Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides

I 0 flashcards i 5 preguntes més al document.

Text del document

APUNTS FARMACOLOGIA CLÍNICA Grau en Infermeria Universitat de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apunts de Farmacologia Clínica: mecanismes del dolor, analgèsics AINEs i opioides, antihistamínics i serotonina per al tractament de la migranya.

APREN.AI Índex 1 Fisiologia i Mecanismes Neuronals del Dolor Classificació clínica del dolor Mecanismes neuronals del dolor nociceptiu agut: Via ascendent Via descendent moduladora i control del dolor Dolor anormal: El dolor neuropàtic 2 Farmacologia dels Antiinflamatoris No Esteroidals (AINEs) Cascada de l'àcid araquidònic i diana dels AINEs Les isoformes de ciclooxigenasa (COX) Accions farmacològiques dels AINEs i perfils de selectivitat Reaccions adverses generals per manca de selectivitat Toxicitats específiques i sobredosi de representants clau 3 Farmacologia dels Analgèsics Opioides Pèptids opioides endògens i la família de receptors Mecanisme d'acció cel·lular i modulació de les vies del dolor Efectes farmacològics sobre el SNC i territoris perifèrics Fenòmens de l'administració continuada Classificació farmacològica dels opioides 4 Farmacologia de la Histamina i Antihistamínics Distribució biològica, síntesi i alliberament de la histamina Subtipus de receptors d'histamina i funcions associades Antihistamínics H1: primera i segona generació Antagonistes dels receptors H2 i moduladors dels mastòcits 5 Farmacologia de la Serotonina i Tractament de la Migranya 1.

Bioquímica, Distribució i Receptors de la Serotonina 2. Fisiopatologia Neurovascular de la Migranya 3. Farmacologia de la Crisi Aguda i Profilaxi de la Migranya 4. Altres Aplicacions Clíniques de la Serotonina 6 Resum per repassar Fisiologia del dolor i vies de transmissió Antiinflamatoris no esteroidals (AINEs) Analgèsics opioides Histamina i fàrmacs antihistamínics Serotonina i tractament de la migranya Solucions de les preguntes de repàs Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 1 Aquests apunts poden contenir errors o omissions. Són un material de suport i no substitueixen el temari oficial ni el professorat: contrasta la informació important.

Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 2 1 Fisiologia i Mecanismes Neuronals del Dolor EN ACABAR SABRÀS Definir el dolor segons els criteris establerts per la IASP identificant els seus dos components. Classificar el dolor clínic segons durada, curs temporal, intensitat, mecanisme causal i localització. Descriure el funcionament oposat de la via nociceptiva ascendent i de la via descendent inhibidora. Diferenciar les bases fisiopatològiques del dolor nociceptiu respecte al dolor neuropàtic crònic. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 1 Per què un dany en un nervi pot causar dolor intens fins i tot sense cap lesió prèvia a la pell o als músculs?

El dolor constitueix el motiu de consulta mèdica més freqüent i la causa principal de consum de fàrmacs d'automedicació. Aproximadament un 30% de les persones pateix dolor en un interval de 48 hores, superant el 40% en les darreres setmanes i assolint un 80% al llarg de sis mesos. Aquesta experiència presenta una gran variabilitat individual lligada a la tolerància específica de cada organisme. ESQUEMA Classificació i Fisiologia del Dolor DEFINICIÓ Segons la International Association for the Study of Pain (IASP), el dolor és una experiència sensorial i emocional desagradable associada a una lesió tissular real o potencial, o descrita en relació amb aquest dany.

Dolor Fisiològic Nociceptiu Alerta defensiva davant dany tissular Via Ascendent Transmissió perifèrica a centres superiors Via Descendent Modulació inhibidora medul·lar Dolor Anormal Pèrdua de la funció d'alerta biològica Dolor Neuropàtic Lesió al teixit nerviós perifèric o central Dolor Psicogen Persistència crònica d'origen psíquic Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 3 Aquesta definició estableix de forma clara que el dolor integra dues dimensions inseparables: Component sensorial: permet la discriminació física de l'estímul, identificant si és difús, punxant, cremant o opressiu, a més de la seva localització.

Component emocional: acompanya la vivència afectiva (com por, angoixa o ansietat), generant una resposta subjectiva molt variable entre individus. Fisiològicament, el dolor opera com un sistema d'alerta biològica i mecanisme de defensa. La seva finalitat és advertir l'organisme perquè actuï ràpidament i eviti una destrucció tissular irreversible. Quan aquest sistema es cronifica sense complir una tasca protectora, esdevé una condició patològica pròpia. Classificació clínica del dolor Per seleccionar l'enfocament terapèutic idoni, el dolor es categoritza seguint criteris clínics de durada, curs temporal, intensitat, mecanisme causal i localització anatòmica.

Criteri Tipologia Característiques principals Durada Agut Curt termini, associat a una causa agressora clara. Desapareix quan l'estímul remet. Molt ben localitzat; la intensitat és proporcional a la gravetat de la lesió. Crònic patològic Prolongat en el temps (sovint lligat a estats inflamatoris persistents). Persisteix encara que cessi l'estímul inicial, perdent la funció defensiva biològica. Curs temporal Continu Es manté sense interrupcions ni fluctuacions marcades al llarg del temps. Irruptiu Presenta exacerbacions puntuals transitòries sobre una línia de base, de manera espontània o induïda per factors concrets.

Intensitat Lleu Permet dur a terme les activitats de la vida diària sense interferència rellevant. Moderat Interfereix de forma evident en les rutines quotidianes de la persona. Intens Incapacitant; sobrepassa la simple interferència i altera greument el rendiment funcional. Mecanisme Nociceptiu Originat per l'estimulació directa de receptors en teixits sans davant danys físics, mecànics o tèrmics. Anormal Manca d'estímul fisiològic evident. Inclou el d'origen neuropàtic (dany a les estructures nervioses) i el d'origen psicogen (pervivència persistent per factors psíquics).

Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 4 Criteri Tipologia Característiques principals Localització Somàtic Apareix en pell, teixit subcutani o musculatura; presenta una localització molt precisa. Visceral Procedent d'òrgans interns; sensació difusa, mal delimitada i que pot manifestar-se a distància de la lesió primària. COMPROVA-HO 2 En què es diferencia funcionalment el dolor agut del dolor crònic patològic pel que fa a la seva utilitat biològica? Mecanismes neuronals del dolor nociceptiu agut: Via ascendent El dolor nociceptiu respon a agressions tèrmiques, pressions mecàniques o lesions químiques que comprometen la integritat tissular.

La resposta fisiològica habitual comprèn una seqüència ordenada de transmissió des de la perifèria fins als centres superiors del sistema nerviós central (SNC). Esquema de la via nociceptiva ascendent fins al cervell. Alliberament perifèric de mediadors algògens: La lesió tissular produeix l'abocament de substàncies químiques a l'espai extracel·lular, tals com histamina, bradicinina, serotonina i prostaglandines. 1 Activació dels nociceptors: Aquestes molècules interactuen amb els nociceptors, que són terminacions especialitzades de neurones sensorials perifèriques capaces de transformar l'estímul agressiu en un impuls elèctric.

2 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 5 PROCÉS Seqüència de la Via Ascendent del Dolor COMPROVA-HO 3 Quina funció exerceixen la histamina, la bradicinina o les prostaglandines quan es produeix un dany perifèric? Via descendent moduladora i control del dolor Per evitar una transmissió nociceptiva descontrolada cap al cervell, l'organisme disposa d'un mecanisme intrínsec de retroalimentació negativa anomenat via descendent inhibidora. Aquesta via s'origina en estructures cerebrals superiors i viatja en sentit rètrograd cap a les banyes dorsals de la medul·la espinal.

