50 % restante permanece sin carga eléctrica en solución.

Naturaleza del Fármaco Comportamiento a pH Ácido (Estómago ~1,5-4,5) Comportamiento a pH Básico (Duodeno / Íleon ~7,0-8,0) Sitio Preferente de Absorción Teórica Ácido débil (p. ej., aspirina) Predomina la forma no ionizada (HA). La molécula es lipófila y difunde pasivamente con facilidad. Predomina la forma ionizada ( ). Molécula con carga eléctrica y escasa liposolubilidad. Se absorben predominantemente a pH ácido estomacal en su forma no ionizada lipofílica. Base débil (p. ej., paracetamol) Predomina la forma protonada ionizada ( ). Dificultad para permear membranas lipídicas. Predomina la forma no ionizada (B). Molécula lipófila que atraviesa con soltura la membrana.

Se absorben predominantemente a pH alcalino en el duodeno en su forma no ionizada. A pesar del comportamiento ácido de ciertas moléculas en el jugo gástrico, el intestino delgado absorbe cuantitativamente grandes cantidades de fármacos ácidos y básicos debido a su colosal superficie relativa y flujo sanguíneo. Sin embargo, las variaciones de pH entre compartimentos dan lugar al fenómeno de atrapamiento iónico o secuestro iónico. EJEMPLO La aspirina (ácido débil) se encuentra desionizada en el medio gástrico ácido (pH 4,5 o menor) y atraviesa velozmente la membrana apical de las células mucosas.

Al ingresar al citosol del epitelio gástrico, donde el pH es más neutro (pH 6,8), el fármaco se ioniza casi por completo. La molécula con carga queda atrapada intracelularmente, retrasando su egreso hacia el torrente circulatorio. COMPRUEBA 15 ¿Por qué una base débil se absorbe de forma deficiente en la cavidad gástrica? A BH+ Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 13 Biodisponibilidad y primer paso hepático La biodisponibilidad (F) representa la fracción y velocidad con la que la dosis inalterada de un fármaco accede a la circulación general después de su administración. Curva de concentración plasmática en función del tiempo por vía oral.

En una curva de concentración plasmática en función del tiempo para una administración extravascular (como la vía oral), la concentración asciende durante la fase de absorción hasta llegar a la concentración máxima ( ) en el tiempo máximo ( ), punto de equilibrio cinético donde la velocidad de absorción iguala a la de eliminación. Tras este pico, desciende conforme predomina la eliminación del compuesto. Comparación del AUC entre la administración endovenosa y la vía oral. La cantidad total de principio activo absorbido y posteriormente depurado equivale al área bajo la curva (AUC).

Para calcular la biodisponibilidad absoluta ( ) de una forma oral o extravascular, se contrasta su exposición con la de una inyección endovenosa equivalente: C max T max F F = AUC EV AUC VO Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 14 En la inyección intravascular directa, la biodisponibilidad es igual a 1 (100 %). En la administración enteral, la biodisponibilidad suele ser menor debido a la solubilidad imperfecta de la formulación, la degradación intraluminal y, sobre todo, al efecto del primer paso hepático.

CAUSAS Y CONSECUENCIAS Absorción gastrointestinal El fármaco ingresa por la mucosa mesentérica Paso venoso portal La sangre drena directamente hacia el hígado Metabolismo presistémico Enzimas hepáticas degradan parte del compuesto Primer paso hepático Menor biodisponibilidad Llega menor dosis intacta a la aurícula izquierda Pérdida de fracción activa Exige dosis orales mayores que las endovenosas PARA RECORDARLO Para evaluar la bioequivalencia entre dos preparados terapéuticos se analizan comparativamente tres variables ineludibles: el Área Bajo la Curva (AUC), la concentración plasmática máxima (Cmax) y el tiempo en alcanzarla (Tmax).

IDEAS CLAVE La farmacocinética analiza el recorrido y transformación del principio activo en el cuerpo a través del sistema ADME. La administración intravenosa deposita el compuesto directamente en el torrente circulatorio, careciendo de fase de absorción y presentando una biodisponibilidad intrínseca del 100 %. El drenaje venoso de la vía sublingual desemboca en la vena cava superior, logrando evitar la circulación porta y el primer paso por el hígado. La difusión pasiva representa la principal ruta de cruce biológico y exige que el fármaco se encuentre en su forma molecular no ionizada y lipófila.