Transmissió espinal: L'axó aferent perifèric condueix el senyal bioelèctric fins a la banya posterior de la medul·la espinal, fent sinapsi amb les neurones de segon ordre del SNC. 3 Processament cerebral: El feix ascendent trasllada la informació cap al tàlem i estructures corticals i límbiques, on es generen simultàniament la percepció conscient de la intensitat (discriminació sensorial) i la resposta afectiva o emocional.

4 Lesió Tissular Estímul tèrmic, mecànic o químic destructiu 1 Alliberament Químic Secreció de bradicinina, prostaglandines i histamina 2 Nociceptors Transducció del senyal a neurones perifèriques 3 Medul·la Espinal Sinapsi a la banya dorsal posterior 4 SNC Superior Integració talamocortical i resposta emocional 5 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 6 Diagrama de la via descendent inhibidora a nivell medul·lar. A nivell medul·lar, aquesta via exerceix un bloqueig directe sobre les sinapsis de la via ascendent, impedint que les neurones espinals es despolaritzin i reenviïn els impulsos nociceptius cap a l'èngefal.

En aquesta modulació intervenen substàncies endògenes fonamentals com els opioides endògens, la serotonina i la noradrenalina. L'activació d'aquests circuits constitueix la base sobre la qual s'administren posteriorment els analgèsics opioides exògens o sintètics a la pràctica clínica (vegeu «Farmacologia dels Analgèsics Opioides»). Dolor anormal: El dolor neuropàtic A diferència del dolor nociceptiu habitual, el dolor neuropàtic s'origina per una lesió o disfunció primària del sistema nerviós, ja sigui a nivell perifèric (nervis sensitius) o central (SNC). En aquesta entitat es produeix una alteració profunda de la sensibilitat.

Les neurones lesionades generen descàrregues ectòpiques de forma espontània sense necessitat de cap estímul mecànic o tèrmic previ. Són exemples característics la neuràlgia del trigèmin, el dolor del membre fantasma o la polineuropatia diabètica. En aquest context, la relació clàssica entre intensitat del dany físic i dolor es trenca per complet: el pacient experimenta un sofriment intens davant estímuls innocus o en absència total d'agressió tissular. ERROR FREQÜENT Confondre el dolor neuropàtic amb el dolor nociceptiu visceral o somàtic. El dolor nociceptiu sempre depèn de l'activació dels nociceptors perifèrics davant una lesió en teixits no neuronals.

En canvi, el dolor neuropàtic no requereix estímul tissular perquè el dany rau en les pròpies estructures nervioses, que generen impulsos espontanis i anormals. Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 7 COMPROVA-HO 4 Per què un pacient amb neuràlgia o neuropatia pot sentir dolor sense que hi hagi cap cop, cremada o ferida tissular visible? IDEES CLAU La IASP defineix el dolor com una experiència sensorial i emocional desagradable associada a un dany tissular real o potencial. El dolor nociceptiu agut actua com un mecanisme fisiològic defensiu i proporcional a l'agressió, mentre que el dolor crònic perd aquesta utilitat d'alerta biològica.

La via ascendent transmet l'estímul nociceptiu des dels nociceptors perifèrics fins al tàlem i l'escorça a través de la medul·la espinal. La via descendent inhibidora modula negativament el senyal a la banya posterior espinal mitjançant opioides endògens, noradrenalina i serotonina. El dolor neuropàtic resulta d'una alteració estructural o funcional de les neurones del SNP o SNC, produint dolor espontani sense estímul tissular perifèric. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 5. Quins són els dos components essencials de l'experiència del dolor segons la definició de la IASP? 6. Quin és el mecanisme pel qual la via descendent disminueix la percepció del dolor? 7.

Com es classifica clínicament el dolor nociceptiu segons la seva localització anatòmica? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 8. Quina característica distingeix principalment el dolor neuropàtic del dolor nociceptiu? 9. Quin mediador participa en la modulació inhibidora medul·lar de la via descendent? Es transmet sense participació de la medul·la a) Sempre és de localització purament cutània b) Apareix per descàrregues neuronals espontànies sense estímul c) Té exclusivament una funció biològica defensiva d) Histamina perifèrica a) Bradicinina tissular b) Opioides endògens c) Prostaglandines inflamatòries d) Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 8 10.

Com es defineix clínicament un dolor de curs irruptiu? 11. Quina afirmació descriu correctament el dolor visceral? 2 Farmacologia dels Antiinflamatoris No Esteroidals (AINEs) EN ACABAR SABRÀS Diferenciar les funcions fisiopatològiques de les isoformes COX-1, COX-2 i COX-3. Explicar el mecanisme dels efectes adversos gastrointestinals, renals i cardiovasculars dels AINEs. Identificar les toxicitats particulars de l'aspirina, el metamizol i el paracetamol. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 12 Per què el paracetamol és molt útil per calmar el mal de cap i la febre però no serveix per desinflamar un esquinç de turmell?

Els fàrmacs analgèsics permeten controlar el dolor de manera simptomàtica sense suprimir-ne directament l'origen etiològic. Dins de l'esquema terapèutic global es distingeixen dues grans categories: els analgèsics opioides (que actuen sobre el sistema nerviós central de forma anàloga als pèptids opioides endògens; vegeu «Farmacologia dels Analgèsics Opioides») i els fàrmacs no opioides. En aquest segon grup destaquen els antiinflamatoris no esteroidals (AINEs), juntament amb altres alternatives com els corticoides.

Exacerbacions transitòries sobre una línia basal a) Dolor exclusivament associat a danys musculars b) Sensació que no interfereix mai en activitats c) Dolor que es manté estrictament constant d) Està delimitat amb gran precisió anatòmica a) És difús i pot percebre's lluny de la lesió b) No involucra cap mediador en la transmissió c) S'origina a la pell o el teixit subcutani d) Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 9 ESQUEMA Fàrmacs analgèsics i antiinflamatoris Cascada de l'àcid araquidònic i diana dels AINEs Davant d'estímuls fisiològics o patològics, certs lípids de la membrana plasmàtica alliberen àcid araquidònic.

Aquest àcid gras poliinsaturat serveix com a substrat per a diferents rutes enzimàtiques intracel·lulars. Quan l'enzim ciclooxigenasa (COX) processa l'àcid araquidònic, es generen prostanoides, una família de molècules que inclou les prostaglandines, les prostaciclines i els tromboxans. Aquests mediadors participen activament en l'homeòstasi vascular i cel·lular, però també intervenen en la gènesi del dolor inflamatori en sensibilitzar les neurones perifèriques (vegeu «Fisiologia i Mecanismes Neuronals del Dolor»). Classificació general dels fàrmacs analgèsics en opioides i no opioides.

Opioides Acció sobre SNC anàloga a pèptids endògens No opioides Control analgèsic i antiinflamatori perifèric o central AINEs clàssics Inhibidors no selectius COX-1 i COX-2 Coxibs Inhibidors selectius de la COX-2 Paracetamol Inhibidor preferent de la COX-3 central Corticoides Antiinflamatoris amb mecanismes addicionals Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 10 DEFINICIÓ Els AINEs són un grup estructuralment heterogeni de fàrmacs no opioides que comparteixen la capacitat d'inhibir la síntesi de prostaglandines mitjançant el bloqueig de l'enzim ciclooxigenasa, reduint la sensibilització nociceptiva perifèrica.