La fracción biodisponible absoluta ( ) se obtiene mediante el cociente de las áreas bajo la curva: . COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 16. ¿Qué parámetros farmacocinéticos resultan obligatorios para demostrar que dos formulaciones son bioequivalentes? 17. ¿Cómo se produce el fenómeno de secuestro o atrapamiento iónico en el epitelio gástrico? FARMACOCINÉTICA 3 Distribución, Metabolismo y Excreción F F = AUC /AUC VO EV Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 15 AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la fracción libre de la fracción unida a proteínas y predecir consecuencias de la competencia por la albúmina.

Explicar el cese de acción de fármacos lipófilos mediante el mecanismo de redistribución tisular. Distinguir las reacciones de Fase I y Fase II del metabolismo hepático y el rol del CYP3A4. Aplicar la manipulación del pH urinario para acelerar la depuración renal de ácidos y bases. PIÉNSALO ANTES DE LEER 18 ¿Por qué un paciente que ingiere una sobredosis de barbitúricos puede salvarse administrándole bicarbonato por vía intravenosa? Distribución tisular y factores condicionantes Una vez que una sustancia alcanza el torrente circulatorio, comienza la fase de distribución tisular, consistente en el transporte del fármaco desde la luz vascular hacia el intersticio y las células diana.

Este paso depende principalmente del flujo sanguíneo que irriga cada tejido, de la permeabilidad endotelial y de la afinidad físico-química del compuesto por los componentes tisulares. Los órganos altamente perfundidos reciben la mayor carga del principio activo en los primeros minutos. La irrigación depende en gran medida del sistema nervioso autónomo y puede variar según situaciones emocionales o de estrés hemodinámico. Por el contrario, los órganos con baja irrigación captan las moléculas de manera más lenta y progresiva.

Barreras biológicas especializadas El paso de moléculas hacia los parénquimas depende de las características estructurales del endotelio capilar: Barrera hematoencefálica (BHE): las células endoteliales presentan uniones estrechas continuas que impiden la difusión paracelular intercelular. Las sustancias deben atravesar las membranas mediante difusión lipídica o sistemas transportadores específicos (como los transportadores de aminoácidos aromáticos). No obstante, ciertas zonas carecen de BHE para censar estímulos químicos en sangre, tales como el área postrema (zona gatillo quimiorreceptora), los órganos circunventriculares y la eminencia media infundibulohipofisaria.

Durante procesos de inflamación meníngea, la permeabilidad de esta barrera se incrementa notablemente. En los plexos coroideos y las vellosidades aracnoideas existen además mecanismos de transporte activo o extrusión que expulsan ciertos xenobióticos, como las penicilinas, o permiten el ingreso de iones como el litio. Barrera placentaria: no constituye una barrera impermeable estricta. Su capacidad limitante radica principalmente en su dotación de enzimas metabólicas que biotransforman xenobióticos antes de que accedan a la circulación fetal.

La inmensa mayoría de los fármacos lipófilos y no ionizados logran traspasarla, a excepción de macromoléculas o compuestos con altísima carga e insolubilidad lipídica (como la heparina o la hormona tiroidea). Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 16 Unión a proteínas plasmáticas y reservorios tisulares En el plasma, el fármaco se encuentra en dos estados en equilibrio dinámico: una fracción unida a proteínas y una fracción libre activa. Solo la fracción libre es capaz de difundir hacia los tejidos, interactuar con los receptores, sufrir biotransformación hepática y filtrarse por los glomérulos renales.

La albúmina plasmática es la principal proteína fijadora de fármacos y cuenta fundamentalmente con dos sitios de unión de alta afinidad. Se trata de un proceso saturable. Si se incrementa la dosis por encima de la capacidad de transporte, o si coexisten dos sustancias que compiten por los mismos puntos de fijación, la fracción libre se incrementa de forma desproporcionada, pudiendo precipitar toxicidad aguda clínica. Fármacos con un índice de fijación proteica superior al 90 %, como el acenocumarol (con unión cercana al 99,8 %), son especialmente vulnerables al desplazamiento por otros competidores.