Les isoformes de ciclooxigenasa (COX) Existeixen tres isoformes principals de ciclooxigenasa amb distribució i perfils funcionals clarament diferenciats en l'organisme humà: Isoforma Expressió Localització principal Funcions fisiològiques i patològiques COX-1 Constitutiva Major part dels teixits Gastroprotecció de la mucosa gàstrica, hemostàsia vascular (balanç entre i ), regulació del to vascular, manteniment del flux renal i contracció uterina. COX-2 Induïble Teixits lesionats o inflamats Sintetitza prostaglandines responsables dels signes cardinals de la inflamació (eritema, dolor i edema) i participa en la gènesi de la febre.

COX-3 Constitutiva Sistema nerviós central (còrtex cerebral) Variant derivada de la COX-1 implicada en la termoregulació i la percepció central del dolor; no intervé en reaccions inflamatòries perifèriques. Esquema de les funcions fisiològiques regulades constitutivament per la COX-1. Diagrama de la variant central COX-3 i el seu paper termoregulador. COMPROVA-HO 13 Per què la inhibició de la COX-1 desencadena efectes adversos mentre que el bloqueig de la COX-2 aporta l'efecte antiinflamatori terapèutic?

P GI 2 TXA 2 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 11 Accions farmacològiques dels AINEs i perfils de selectivitat La majoria dels integrants de la família (com l'àcid acetilsalicílic, l'ibuprofè, el diclofenac, la indometacina o el piroxicam) actuen de forma no selectiva, blocant en major o menor grau les isoformes COX-1, COX-2 i COX-3. En funció d'això manifesten tres accions farmacològiques principals: Efecte antiinflamatori: útil tant en quadres aguts com crònics (com contractures musculars, lesions esportives o artritis reumatoide). Efecte analgèsic: eficaç davant dolor lleu i moderat en reduir la sensibilització dels nociceptors perifèrics.

A diferència dels opioides, els AINEs no alteren la conducta ni indueixen tolerància o addicció. Efecte antipirètic: suprimeix la síntesi cerebral de prostaglandines en el centre termoregulador. No disminueix la temperatura corporal basal si no hi ha estat febril previ. Els inhibidors selectius de la COX-2, coneguts com a coxibs (per exemple, el celecoxib), van ser dissenyats per preservar l'activitat de la COX-1 i reduir la gastrolesivitat sense perdre capacitat analgèsica o antiinflamatòria. Per contra, el paracetamol representa una excepció clau: actua de manera preferent sobre la COX-3 central.

Posseeix potència analgèsica i antipirètica amb un perfil excel·lent de seguretat, però manca d'activitat antiinflamatòria perifèrica apreciable. COMPROVA-HO 14 Quina diferència mecanística fonamental explica per què el paracetamol no és útil per reduir la inflamació articular en un procés artrític? Reaccions adverses generals per manca de selectivitat El bloqueig no selectiu de les funcions fisiològiques de la COX-1 explica els principals efectes indesitjables de la família: Lesió de la mucosa gastrointestinal: la supressió de prostaglandines citoprotectores indueix des de dispèpsia lleu fins a úlceres gàstriques greus.

La incidència augmenta amb tractaments prolongats o dosis elevades, fet que sovint requereix gastroprotecció coadjuvant. Disfunció renal: la perfusió glomerular depèn de prostaglandines vasodilatadores. El seu bloqueig pot precipitar des d'insuficiència renal aguda reversible (en retirar el fàrmac) fins a nefropatia crònica irreversible, sent especialment vulnerables la gent gran, infants o pacients amb patologia renal prèvia. Desequilibri hemostàtic i risc vascular: la inhibició plaquetària de la COX-1 redueix la formació de tromboxà i augmenta el risc d'hemorràgies (efecte marcat de l'àcid acetilsalicílic).

En contraposició, els coxibs poden alterar l'equilibri endotelial afavorint la trombosi i incrementant el risc cardiovascular. TXA 2 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 12 ERROR FREQÜENT Pensar que els coxibs, en ser segurs per a l'estómac, no presenten reaccions adverses greus. En inhibir la COX-2 endotelial sense frenar el plaquetari mediador de COX-1, desvien l'hemostàsia cap a un estat protrombòtic i augmenten notablement el perill d'esdeveniments cardiovasculars.

Toxicitats específiques i sobredosi de representants clau Certs compostos de la família presenten reaccions particulars o perfils tòxics ben definits derivats de la saturació dels seus mecanismes ordinaris de depuració: Fàrmac Reacció adversa específica Toxicitat per sobredosi Àcid acetilsalicílic Síndrome de Reye: hepatopatia greu acompanyada d'encefalopatia en infants medicats després d'un procés víric. Contraindicat en pediatria. Salicilisme per acumulació del fàrmac inalterat: nàusees, molèsties auditives, sordesa, vòmits i descompensació metabòlica greu potencialment letal. Metamizol Agranulocitosi: davallada dràstica de granulòcits sanguinis amb greu susceptibilitat a infeccions greus.

Depèn de predisposició genètica i edat, sense relació estricta amb la dosi. Recomanat màxim una setmana de tractament. Sense metabòlit tòxic acumulat específic associat a la saturació hepàtica d'aquest tipus; requereix analítica periòdica en pautes prolongades. Paracetamol Molt ben tolerat a dosis terapèutiques, sense dany gàstic ni efectes sobre l'hemostàsia plaquetària. En sobredosi, es produeix la saturació de les vies normals de metabolització hepàtica, causant acumulació d'un metabòlit tòxic hepatotòxic que pot causar mort cel·lular. COMPROVA-HO 15 Quina diferència mecanística existeix entre la sobredosi d'aspirina i la sobredosi de paracetamol?

TXA 2 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 13 IDEES CLAU Els AINEs inhibeixen la ciclooxigenasa (COX), impedint la transformació de l'àcid araquidònic en prostanoides inflamatoris. La COX-1 és constitutiva i manté la protecció gàstrica i la funció renal; la COX-2 és induïble en inflamació i la COX-3 actua a escala central sobre la febre i el dolor. Els coxibs bloquegen selectivament la COX-2 protegint l'estómac, però comporten un major risc d'esdeveniments cardiovasculars. El paracetamol destaca per inhibir la COX-3 central, actuant com a analgèsic i antipirètic sense activitat antiinflamatòria perifèrica rellevant.

Les toxicitats singulars comprenen la síndrome de Reye i el salicilisme per aspirina, l'agranulocitosi per metamizol i la toxicitat hepàtica del metabòlit reactiu del paracetamol en sobredosi. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 16. Per quina raó clínica l'àcid acetilsalicílic no s'ha d'administrar en pacients pediàtrics amb infeccions víriques? 17. En què consisteix l'agranulocitosi induïda per metamizol i quina precaució s'ha de prendre en la seva prescripció? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 18. Quin és el mecanisme terapèutic comú dels AINEs clàssics? 19. Quina isoforma de COX és la diana predominant del paracetamol? 20.

Quin inconvenient cardiovascular presenten els inhibidors selectius de la COX-2? Estimulació selectiva de la COX-1 a) Bloqueig directe de la recaptació monoaminèrgica b) Activació central dels receptors opioides c) Inhibició de la síntesi de prostaglandines d) COX-1 a) Fosfolipasa A2 b) COX-3 c) COX-2 d) Hemorràgies digestives freqüents i greus a) Hipotensió sostinguda per pèrdua hidroelectrolítica b) Augment del risc cardiovascular protrombòtic c) Sedació central i addicció greu d) Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 14 21. Què desencadena l'hepatotoxicitat greu en la sobredosi de paracetamol?

3 Farmacologia dels Analgèsics Opioides EN ACABAR SABRÀS Distingir els mecanismes cel·lulars i de vies neuronals mitjançant els quals els opioides redueixen la percepció dolorosa. Diferenciar els conceptes de tolerància, dependència física i addicció, identificant els efectes refractaris a la tolerància. Classificar els principals fàrmacs opioides segons la seva afinitat i perfil terapèutic des dels agonistes purs fins als antagonistes. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 22 Per què un pacient en tractament continuat amb morfina necessita dosis cada cop més altes per calmar el dolor però no deixa de patir restrenyiment?

Pèptids opioides endògens i la família de receptors Els fàrmacs opioides imiten les respostes dels sistemes analgèsics naturals de l'organisme. El descobriment dels llocs d'unió de la morfina cap a finals del segle XX va revelar l'existència de molècules pròpies capaces d'activar-los. Aquestes substàncies s'anomenen opioides endògens i pertanyen principalment a tres famílies: les endorfines, encefalines i dinorfines. Aquests lligands interactuen amb una família de dianes cel·lulars acoblades a proteïnes G formades per tres tipus principals: els receptors μ (mu), δ (delta) i κ (kappa).

D'entre ells, el receptor μ és la diana predominant en els processos farmacològics actuals, ja que vehicula tant l'acció analgèsica com els fenòmens d'addicció i recompensa. Acumulació d'un metabòlit hepatotòxic reactiu a) Acumulació directa de salicilat inalterat b) Bloqueig complet de la COX-1 gàstrica c) Infecció vírica prèvia concomitant d) Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 15 Esquema de classificació general dels fàrmacs utilitzats per tractar el dolor.

Mecanisme d'acció cel·lular i modulació de les vies del dolor La transmissió dels estímuls dolorosos cap a l'escorça cerebral involucra vies neuroanatòmiques específiques (vegeu «Fisiologia i Mecanismes Neuronals del Dolor»). Els opioides actuen a dos nivells sinèrgics essencials: Inhibició espinal: bloquegen la sinapsi entre la primera neurona perifèrica i la segona neurona de transmissió, impedint que el senyal ascendeixi cap a estructures superiors. Potenciació de la via descendent: activen els circuits descendents inhibidors que frenen activament la via ascendent a nivell medul·lar.

Aquesta combinació d'efectes redueix la percepció sensorial del dany i modula el component afectiu del patiment. PROCÉS Mecanisme de modulació analgèsica pels opioides 1 Activació de receptors μ Unió de l'agonista als receptors medul·lars i centrals 2 Inhibició sinàptica espinal Frenada del senyal de transmissió nociceptiu ascendent 3 Potenciació via descendent Estimulació de circuits inhibidors descendents 4 Analgèsia clínica Disminució de la percepció i càrrega emocional del dolor A més del control sensitiu, els receptors μ modulen el circuit de recompensa cerebral. L'activació d'aquestes vies davant d'activitats quotidianes genera una sensació plaent de benestar i reforç de conducta.

L'administració de fàrmacs opioides sobreestimula aquest mateix sistema, la qual cosa explica la inducció de conductes repetitives de consum i el desenvolupament d'addicció. COMPROVA-HO 23 Per què l'activació del receptor μ té alhora un efecte analgèsic i un elevat risc d'abús? Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 16 Efectes farmacològics sobre el SNC i territoris perifèrics Les manifestacions clíniques apareixen durant les primeres hores posteriors a l'administració. A nivell del sistema nerviós central (SNC), proporcionen una potent analgèsia útil en quadres moderats i greus (tant aguts com crònics).

En el dolor lleu, es prioritza l'ús de fàrmacs no opioides (vegeu «Farmacologia dels Antiinflamatoris No Esteroidals (AINEs)»). Altres efectes centrals inclouen: Sedació i modulació emocional: indueixen cert grau de sedació i eufòria (que disminueix el component emocional del dolor), encara que alguns pacients poden experimentar disfòria. Nàusees i vòmits: afecten al voltant del 40 % dels individus, predominantment al començament del tractament. Acció antitussígena: suprimeixen de manera eficaç el reflex de la tos a nivell bulbar. Miosi: provoquen una marcada contracció pupil·lar, signe altament característic en casos d'intoxicació.

Depressió respiratòria: és una acció dosi-dependent i constitueix la principal causa de mort per sobredosi d'opioides. En el tracte gastrointestinal, redueixen la motilitat digestiva originant restrenyiment. Aquesta reacció adversa és tan constant que obliga a pautar laxants continuats de manera preventiva, tot i que també permet aprofitar certs derivats com a tractament simptomàtic de la diarrea. Finalment, els opioides afavoreixen l'alliberament perifèric d'histamina (vegeu «Farmacologia de la Histamina i Antihistamínics»), desencadenant símptomes com ara pruïja, urticària, vasodilatació perifèrica, hipotensió, broncodilatació i alteracions immunodepressores.

Fenòmens de l'administració continuada L'exposició perllongada a aquests fàrmacs desencadena alteracions farmacològiques i conductuals que cal diferenciar clarament: Concepte Definició i Mecanisme Manifestació clínica Tolerància Pèrdua progressiva d'eficàcia deguda a la disminució en el nombre o sensibilitat de receptors (farmacodinàmica). Cal augmentar la dosi per mantenir el mateix nivell d'alleujament analgèsic. Dependència física Adaptació fisiològica de l'organisme a la presència continuada de la substància. Aparició de la síndrome d'abstinència en suspendre el fàrmac de forma brusca. Addicció Malaltia crònica i trastorn per consum basat en la dependència psicològica.

Pèrdua de control sobre l'ús del fàrmac i compulsió de consum malgrat els danys evidents. La retirada sobtada del fàrmac en un pacient amb dependència desencadena la síndrome d'abstinència, un quadre físic molt definit semblant a una grip intensa. Per prevenir-lo o minimitzar-lo, la retirada dels opioides s'ha de dur a terme mitjançant una pauta de reducció progressiva i lenta de la dosi. Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 17 ERROR FREQÜENT Confondre dependència física amb addicció, o creure que tots els efectes dels opioides presenten tolerància amb el temps.

La dependència física és una resposta biològica previsible que no implica per si mateixa addicció (aquesta última requereix pèrdua de control conductual). A més, en el tractament perllongat mai es desenvolupa tolerància per a la miosi, el restrenyiment, les nàusees ni els vòmits. Un pacient tolerància a dosis 50 vegades superiors a les analgèsiques continuarà patint restrenyiment i miosi. COMPROVA-HO 24 Quins 4 efectes no desenvolupen mai tolerància durant el consum continuat d'opioides? Classificació farmacològica dels opioides Taula de classificació dels fàrmacs opioides segons el seu mecanisme receptor.

ESQUEMA Classificació funcional dels analgèsics opioides Agonistes purs forts Són fàrmacs d'elevada eficàcia intrínseca utilitzats en el dolor greu o com a part del protocol anestèsic: Agonistes purs forts Morfina, fentanil, oxicodona i metadona Agonistes febles i atípics Codeïna, tramadol i loperamida Mixtes i parcials Buprenorfina (agonista- antagonista) Antagonistes purs Naloxona i naltrexona Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 18 Morfina: s'administra per via intravenosa o intramuscular en situacions agudes, i per via oral en el dolor crònic intens. Fentanil i derivats: opioide totalment sintètic caracteritzat per ser entre 80 i 100 vegades més potent que la morfina.

És el compost més potent de la pràctica clínica habitual i el segon més administrat. S'utilitza en anestèsia intravenosa, en dolor crònic greu mitjançant pegats transdèrmics o amb bombes d'infusió controlades pel pacient. Oxicodona: agonista potent d'ús freqüent en dolor greu. Metadona: destaca per una semivida llarga d'eliminació. Gràcies a aquesta propietat, s'indica per via oral en programes de deshabituació d'opioides, ja que prevé l'aparició brusca d'abstinència i estabilitza el pacient facilitant la retirada progressiva. També s'empra en dolor intens agut o crònic (oral o parenteral).