DEFINICIÓN El volumen aparente de distribución (Vd) es el volumen líquido hipotético que requeriría contener todo el fármaco presente en el cuerpo para alcanzar la misma concentración existente en el plasma sanguíneo: . Permite deducir la distribución extracelular o el secuestro tisular del compuesto. Diagrama de los volúmenes de los compartimentos de distribución acuosa corporal. Ciertos tejidos actúan como depósitos o reservorios estables. El tejido adiposo retiene xenobióticos liposolubles debido a su gran masa, aunque su baja irrigación ralentiza la entrega de vuelta hacia la sangre. El hueso acumula cationes metálicos y elementos como fluoruros, plomo y radio.

Por su parte, el parénquima pulmonar retiene compuestos mediante sitios de unión de alta afinidad no competitivos. EJEMPLO Un fármaco confinado en el plasma (aproximadamente 3 L en un adulto estándar) exhibe un Vd muy bajo, como el azul de Evans. Compuestos hidrófilos que se distribuyen en el líquido extracelular (unos 12 L) alcanzan valores moderados. En contraste, fármacos con gran avidez tisular o liposolubilidad, como la amiodarona, exhiben un Vd enorme que supera ampliamente el volumen de agua corporal total (42 L), debido a que su concentración plasmática libre residual resulta sumamente pequeña.

V d = [f rmaco] a ˊ plasm tica a ˊ dosis Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 17 Fenómeno de redistribución tisular La redistribución tisular describe el proceso por el cual un compuesto muy lipófilo penetra con rapidez en órganos de elevado aporte sanguíneo (como el sistema nervioso central) y, tras caer el gradiente plasmático, se redistribuye progresivamente hacia compartimentos con menor perfusión, como el músculo o el tejido adiposo. Esto provoca el cese del efecto clínico mucho antes de que el fármaco haya sido eliminado del organismo. El tiopental y el diazepam son ejemplos representativos de este fenómeno.

Su acción hipnótica inicial o sedante finaliza rápidamente porque la molécula abandona el encéfalo y se aloja en el compartimento graso periférico. En personas con abundante masa grasa, el fármaco acumulado puede liberarse lentamente en una fase tardía, generando episodios secundarios de depresión del sistema nervioso central sin que se haya administrado una dosis adicional. COMPRUEBA 19 ¿Por qué la duración del efecto anestésico del tiopental es mucho menor que su tiempo real de eliminación orgánica?

Biotransformación hepática: Reacciones de Fase I y Fase II La biotransformación consiste en la modificación enzimática de xenobióticos para convertirlos en compuestos más hidrosolubles y polares, facilitando su excreción y evitando su reabsorción tubular. Aunque el hígado es el órgano metabólico por excelencia, otros tejidos poseen actividad catalítica, como el riñón, la mucosa gastrointestinal, el pulmón, la piel y el propio plasma. Gráfica de la velocidad de biotransformación en relación con la concentración.

El metabolismo de un fármaco puede transformar una molécula activa en un metabolito inactivo, convertir un profármaco inactivo en la especie activa (como la levodopa), generar metabolitos con toxicidad celular (como el derivado oxidativo del paracetamol) o producir metabolitos dotados de mayor potencia terapéutica (como los glucurónidos de morfina). Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 18 Característica Reacciones de Fase I (No sintéticas) Reacciones de Fase II (Sintéticas / Conjugación) Procesos químicos Oxidación, reducción e hidrólisis. Conjugación con sustratos endógenos (ácido glucurónico, sulfato, acetato).

Masa molecular resultante Se mantiene o disminuye ligeramente por lisis. Aumenta significativamente al añadir un grupo voluminoso. Enzimas principales Monooxigenasas del retículo endoplásmico liso (CYP450), esterasas, amidasas. Transferasas microsomales y citosólicas (ej. UDP-glucuronosiltransferasa). Objetivo funcional Añadir o desenmascarar grupos polares funcionales (-OH, -NH , -SH). Inactivar la molécula y conferirle una polaridad hidrofílica apta para la excreción.

PROCESO Fases de biotransformación metabólica hepática El sistema del citocromo P450 y variabilidad metabólica El complejo citocromo P450 (CYP450) es una superfamilia de hemoproteínas integradas en la membrana del retículo endoplásmico liso celular (fracción microsomal). En su mecanismo redox participan electrones suministrados por el cofactor NADPH a través de la enzima NADPH-citocromo P450 reductasa y el oxígeno molecular. Absorben luz a una longitud de onda de 450 nm al unirse al monóxido de carbono. Catalizan hidroxilaciones, desalquilaciones (N-, S- u O-desalquilación), desaminaciones y deshalogenaciones sobre sustratos fundamentalmente liposolubles.