Agonistes febles i atípics Indicats per a situacions de dolor moderat o amb peculiaritats farmacocinètiques: Codeïna: opioide feble útil en dolor lleu a moderat, sovint associat a fàrmacs com el paracetamol o l'ibuprofèn. Destaca pel seu potent efecte antitussigen (en xarops) i per provocar efectes centrals molt lleus (escassa eufòria i miosi inapreciable). Tramadol: és actualment l'analgèsic opioide més utilitzat. Presenta un mecanisme dual únic: actua com a agonista opioide i modulador de la recaptació de serotonina i dopamina. Està àmpliament indicat en dolor postoperatori i crònic moderat. Loperamida: comercialitzat per a la prevenció i tractament de la diarrea.

Actua sobre els receptors μ de la paret intestinal disminuint la motilitat. Manca completament d'acció analgèsica central a causa d'un ràpid i extens efecte de primer pas hepàtic després de ser absorbida, impedint que assoleixi nivells sanguinis actius al cervell. Agonistes-antagonistes mixtes La buprenorfina actua com a agonista parcial o antagonista sobre els receptors μ i agonista o antagonista dels receptors κ. Aporta analgèsia amb un perfil d'efectes adversos diferenciat. Antagonistes purs Compostos que s'uneixen als tres receptors opioides (μ, δ, κ) sense activar-los, blocant completament l'acció d'altres agonistes: Naloxona: agent d'acció molt curta que no s'absorbeix per via oral.

S'administra per via intravenosa com a tractament d'urgència per revertir ràpidament la intoxicació aguda i la depressió respiratòria. També s'associa per via oral a agonistes opioides per prevenir el restrenyiment intestinal sense interferir en l'analgèsia sistèmica, ja que en no absorbir-se només bloqueja els receptors locals de l'intestí. Naltrexona: posseeix una semivida molt més llarga que la naloxona. S'administra per via oral o mitjançant implants subcutanis en la fase estable dels programes de desintoxicació d'opioides i deshabituació alcohòlica per bloquejar les recaigudes i apagar el reforç addictiu.

Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 19 COMPROVA-HO 25 Com és possible que la loperamida freni la motilitat intestinal sense generar efectes analgèsics ni addictius centrals? IDEES CLAU Els receptors opioides μ, δ i κ modulen la resposta als pèptids endògens (endorfines, encefalines i dinorfines), sent el receptor μ el principal responsable de l'analgèsia i de l'addicció. L'analgèsia s'obté combinant la inhibició de la sinapsi nociceptiva a la medul·la espinal amb l'estimulació de les vies descendents inhibidores del dolor. La depressió respiratòria és l'efecte advers més greu i la primera causa de mort per sobredosi d'opioides.

La tolerància farmacodinàmica obliga a augmentar les dosis terapèutiques, però no afecta mai a la miosi, el restrenyiment, les nàusees ni els vòmits. El tramadol posseeix un mecanisme d'acció dual actuant com a agonista opioide i modulador de la recaptació de serotonina i dopamina. La naloxona és un antagonista pur intravenós usat en sobredosis agudes, mentre que la naltrexona té una semivida més llarga indicada en desintoxicacions estables. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 26. En què es diferencia la utilitat clínica de la naloxona de la de la naltrexona? 27. Quina característica farmacocinètica converteix la metadona en el fàrmac d'elecció per a la deshabituació d'opioides?

Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 28. Quin d'aquests efectes manté sempre la seva intensitat sense desenvolupar mai tolerància farmacològica? 29. Quin és el motiu pel qual la loperamida manca completament d'acció analgèsica? 30. Com actua el fentanil respecte a la morfina?

Eufòria sostinguda a) Analgesia central b) Miosi pupilar c) Sedació diürna d) Inactiva la recaptació de dopamina a) Té afinitat nul·la pel receptor mu b) Intens metabolisme de primer pas c) S'elimina directament per femtes d) Té una semivida més llarga a) És un antagonista pur b) Actua només perifèricament c) Té entre 80 i 100 cops més potència d) Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 20 31. Quin és el mecanisme dual característic del tramadol? 4 Farmacologia de la Histamina i Antihistamínics EN ACABAR SABRÀS Relacionar els subtipus de receptors d'histamina (H1 a H4) amb la seva proteïna G i efecte fisiològic.

Distingir els antihistamínics H1 de primera i segona generació per liposolubilitat, sedació i indicacions. Explicar la funció dels antagonistes H2 en la reducció de l'acidesa gàstrica. Justificar l'ús profilàctic dels fàrmacs estabilitzadors de mastòcits com el cromoglicat. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 32 Per què un antihistamínic usat per a la rinitis pot produir una son intensa mentre que un altre no afecta l'alerta? La histamina és una amina biògena essencial sintetitzada pel nostre organisme que actua com a mediador cel·lular clau en les reaccions inflamatòries, immunitàries, la secreció d'àcid gàstric i la neurotransmissió central.

ESQUEMA Organització de la Farmacologia d'Histamina Agonista parcial i bloqueja GABA a) Agonista mu i modula 5-HT/dopamina b) Antagonista kappa i allibera histamina c) Agonista opioide i inhibeix la COX-1 d) Mediador i Receptors Síntesi, reserves i subtipus H1-H4 Antihistamínics H1 Bloqueig en al·lèrgies i SNC 1a Generació Lipòfils, sedants i anticolinèrgics 2a Generació Perifèrics, no sedants per al·lèrgia crònica Antagonistes H2 Inhibició de la secreció gàstrica àcida Moduladors de mastòcits Profilaxi per estabilització de membrana Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 21 Distribució biològica, síntesi i alliberament de la histamina La síntesi fisiològica d'aquesta molècula es produeix a partir de l'aminoàcid essencial L-histidina mitjançant l'enzim histidina descarboxilasa.

Un cop sintetitzada, la histamina s'emmagatzema en diferents compartiments cel·lulars abans de ser alliberada i posteriorment inactivada per vies metabòliques específiques (com la histamina N-metiltransferasa o la diamino oxidasa): Mastòcits i basòfils: Els mastòcits emmagatzemen histamina en grànuls basòfils al teixit connectiu de zones exposades com la pell, els pulmons i el tracte digestiu. Els basòfils circulen a la sang. Responen activament a lesions i agents externs. Cèl·lules enterocromafins (ECL): se situen a la mucosa de l'estómac properes a les cèl·lules parietals.

Alliberen histamina com a resposta a estímuls endògens (com la presència d'aliment o gastrina) per estimular la producció àcida. Neurones histaminèrgiques: localitzades al sistema nerviós central (SNC), emmagatzemen el mediador en vesícules presinàptiques i el fan servir com a neurotransmissor implicat en el manteniment de l'alerta, el cicle vigília-son, la ingesta i l'equilibri vestibular. L'alliberament es pot produir per dos mecanismes ben diferenciats: COMPROVA-HO 33 Quina diferència mecanística existeix entre l'alliberament fisiològic i el citotòxic d'histamina?

Subtipus de receptors d'histamina i funcions associades La histamina exerceix les seves accions biològiques interaccionant amb quatre tipus de receptors acoblats a proteïnes G (GPCR): Receptor Proteïna G Localització principal Funcions fisiopatològiques H1 Gq Múscul llis, endoteli vascular, terminacions sensitives, SNC Broncoconstricció, vasodilatació (mediada per NO), augment de permeabilitat (edema), picor, dolor, vigília i alerta. H2 Gs Cèl·lules parietals gàstriques, miocardi, múscul llis vascular Estimulació de la secreció àcida gàstrica, augment de la freqüència i contractilitat cardíaques, relaxació vascular.

Alliberament fisiològic: induït per senyals endògens (neurotransmissors, gastrina, bradicinina). Els grànuls o vesícules es fusionen amb la membrana cel·lular mitjançant exocitosi controlada, mantenint la cèl·lula intacta. 1 Alliberament citotòxic: provocat per estímuls exògens massius, principalment al·lèrgens (encreuament d'anticossos IgE), agents físics (calor, fred, radiació) o certs fàrmacs com la morfina o la penicil·lina (per al mecanisme dels analgèsics opioides, vegeu «Farmacologia dels Analgèsics Opioides»). Es produeix el trencament cel·lular amb sortida sobtada de tot el contingut de mediadors.

2 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 22 Receptor Proteïna G Localització principal Funcions fisiopatològiques H3 Gi SNC (presinàptic) Autoreceptor inhibitori: redueix l'alliberament d'histamina i d'altres neurotransmissors centrals. H4 Gi Teixits limfoides (melsa, timus, medul·la), cèl·lules sanguínies Diferenciació hematopoètica, quimiotaxi i activació leucocitària en processos inflamatoris.

En els processos al·lèrgics aguts, l'activació del receptor H1 és la màxima responsable de la simptomatologia típica: broncospasme a la via aèria, dolor abdominal i diarrea per augment del to intestinal, eritema cutani per vasodilatació, formació d'habons i edemes per sortida de plasma vascular, i pruïja intensa per estimulació de les fibres nervioses. COMPROVA-HO 34 Quin és el mecanisme molecular pel qual el receptor H1 afavoreix l'aparició d'edema tissular? Antihistamínics H1: primera i segona generació Els fàrmacs antihistamínics H1 actuen impedint competitivament l'acció de la histamina en els seus receptors diana.

Es divideixen clínicament en dues generacions amb diferències farmacocinètiques i de tolerabilitat rellevants: Característica Primera generació Segona generació Liposolubilitat Alta; creuen fàcilment la BHE Baixa; no travessen la BHE Selectivitat de receptor Poc selectius (bloquegen receptors muscarínics i serotoninèrgics) Alta selectivitat pels receptors H1 perifèrics Efecte central Marcada sedació, somnolència i efecte hipnòtic Sense efectes sedants significatius Efectes anticolinèrgics Sequedat de boca, visió borrosa (midriasi), restrenyiment Inexistents o molt rars Cinètica d'acció Inici molt ràpid, durada d'acció curta Inici més lent, acció perllongada Exemples Dexclorfeniramina, clorfenamina, doxilamina, dimenhidrinat Cetirizina, ebastina, desloratadina Gràcies al seu ràpid efecte, els compostos de primera generació s'utilitzen en crisis al·lèrgiques agudes, en combinacions antigripals per alleujar la rinorrea, com a hipnòtics d'acció curta (com la doxilamina) i per al maneig de nàusees associades al moviment.

En canvi, els fàrmacs de segona generació representen el tractament d'elecció en manifestacions al·lèrgiques cròniques o estacionals (rinitis al·lèrgica, urticària crònica), ja que permeten un control continu sense interferir en la vida diària per somnolència. Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 23 ERROR FREQÜENT Un error greu en l'abordatge de l'anafilaxi és administrar un antihistamínic H1 com a tractament unívoc de primera línia. Els antihistamínics només actuen com a tractament coadjuvant; el fàrmac d'elecció indiscutible és l'adrenalina, ja que és l'única capaç de revertir ràpidament el col·lapse vascular i el broncospasme massiu com a antagonista fisiològic.

PER RECORDAR-HO La cinetosi es produeix per alteració de l'equilibri vestibular. Recorda que el dimenhidrinat s'empra per via central en la prevenció de la cinetosi perquè penetra ràpidament la barrera hematoencefàlica i bloqueja els circuits centrals del vòmit i del mareig. COMPROVA-HO 35 Per què la desloratadina no és útil per evitar el mareig cinètic en els viatges? Antagonistes dels receptors H2 i moduladors dels mastòcits Els fàrmacs antagonistes H2 bloquegen de forma competitiva els receptors situats a la membrana basolateral de les cèl·lules parietals de l'estómac. El receptor H2 s'acobla a proteïnes Gs i estimula la secreció d'àcid clorhídric a les cèl·lules parietals gàstriques.

El seu bloqueig redueix notablement el volum i l'acidesa del suc gàstric, sent indicats en: Malaltia per reflux gastroesofàgic (MRGE). Úlceres gàstriques i duodenals. Estats d'hiperclorhídria. Dins d'aquesta família destaquen la cimetidina, la ranitidina (fàrmac molt emprat malgrat el seu patró d'interaccions farmacològiques) i la famotidina. Taula de receptors d'histamina, acoblament a proteïnes G i accions biològiques. Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 24 Finalment, trobem els fàrmacs coneguts com a estabilitzadors de mastòcits, entre els quals figuren el cromoglicat sòdic i la teofil·lina.

Aquests compostos no bloquegen els receptors d'histamina, sinó que impedeixen l'obertura dels canals iònics que desencadenen l'exocitosi dels grànuls. Esquema del mecanisme d'acció dels estabilitzadors de mastòcits i antihistamínics. Aquesta acció implica que s'han d'administrar de manera estrictament profilàctica abans que tingui lloc el contacte amb l'al·lergen, protegint pacients amb hiperreactivitat bronquial o al·lèrgies estacionals continuades. COMPROVA-HO 36 Quin benefici terapèutic té administrar cromoglicat sòdic un cop s'ha instaurat un brot al·lèrgic agut amb picor i habons?

Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 25 IDEES CLAU La histamina es sintetitza a partir de la L-histidina mitjançant l'enzim histidina descarboxilasa i s'emmagatzema en mastòcits, basòfils, cèl·lules ECL i neurones. El receptor H1 s'acobla a proteïnes Gq i media símptomes al·lèrgics com broncoconstricció, vasodilatació, augment de permeabilitat vascular i pruïja. Els antihistamínics H1 de primera generació travessen la BHE provocant sedació i efectes anticolinèrgics; són útils en crisis agudes i cinetosi. Els antihistamínics H1 de segona generació no creuen la BHE, no produeixen somnolència i són l'elecció en el maneig crònic d'al·lèrgies.

Els antagonistes H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) inhibeixen la secreció d'àcid gàstric a les cèl·lules parietals. El cromoglicat sòdic i la teofil·lina actuen preventivament evitant la desgranulació mastocitària, sense efecte un cop alliberada la histamina. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 37. Quina diferència estructural i funcional explica que els antihistamínics de 2a generació no donin somnolència? 38. Per quin motiu el dimenhidrinat és eficaç en la cinetosi però no els antihistamínics H2? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 39. Quin tipus de proteïna G s'associa directament a l'estimulació de la secreció gàstrica pel receptor H2? 40.

Quin dels següents antihistamínics H1 és de segona generació i no produeix sedació? 41. Per què cal administrar cromoglicat sòdic abans del contacte amb l'al·lergen? Proteïna Gi a) Proteïna Gs b) Proteïna G0 c) Proteïna Gq d) Dimenhidrinat a) Cetirizina b) Dexclorfeniramina c) Doxilamina d) Perquè inhibeix la síntesi d'IgE a) Perquè bloqueja irreversiblement H1 b) Perquè neutralitza la histamina circulant c) Perquè impedeix la desgranulació cel·lular d) Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 26 42. Quin efecte advers és típic dels antihistamínics H1 de primera generació per bloqueig muscarínic?

5 Farmacologia de la Serotonina i Tractament de la Migranya EN ACABAR SABRÀS Distingir les funcions dels receptors serotoninèrgics i les seves dianes farmacològiques terapèutiques. Relacionar les fases clíniques de la migranya amb els processos vasculars de vasoconstricció i vasodilatació. Diferenciar els fàrmacs utilitzats en la crisi aguda de migranya respecte als emprats en el tractament profilàctic. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 43 Per què un fàrmac útil per tallar una crisi de migranya pot empitjorar la situació si s'administra durant la fase d'aura? 1.