La isoforma CYP3A4 del citocromo P450 metaboliza aproximadamente entre el 50% y el 60% de los fármacos en clínica. No posee una especificidad de sustrato estricta, lo que le permite biotransformar una enorme variedad estructural de moléculas químicas exógenas.

Las enzimas microsomales están sujetas a variaciones en su dotación y eficiencia debidas a polimorfismos genéticos, interacciones farmacológicas, edad, dieta o patologías hepáticas: Fármaco liposoluble Molécula no polar absorbida en torrente circulatorio 1 Reacciones de Fase I Oxidación o hidrólisis vía citocromo P450 2 Metabolito intermediario Estructura funcionalizada con grupos reactivos libres 3 Reacciones de Fase II Conjugación biosintética con glucurónido u otros sustratos 4 Metabolito hidrosoluble polar Compuesto inactivo fácilmente depurable por orina o bilis 5 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 19 Polimorfismo génico: clasifica a los individuos en metabolizadores lentos (con riesgo elevado de acumulación y toxicidad farmacológica por aclaramiento disminuido), metabolizadores intermedios y metabolizadores rápidos o ultrarrápidos (quienes depuran el fármaco con excesiva celeridad y no logran alcanzar el efecto terapéutico esperado).

Inducción enzimática: incremento en la síntesis celular de nuevas enzimas o aceleración de su tasa catalítica. El fenobarbital actúa como uno de los inductores más potentes del complejo enzimático del citocromo P450. Reduce las concentraciones plasmáticas y el efecto de los fármacos coadministrados. Inhibición enzimática: bloqueo competitivo o no competitivo de la función oxidativa que desacelera el metabolismo, aumentando la biodisponibilidad y el tiempo de permanencia del fármaco en sangre. Gráfica del efecto cinético de la inducción, represión e inhibición enzimática.

PARA RECORDARLO El aclaramiento metabólico de los fármacos con elevada tasa de extracción intrínseca (como el propranolol) depende exclusivamente de la velocidad de perfusión que llega al parénquima hepático (flujo dependiente). Cualquier caída del gasto cardíaco o disfunción hemodinámica reduce drásticamente su eliminación. COMPRUEBA 20 ¿Qué riesgo farmacológico presenta un paciente catalogado como metabolizador lento al recibir dosis estándar de un sustrato del CYP3A4? Mecanismos de excreción renal y modulación del pH urinario La depuración renal es la ruta prioritaria de eliminación para cerca del 90 % de los fármacos y sus metabolitos.

Comprende la combinación simultánea de tres procesos fisiológicos nefronales: Filtración glomerular pasiva: se filtran a través de los poros glomerulares todos aquellos fármacos disueltos en la fracción libre plasmática cuyo peso molecular sea inferior a 6000 Da. Las moléculas ligadas a proteínas séricas no son filtradas. 1 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 20 ERROR FRECUENTE Un error habitual en el examen es suponer que para eliminar un tóxico ácido debe acidificarse el medio urinario con el fin de forzar su neutralización. Es al contrario: la alcalinización de la orina incrementa la ionización y favorece la excreción de fármacos ácidos como los barbitúricos.

Al adquirir carga iónica, la molécula se vuelve incapaz de cruzar por difusión lipídica la pared del túbulo renal, quedando atrapada en la luz (atrapamiento iónico). De forma simétrica, la acidificación de la orina incrementa la ionización y favorece la eliminación de fármacos básicos. Excreción biliar y circulación enterohepática Aproximadamente el 10 % restante de la eliminación orgánica ocurre por la vía digestiva a través de la bilis. Los hepatocitos secretan fármacos o sus metabolitos conjugados a los canalículos biliares mediante transportadores activos, desembocando en la luz duodenal.

Una vez en el intestino delgado, las enzimas sintetizadas por la microbiota intestinal —particularmente las beta-glucuronidasas bacterianas— pueden hidrolizar los conjugados con ácido glucurónico. Esta escisión libera nuevamente la molécula original libre y liposoluble, la cual es reabsorbida a través del epitelio digestivo hacia el sistema porta hepático. Este circuito continuo de reciclaje biológico se denomina circulación enterohepática, y prolonga de forma considerable la semivida y el tiempo de permanencia del fármaco en el organismo humano. Secreción tubular activa: transporte mediado por transportadores en el túbulo contorneado proximal con consumo de energía metabólica (ATP).

Existen dos sistemas independientes: uno para ácidos orgánicos (como penicilinas y cefalosporinas) ubicado en la membrana basolateral, y otro para bases orgánicas (colina, pralidoxima, cimetidina) dependiente de contratransporte con iones de hidrógeno ( ). 2 Na /H + + Reabsorción tubular pasiva: tiene lugar fundamentalmente a lo largo de los segmentos tubulares distales. Las moléculas lipófilas y no ionizadas atraviesan de nuevo la membrana celular hacia el capilar peritubular. En cambio, los metabolitos polares, ionizados o conjugados quedan retenidos en la luz tubular para ser eliminados con la orina.

3 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 21 CICLO Circuito de la recirculación enterohepática 1. Hepatocito: Metabolismo y conjugación del fármaco con glucurónido 2. Excreción biliar: Vaciado del conjugado hacia el duodeno 3. Beta-glucuronidasa: Hidrólisis bacteriana del enlace conjugado 4. Fármaco libre: Regeneración de la forma liposoluble absorbible 5. Reabsorción intestinal: Paso hacia la vena porta y retorno al hígado COMPRUEBA 21 ¿De qué manera las beta-glucuronidasas de la flora microbiana aumentan la permanencia de un fármaco en el organismo?

IDEAS CLAVE Únicamente la fracción libre del fármaco en plasma es biológicamente activa, capaz de difundir hacia los tejidos periféricos y accesible a los procesos de eliminación. La albúmina cuenta principalmente con dos sitios de unión para xenobióticos, por lo que constituye un sistema saturable sujeto a competencia por desplazamiento. La redistribución tisular hacia compartimentos grasos o musculares determina el cese del efecto clínico de fármacos altamente liposolubles como el tiopental. La isoforma CYP3A4 del complejo microsomal hepático procesa entre el 50% y el 60% de los fármacos clínicos, requiriendo NADPH y oxígeno molecular.

El fenobarbital ejerce como uno de los inductores más potentes del citocromo P450, acelerando la degradación de sustratos coadministrados. La manipulación del pH urinario modifica la fracción ionizada del compuesto: alcalinizar favorece la eliminación de ácidos y acidificar acelera la depuración de bases. 1 Hepatocito 2 Excreción biliar 3 Beta-glucuronidasa 4 Fármaco libre 5 Reabsorción intestinal Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 22 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 22. ¿Por qué un fármaco con un porcentaje de unión a la albúmina del 99,8 % presenta un riesgo elevado de toxicidad ante la administración de un segundo compuesto afín? 23.

¿Qué consecuencia tiene la presencia de uniones estrechas continuas en el endotelio capilar del sistema nervioso central para los fármacos polares? 24. ¿Cuál es la diferencia química esencial entre los metabolitos generados en la Fase I y los originados en la Fase II hepática? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 25. ¿Cuál es la única vía de administración que carece por completo del proceso de absorción? 26. ¿Qué particularidad anatómica distingue a la vía sublingual frente a la administración oral estándar? 27. ¿En qué condición química difunde de forma óptima un ácido débil a través de la membrana? 28.

¿Cómo se calcula la fracción de biodisponibilidad absoluta (F) de una formulación oral? 29. ¿Qué proporción aproximada de fármacos de uso clínico habitual son metabolizados por la isoforma CYP3A4? 30. ¿Cómo se consigue forzar la excreción renal de un fármaco de naturaleza ácida como el fenobarbital?

Vía intramuscular a) Vía inhalatoria b) Vía sublingual c) Vía endovenosa d) Evita la vena cava superior a) Exige hidrólisis directa de ATP b) Elude el primer paso hepático c) Drena hacia el sistema porta d) Estado neutro no ionizado a) Forma polar con alta carga b) Forma conjugada hidrosoluble c) Estructura fuertemente hidratada d) Multiplicando Cmax por el Tmax a) Sumando las áreas del estómago y pulmón b) Dividiendo AUC oral por AUC endovenosa c) Restando la eliminación del AUC plasmático d) Entre el 25% y el 35% a) Entre el 10% y el 20% b) Entre el 50% y el 60% c) Más del 90% d) Bloqueando transportadores basolaterales a) Acidificando la orina tubular b) Alcalinizando la orina tubular c) Inhibiendo la filtración glomerular d) Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 23 31.