Bioquímica, Distribució i Receptors de la Serotonina La serotonina o 5-hidroxitriptamina ( ) és una amina biògena que actua com a mediador cel·lular clau en la inflamació, el dolor i la neurotransmissió. Presenta una estructura molecular constituïda per un anell aromàtic i una cadena lateral amino. L'organisme no aprofita la serotonina ingerida directament amb els aliments, ja que aquesta es degrada a la paret intestinal abans d'arribar a la circulació sistèmica. La síntesi endògena parteix de l'aminoàcid essencial triptòfan. En primer lloc, l'enzim triptòfan hidroxilasa converteix el triptòfan en 5-hidroxitriptòfan.

Posteriorment, una descarboxilasa inespecífica d'aminoàcids (que també intervé en la producció de dopamina) catalitza la transformació a . La distribució orgànica de la serotonina es divideix en tres compartiments fonamentals: Tracte gastrointestinal: conté la major part de la reserva corporal en les cèl·lules enterocromafins i al sistema nerviós entèric, on regula el peristaltisme. Plaquetes sanguínies: no tenen capacitat de sintetitzar-la; la capturen durant el pas per la circulació intestinal o hepàtica i l'emmagatzemen en grànuls. Sistema nerviós central (SNC): sintetitzada a les neurones serotoninèrgiques per regular conductes, son, gana, estat anímic i vies de dolor.

Hipotensió ortostàtica severa a) Sequedat bucal i restrenyiment b) Buidor gàstrica ràpida c) Rinorrea aquosa profusa d) 5-HT 5-HT Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 27 Després de la seva síntesi, les neurones emmagatzemen la serotonina en vesícules sinàptiques. Quan s'allibera a l'espai intersinàptic, la seva acció finalitza mitjançant la recaptació presinàptica per acció del transportador SERT. Un cop a l'interior cel·lular, la degradació metabòlica principal recau en l'enzim monoaminooxidasa tipus A (MAO-A).

Les respostes biològiques de la serotonina s'articulen a través d'una àmplia família de receptors ( a ), cadascun amb perfils i localitzacions particulars: Receptor Localització principal Efectes fisiològics Fàrmacs relacionats SNC, vasos sanguinis cerebrals Regulació de la son, gana i ansietat; vasoconstricció vascular cerebral Buspirona (agonista parcial : ansiolític); sumatriptan (agonista ) SNC, múscul llis, vasos sanguinis Excitació neuronal; contracció uterina, broncoconstricció, peristaltisme; alteracions del to vascular Antipsicòtics atípics (clozapina, risperidona); ciproheptadina (antagonista ) SNC (centre del vòmit), SNP Inducció de l'emesi; sensibilització i transmissió nociceptiva Ondansetró (antagonista : potent antiemètic) Tracte gastrointestinal Estimulació de la motilitat intestinal i trànsit digestiu Metoclopramida (procinètic i antiemètic per acció combinada i ) Taula de receptors serotoninèrgics, accions tissulars i principals fàrmacs associats.

COMPROVA-HO 44 Quin és el destí funcional de la serotonina un cop s'allibera a l'espai sinàptic i quin enzim la metabolitza principalment? 5-HT 1 5-HT 7 5-HT 1 5-HT 1A 5-HT 1B/1D/1F 5-HT 2 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 4 D 2 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 28 2. Fisiopatologia Neurovascular de la Migranya La migranya és un trastorn neurològic paroxístic que afecta aproximadament el 15 % de la població general, amb una prevalença notablement superior en dones. En més del 75 % dels pacients diagnosticats es registra com a mínim una crisi al mes.

Les crisis es desenvolupen a través de quatre etapes clíniques i funcionals ben diferenciades: Gràfica de les fases temporals i intensitat clínica de la migranya. PROCÉS Fases clíniques de la crisi de migranya 1 Pròdrom Irritabilitat i fatiga prèvies a la cefalea 2 Aura Vasoconstricció cerebral i alteracions sensorials o visuals 3 Cefalea Vasodilatació, dolor hemicranial i inflamació neurovascular 4 Postdrom Període d'inestabilitat i resolució gradual del quadre Fase prodròmica (pre-cefalea): apareix hores o dies abans del dolor, cursant amb canvis d'humor, irritabilitat, astenia, fotofòbia i fonofòbia lleus.

1 Fase d'aura: es manifesta en un 20 % dels pacients amb una durada típica de 5 a 60 minuts. Cursa amb alteracions visuals, nàusees, vòmits i hipersensibilitat sensorial acusada. Mecanísticament, aquesta fase es correlaciona amb una vasoconstricció a nivell cerebral. 2 Fase de cefalea: dolor moderat a intens, habitualment hemicranial (tot i que pot ser bilateral), acompanyat de nàusees i vòmits. Aquest període sol perllongar-se entre 4 i 72 hores i s'associa a vasodilatació i inflamació neurovascular per activació dels nociceptors (vegeu «Fisiologia i Mecanismes Neuronals del Dolor»).

3 Fase postdròmica (post-cefalea): etapa de resolució que s'estén d'hores a pocs dies, caracteritzada per inestabilitat i cansament residual. 4 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 29 COMPROVA-HO 45 Quina diferència hemodinàmica intracranial fonamental existeix entre la fase d'aura i la fase de cefalea pròpiament dita? 3. Farmacologia de la Crisi Aguda i Profilaxi de la Migranya L'abordatge farmacològic de la migranya comprèn dues estratègies clíniques independents: el tractament abortiu de la crisi establerta i el tractament preventiu o profilàctic a llarg termini.

Tractament de la Crisi Aguda (Tractament Abortiu) L'objectiu durant l'atac és revertir la vasodilatació cerebral aguda, calmar el dolor i controlar els símptomes digestius com ara el vòmit.

Grup farmacològic Fàrmacs representatius Mecanisme d'acció en l'episodi agut Triptans Sumatriptan Agonistes selectius dels receptors 5-HT1B/1D/1F, desencadenen vasoconstricció cerebral i bloquegen la inflamació neurovascular Derivats ergotamínics Ergotamina Agonista parcial dels receptors i agonista dels receptors adrenèrgics alfa ( ); potent acció vasoconstrictora Analgèsics i AINEs combinats Àcid acetilsalicílic o paracetamol combinats amb cafeïna o metoclopramida La cafeïna aporta vasoconstricció i afavoreix l'absorció de l'analgèsic; la metoclopramida aporta acció antiemètica i optimitza el buidament gàstric Opioides menors Codeïna amb paracetamol o tramadol Actuen com a recurs d'última línia; el tramadol presenta mecanisme dual: agonista opioide i modulador de la recaptació de serotonina i dopamina (vegeu «Farmacologia dels Analgèsics Opioides») ERROR FREQÜENT Confondre les dianes de la crisi aguda amb les de la profilaxi: administrar fàrmacs vasodilatadors profilàctics durant la cefalea aguda empitjora el quadre, ja que el dolor migranyós depèn directament de la vasodilatació i inflamació neurovascular.

A la crisi aguda calen vasoconstrictors (triptans), mentre que en la prevenció s'impedeix l'espasme vasoconstrictor de l'aura. Profilaxi de la Migranya Indicada en pacients amb crisis recurrents o refractàries.

L'objectiu fisiopatològic consisteix a bloquejar l'espasme vasoconstrictor inicial (impidint la seqüència que porta a la vasodilatació reactiva) o estabilitzar el to neuronal: 5-HT 1A/1D α Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 30 Estratègia Fàrmacs representatius Mecanisme proposat en la prevenció Antagonistes 5- HT Ciproheptadina Antagonista del receptor Antihipertensius Propranolol, clonidina, verapamil Bloqueig beta-adrenèrgic (propranolol), agonisme (clonidina) o antagonisme dels canals de calci (verapamil) Anticonvulsivants Valproat Modulació de l'excitabilitat cortical Antidepressius Fluoxetina, amitriptilina Inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS) o antidepressius tricíclics (ATC) AINEs sostinguts AINEs generals Disminució sostinguda de l'alliberament perifèric i vascular de serotonina COMPROVA-HO 46 Per quin motiu s'associa metoclopramida o cafeïna als analgèsics durant una crisi aguda de migranya?

4. Altres Aplicacions Clíniques de la Serotonina La manipulació farmacològica del sistema serotoninèrgic té indicacions clíniques fonamentals fora de l'àmbit de la migranya: Antidepressius: l'augment de serotonina sinàptica s'aconsegueix blocant el transportador SERT amb fàrmacs ISRS com la fluoxetina o tricíclics com la imipramina, o bé inhibint el catabolisme mitjançant inhibidors de la MAO (IMAO). També s'han proposat suplements alimentaris de triptòfan o 5-hidroxitriptòfan, tot i que tenen una eficàcia controvertida. Antiemètics: l'ondansetró actua bloquejant el receptor al centre del vòmit i a les aferències vagals, sent de primera elecció davant l'emesi per quimioteràpia.

Gastrocinètics: la metoclopramida estimula els receptors per afavorir el peristaltisme digestiu i bloqueja els receptors per proporcionar un efecte antiemètic complementari. Síndrome carcinoide: trastorn provocat per tumors de les cèl·lules enterocromafins caracteritzat per una sobreproducció massiva de serotonina. 5-HT 2 α 2 5-HT 3 5-HT 4 D 2 Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 31 IDEES CLAU La serotonina es sintetitza a partir del triptòfan, s'emmagatzema en vesícules, es recapta per SERT i es degrada preferentment per la MAO-A.

La fisiopatologia de la migranya combina una fase d'aura amb vasoconstricció cerebral i una fase de cefalea caracteritzada per vasodilatació i inflamació neurovascular. Els triptans actuen com a agonistes selectius dels receptors per contrarestar la vasodilatació cerebral durant la crisi aguda. El tractament profilàctic de la migranya pretén evitar l'esquema vasoespàstic utilitzant ciproheptadina, blocadors beta com el propranolol, valproat o antidepressius. L'ondansetró és un antagonista selectiu del receptor emprat com a antiemètic de referència. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 47.

Quin és el mecanisme farmacològic diferencial del tramadol respecte a la resta d'opioides durant una crisi de migranya? 48. Quina funció específica tenen els receptors i en la farmacoteràpia digestiva? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 49. Quin transportador és responsable d'eliminar la serotonina de l'espai sinàptic cap a la neurona? 50. Quin canvi vascular predomina durant la fase de cefalea d'una crisi migranyosa? 51. Quin és el mecanisme molecular d'acció del sumatriptan? 52. Quin fàrmac és un antagonista del receptor 5-HT3 emprat contra els vòmits?

5-HT 1B/1D/1F 5-HT 3 5-HT 3 5-HT 4 NET a) MAO-A b) DAT c) SERT d) Vasodilatació i inflamació a) Isquèmia sostinguda b) Atròfia neurovascular c) Vasoconstricció severa d) Antagonista 5-HT2 a) Agonista 5-HT1B/1D/1F b) Inhibidor de la MAO-A c) Antagonista 5-HT3 d) Ondansetró a) Ciproheptadina b) Metoclopramida c) Fluoxetina d) Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 32 6 Resum per repassar Fisiologia del dolor i vies de transmissió Concepte Definició i funció clau Dolor (IASP) Experiència sensorial i emocional desagradable que adverteix d'un dany tissular potencial o consumat.

Dolor agut vs crònic L'agut és proporcional al dany i serveix d'alerta biològica; el crònic persisteix sense estímul i esdevé patològic. Via ascendent Circuit nociceptiu des dels teixits perifèrics fins a la medul·la espinal i el cervell davant mediadors al·gògens. Via descendent Circuit cerebral inhibidor que descendeix cap a la medul·la per frenar la transmissió del dolor via opioides endògens. Dolor neuropàtic Dolor anormal per lesió del sistema nerviós que produeix descàrregues espontànies sense necessitat d'estímul extern.

Antiinflamatoris no esteroidals (AINEs) Concepte / Fàrmac Característiques i mecanisme clau Mecanisme general Inhibició de la ciclooxigenasa (COX) impedint la síntesi de prostaglandines a partir de l'àcid araquidònic. COX-1 vs COX-2 vs COX-3 COX-1 constitutiva citoprotectora; COX-2 induïble en inflamació; COX-3 central implicada en febre i dolor. Coxibs (Celecoxib) Inhibidors selectius de la COX-2; estalvien dany gàstric però augmenten el risc d'esdeveniments cardiovasculars. Paracetamol Inhibidor selectiu de la COX-3 central; actua com a analgèsic i antipirètic sense activitat antiinflamatòria perifèrica.

Àcid acetilsalicílic AINE clàssic; pot desencadenar la síndrome de Reye en pediatria postvírica i salicilisme per sobredosi. Metamizol Analgèsic i antipirètic amb risc d'agranulocitosi greu independent de la dosi per susceptibilitat individual. Analgèsics opioides Fàrmac / Concepte Acció farmacològica i ús clínic Receptor μ (mu) Diana principal dels opioides; media analgèsia, reforç de conducta, dependència i depressió respiratòria. Farmacologia del Dolor, AINEs, Opioides i Autacoides 33 Fàrmac / Concepte Acció farmacològica i ús clínic Efectes refractaris a tolerància La miosi, el restrenyiment, les nàusees i els vòmits persisteixen sempre malgrat l'augment de dosi en ús crònic.

Morfina i Fentanil Agonistes purs forts per a dolor intens; el fentanil és sintètic i entre 80 i 100 vegades més potent que la morfina. Metadona Agonista fort de semivida d'eliminació llarga emprat per a la deshabituació i el dolor crònic sever. Tramadol Agonista feble amb mecanisme dual: activa receptors opioides i inhibeix la recaptació de serotonina i dopamina. Loperamida Agonista perifèric dels receptors μ intestinals que frena el trànsit sense efecte analgèsic per alt metabolisme hepàtic. Naloxona i Naltrexona Antagonistes purs; naloxona IV d'acció ràpida per sobredosi aguda, naltrexona oral/subcutània per manteniment i desintoxicació.

Histamina i fàrmacs antihistamínics Receptor / Fàrmac Perfil farmacològic i aplicació clínica Receptors H1 i H2 H1 (Gq) media al·lèrgia, broncoconstricció i picor; H2 (Gs) estimula la secreció d'àcid clorhídric gàstric. Anti-H1 1a generació Lipòfils, creuen la BHE i causen sedació i efectes anticolinèrgics (dexclorfeniramina, dimenhidrinat per cinetosi). Anti-H1 2a generació No travessen la BHE, selectius perifèrics i sense somnolència per a al·lèrgia crònica (cetirizina, desloratadina). Antagonistes H2 Bloquegen la secreció àcida a les cèl·lules parietals per a úlceres i reflux (cimetidina, ranitidina, famotidina).

Cromoglicat sòdic Estabilitzador de mastòcits que impedeix la desgranulació de forma estrictament preventiva abans del contacte amb l'al·lergen. Serotonina i tractament de la migranya Concepte /…