¿Qué enzima bacteriana permite la recirculación enterohepática al hidrolizar conjugados biliares en la luz intestinal? 32. ¿A qué se debe el rápido fin del efecto hipnótico tras una dosis intravenosa de tiopental?

4 Modelos Matemáticos y Cinética de Eliminación AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los mecanismos y parámetros de las cinéticas de orden 1, orden cero y mixta Calcular la eliminación completa y el tiempo al estado estacionario mediante la regla de las 5 vidas medias Distinguir el propósito farmacocinético de la dosis de ataque frente a la dosis de mantenimiento PIÉNSALO ANTES DE LEER 33 ¿Por qué aumentar la cantidad administrada de un fármaco no logra que alcance antes su concentración estable en sangre? Modelos compartimentales y cinética de dosis única Para cuantificar la velocidad con la que un fármaco transita por el cuerpo se emplean modelos matemáticos.

Un compartimento se define como un espacio virtual de volumen delimitado en el cual la sustancia se reparte de forma uniforme. En el modelo monocompartimental básico, el organismo se asume como una cámara única y homogénea, aunque en sistemas más complejos se analizan dos o tres compartimentos. Tras una administración de dosis única, se determinan variables elementales en la curva de concentración en función del tiempo: Concentración máxima ( ): pico plasmático más alto alcanzado por el agente químico. Tiempo máximo ( ): lapso requerido para alcanzar dicha concentración cúspide.

Constante de eliminación ( ): velocidad a la que disminuye el fármaco del sistema; corresponde a la pendiente al graficar el logaritmo natural de la concentración plasmática frente al tiempo. Vida media ( ): periodo requerido para que la concentración plasmática se reduzca exactamente a la mitad.

La relación entre la constante de eliminación y la vida media es inversamente proporcional y obedece a la fórmula fundamental: Alcohol deshidrogenasa a) Citocromo P450 reductasa b) Beta-glucuronidasa c) Monoaminooxidasa microsomal d) Degradación espontánea en plasma a) Redistribución hacia músculo y grasa b) Filtración glomerular acelerada c) Biotransformación renal inmediata d) C max t max k e t 1/2 t = 1/2 k e ln(2) k e 0,693 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 24 Cualquier factor que deprima los procesos depuradores altera la vida media.

Entre ellos sobresalen la caída de la perfusión renal (por shock cardiogénico, hemorragias o insuficiencia cardíaca), la falla o inhibición hepática, la reducción intrínseca de la excreción o el desplazamiento de la albúmina sérica inducido por un segundo fármaco, lo que eleva el volumen aparente de distribución tisular. COMPRUEBA 34 ¿Cómo se modifica la vida media de eliminación si un cuadro de insuficiencia cardíaca disminuye la constante ke de un fármaco?

Cinéticas de eliminación: orden 1, orden cero y mixta La velocidad de depuración corporal responde al grado de saturación de los sistemas enzimáticos y de transporte: En la cinética de eliminación de orden 1 se depura una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo de forma no saturable. A mayor concentración circulante, mayor masa absoluta de compuesto se elimina. Su curva plasmática temporal presenta un decrecimiento exponencial, transformándose en una línea recta de pendiente negativa al aplicar escala semilogarítmica. Un fármaco con cinética de orden 1 se elimina por completo del organismo tras transcurrir 5 vidas medias ( ).

Gráfica de concentración plasmática en función de vidas medias en orden 1. Por el contrario, en la cinética de orden cero el fármaco satura precozmente sus mecanismos de biotransformación o transporte, trabajando de manera fija a velocidad máxima. En la cinética de eliminación de orden cero se depura una cantidad fija de fármaco por unidad de tiempo debido a la saturación de los sistemas enzimáticos. La vida media es variable y dependiente de la dosis administrada; su curva de concentración plasmática en escala lineal es una recta descendente. Un ejemplo característico de este comportamiento poco habitual es el alcohol etílico.

t 1/2 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 25 Aproximadamente un 5 % de los principios activos exhiben una cinética mixta o de Michaelis-Menten. A concentraciones reducidas se comportan según el orden 1; no obstante, si las dosis se incrementan, saturan la capacidad metabólica y transicionan hacia un régimen de orden cero.

Parámetro cinético Cinética de orden 1 Cinética de orden cero Cinética mixta (Michaelis- Menten) Magnitud eliminada por tiempo Fracción porcentual constante Cantidad fija o masa neta constante Variable (fracción a bajas dosis, fija a altas) Vida media ( ) Constante e invariable Variable (crece al subir la dosis) Constante al inicio, variable al saturarse Saturabilidad No saturable Saturada en rango terapéutico Saturable si se eleva la dosis Gráfica concentración vs.

tiempo Curva exponencial decreciente Línea recta descendente Curva mixta dependiente de la dosis COMPRUEBA 35 Si un paciente ingiere 200 mg de un fármaco con eliminación de primer orden y t1/2 de 4 horas, ¿cuánto quedará tras 8 horas? Aclaramiento plasmático sistémico y renal DEFINICIÓN El aclaramiento (clearance o depuración) representa el volumen teórico de plasma que queda completamente desprovisto de fármaco por unidad de tiempo. La depuración global o sistémica total sintetiza la acción de los diversos órganos excretores.

Si el valor del aclaramiento corporal total supera al valor medido de aclaramiento exclusivamente renal, se deduce con certeza que existen vías de eliminación extrarrenales activas (tales como la vía hepatobiliar explicada en «Farmacocinética — Distribución, Metabolismo y Excreción»). Por el contrario, si el aclaramiento total informado resulta menor al renal, la incongruencia no permite deducir conclusiones válidas sobre su destino biológico.

Cinética de dosis múltiples, acumulación y estado estacionario Cuando un tratamiento exige dosis repetidas a intervalos temporales regulares, la retención o pérdida del compuesto depende estrictamente del tiempo transcurrido entre tomas sucesivas en comparación con su vida media: t 1/2 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 26 Esquema de dosificación múltiple espaciada sin acumulación por superar cinco vidas medias. Si el intervalo entre dosis es amplio y excede las 5 vidas medias ( ), el organismo elimina por completo la dosis precedente antes del siguiente ingreso, sin que exista acumulación tisular.

Por el contrario, cuando las dosis se aplican a lapsos menores ( ), parte de la sustancia persiste al recibir la nueva toma, desatando un fenómeno progresivo de acumulación plasmática. Gráfica de acumulación plasmática hasta alcanzar el estado estacionario a cinco vidas medias. A medida que la concentración plasmática sube, la velocidad de eliminación en cinética de orden 1 se incrementa de modo equiparable, hasta alcanzar un equilibrio dinámico denominado estado estacionario o meseta (plateau). En este punto, la tasa de fármaco administrado iguala exactamente la tasa depurada en cada periodo.

El estado estacionario (plateau) se alcanza exactamente tras 5 vidas medias del fármaco en regímenes de dosis múltiple. ERROR FRECUENTE Creer que duplicar la dosis o acortar el intervalo posológico permite alcanzar el estado estacionario en menos tiempo. El tiempo para llegar a la meseta depende exclusivamente de la vida media del fármaco ( ). Modificar la dosis o el intervalo solo altera la altura de la concentración plasmática en la meseta, pero nunca la rapidez con la que se arriba a ella. Para sortear la demora de 5 vidas medias cuando se requiere un efecto clínico urgente, se recurre a una dosis de ataque (o dosis de carga).

Esta dosis inicial elevada sitúa de inmediato los niveles en la meseta diana, tras lo cual se prescriben dosis de mantenimiento periódicas para compensar exclusivamente las pérdidas por depuración. τ > 5 t 1/2 τ < 5 t 1/2 5 t 1/2 Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 27 PROCESO Evolución cinética hacia el estado estacionario En fármacos que exhiben acumulación marcada dentro de un modelo multicompartimental, el descenso plasmático tras suspender el ingreso no es monofásico, sino que se fragmenta en fases cinéticas sucesivas: Fase alfa ( ): fase rápida de distribución inicial donde el fármaco se transfiere desde el plasma a los compartimentos tisulares periféricos.

Fase beta ( ): fase lineal de eliminación real, gobernada por los procesos metabólicos y excretores cuando se ha establecido el equilibrio de distribución. Fase gamma ( ): fase terminal tardía debida a la lenta redistribución del fármaco acumulado en los reservorios tisulares profundos de regreso al compartimento plasmático. COMPRUEBA 36 ¿Cómo logra un médico alcanzar la concentración terapéutica de meseta de forma inmediata si un fármaco tiene un t1/2 de 24 horas? IDEAS CLAVE La cinética de orden 1 depura una fracción porcentual constante por unidad de tiempo de forma no saturable con una vida media fija.

La cinética de orden cero depura una cantidad fija constante por unidad de tiempo debido a la saturación de los sistemas enzimáticos a velocidad máxima. Un fármaco con cinética de primer orden requiere exactamente 5 vidas medias para ser eliminado en su totalidad tras una dosis única. En pautas de dosificación múltiple con acumulación, el estado estacionario se alcanza indefectiblemente tras transcurrir 5 vidas medias. La dosis de ataque permite acceder al estado estacionario desde el inicio del tratamiento sin esperar el curso natural de 5 vidas medias.

Dosis repetidas Administración con intervalos menores a cinco vidas medias 1 Acumulación progresiva La concentración plasmática asciende en cada ciclo sucesivo 2 Aumento de depuración A mayor concentración en orden uno, mayor velocidad depuradora 3 Equilibrio dinámico La velocidad de eliminación iguala a la de administración 4 Meseta a 5 t1/2 Estado estacionario consolidado tras cinco vidas medias 5 t 1/2α t 1/2β t1/2γ Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 28 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 37. ¿Por qué un incremento en la dosis de mantenimiento no acelera la llegada al estado estacionario? 38.

¿Qué conclusión farmacocinética se deduce si el aclaramiento sistémico total de un compuesto es superior a su aclaramiento renal? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 39. ¿Qué define a la cinética de eliminación de orden 1? 40. ¿Cuántas vidas medias se necesitan para alcanzar el estado estacionario en dosis múltiple? 41. ¿Cuál es la función primordial de administrar una dosis de ataque? 42. ¿Qué fenómeno describe la fase gamma en un modelo multicompartimental?

Satura los transportadores enzimáticos a) Depura una masa fija por tiempo b) Posee una vida media variable c) Depura una fracción constante por tiempo d) Exactamente 3 vidas medias a) Varía según la vía intravenosa b) Depende de la dosis administrada c) Exactamente 5 vidas medias d) Convertir la cinética a orden cero a) Acelerar la vida media de eliminación b) Alcanzar la concentración de meseta de inicio c) Evitar la biotransformación hepática d) Metabolismo acelerado de fase uno a) Retorno lento de tejidos al plasma b) Distribución rápida a los órganos diana c) Filtración glomerular no saturable d) Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 29 5 Farmacodinamia — Mecanismos de Acción y Relación Dosis-Respuesta AL ACABAR SABRÁS Diferenciar una acción farmacológica del efecto biológico cuantificable.

Distinguir los mecanismos inespecíficos de los mediados por receptores específicos. Analizar curvas dosis-respuesta determinando la eficacia (Emax) y la potencia (CE50). Predecir las variaciones en las curvas dosis-respuesta ante antagonismos competitivos y no competitivos. PIÉNSALO ANTES DE LEER 43 ¿Por qué un medicamento que requiere diez veces menos dosis para actuar no es necesariamente más eficaz para curar una enfermedad? La farmacodinamia estudia las acciones y los efectos bioquímicos y fisiológicos que los fármacos provocan en el organismo, junto con sus mecanismos de acción íntimos.

ESQUEMA Estructura de la Farmacodinamia Conceptos fundamentales: acción, efecto y dianas farmacológicas Para entender el comportamiento de un fármaco es crucial distinguir entre los procesos que desencadena en el tejido y la manifestación que podemos medir: Farmacodinamia Acciones y efectos de los fármacos Mecanismos de acción Modo de interactuar con la materia Inespecíficos Propiedades físico-químicas Específicos Interacción con receptores Relación Dosis- Respuesta Cuantificación de efectos Eficacia y Potencia Emax y CE50 Interacciones Modulación de respuestas Antagonismos Competitivo, irreversible, funcional Sinergismos Suma y potenciación Farmacología General: Farmacocinética y Farmacodinamia 30 Acción farmacológica: consiste en la modificación cuantitativa de las funciones biológicas preexistentes de la célula, aumentándolas o disminuyéndolas.

Un ejemplo clásico es la broncodilatación generada a nivel del músculo liso bronquial. Efecto farmacológico: representa la manifestación observable o cuantificable de dicha acción mediante técnicas instrumentales o clínicas. Por ejemplo, la mejora del flujo…