Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales

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APUNTES FARMACOLOGÍA CLÍNICA Grado en Enfermería Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes de Farmacología Clínica para Enfermería: antibacterianos, antifúngicos, antivirales, pautas de administración y efectos adversos clave para examen.

APREN.AI Índice 1 Principios generales de la terapéutica antimicrobiana Conceptos basales: toxicidad selectiva y origen de los compuestos Efecto bacteriostático frente a bactericida Parámetros cuantitativos y farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) Espectro de actividad y efecto post-antibiótico Mecanismos de resistencia y dianas antimicrobianas Condicionantes de la eficacia antibiótica in vivo Antibacterianos 2 Inhibidores de la síntesis de la pared celular Mecanismo de acción de los betalactámicos Penicilinas: clasificación y vías de administración Seguridad clínica y reacciones adversas de penicilinas Cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos Glucopéptidos: vancomicina y teicoplanina Cuidados de enfermería en la perfusión de antimicrobianos de la pared 3 Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica Inhibidores de los ácidos nucleicos Inhibidores de la síntesis proteica Resumen de alertas de toxicidad y contraindicaciones 4 Farmacología antifúngica Biología del hongo patógeno y dianas terapéuticas Polienos: Anfotericina B y Nistatina Inhibidores de la biosíntesis de ergosterol: Azoles y Alilaminas Equinocandinas, Flucitosina y Griseofulvina Farmacología antiviral 5 Herpesvirus y virus respiratorios Estructura viral y ciclo biológico Antivirales para virus herpes: inhibición de ADN polimerasa Antivirales para virus respiratorios: Influenza y SARS-CoV-2 6 Terapia antirretroviral para VIH y antivirales de acción directa para VHC Biología del VIH y cinética de la infección Ciclo replicativo del VIH y dianas farmacológicas Bases del tratamiento antirretroviral combinado (TARGA / HAART) Familias de antirretrovirales frente al VIH Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y antivirales de acción directa Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 1 7 Resumen para repasar Principios generales y PK/PD Antibacterianos de la pared celular Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica Fármacos antifúngicos Fármacos antivirales Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 2 1 Principios generales de la terapéutica antimicrobiana AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la acción de un fármaco bactericida frente a un bacteriostático a nivel poblacional. Interpretar los parámetros PK/PD fundamentales a partir de los valores de CIM y CBM. Identificar los tres mecanismos moleculares esenciales de resistencia bacteriana. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué aumentar la dosis sérica de penicilina por encima de su CIM no incrementa su velocidad de destrucción bacteriana?

La terapia antimicrobiana busca erradicar o frenar el avance de microorganismos patógenos dentro del hospedador sin comprometer la viabilidad de las células humanas. ESQUEMA Bases de la terapéutica antimicrobiana Conceptos basales: toxicidad selectiva y origen de los compuestos Una enfermedad infecciosa es un proceso patológico originado por la invasión y multiplicación de microorganismos patógenos en el organismo. Su abordaje terapéutico requiere la administración de fármacos antimicrobianos, clasificados funcionalmente en antibacterianos, antivíricos y antifúngicos.

DEFINICIÓN Un agente antimicrobiano es una sustancia capaz de frenar el crecimiento de microorganismos o destruirlos a bajas concentraciones, ejerciendo una toxicidad selectiva que preserva las células del hospedador.

Respecto a su procedencia biológica o química, distinguimos dos categorías: Terapéutica antimicrobiana Principios microbiológicos y clínicos Tipo de actividad Bacteriostática frente a bactericida Parámetros PK/PD CIM, CBM y curvas séricas Resistencias bacterianas Mecanismos naturales y adquiridos Dianas celulares Pared, proteínas y ADN Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 3 Antibióticos: sustancias producidas de forma natural por seres vivos, fundamentalmente hongos y bacterias. Quimioterápicos: moléculas sintetizadas mediante síntesis química.

En el entorno clínico actual, el término antibiótico se emplea indistintamente para referirse a ambos grupos, siendo los quimioterápicos la gran mayoría de los administrados. Efecto bacteriostático frente a bactericida La respuesta de una población bacteriana frente a un fármaco define su actividad intrínseca: Bacteriostático: inhibe el crecimiento y la multiplicación bacteriana sin provocar la lisis celular directa. El aclaramiento final de la infección depende de los mecanismos de defensa del huésped. Bactericida: provoca directamente la muerte y destrucción de la bacteria. Cuando las bacterias invaden el organismo, crecen y se replican siguiendo una cinética exponencial.

La administración de un bacteriostático detiene esta progresión numérica, mientras que un bactericida reduce drásticamente la concentración de patógenos viables en los tejidos. Gráfica comparativa de curvas de crecimiento bacteriano: control, bacteriostático y bactericida. COMPRUEBA 2 ¿Por qué la suspensión prematura de un fármaco bacteriostático puede reactivar una infección si el inóculo no fue eliminado del todo?

Parámetros cuantitativos y farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) La eficacia de un antibacteriano se determina midiendo dos concentraciones umbral in vitro: Concentración Inhibitoria Mínima (CIM): concentración mínima de antimicrobiano necesaria para inhibir el crecimiento visible de un microorganismo. Concentración Bactericida Mínima (CBM): concentración mínima capaz de eliminar el 99,9 % de los microorganismos viables. Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 4 La proximidad numérica entre ambas variables predice el perfil de acción. Si la CBM se encuentra muy cercana a la CIM, el antimicrobiano actúa predominantemente como bactericida (por ejemplo, aminoglucósidos).

En cambio, si la CBM dista sustancialmente de la CIM, el comportamiento predominante es bacteriostático (por ejemplo, tetraciclinas). Gráfica farmacocinética de dosis única relacionando niveles séricos, CIM y AUC. La integración entre la evolución temporal de los niveles del fármaco en el organismo (farmacocinética) y su potencia sobre el patógeno (farmacodinámica) se rige por tres categorías PK/PD: Parámetro PK/PD Magnitud analizada Estrategia posológica Dependiente de la concentración ( ) Magnitud con la que el pico sérico máximo sobrepasa el valor de la CIM. Dosis altas y espaciadas para maximizar el pico sérico.

Dependiente del tiempo ( ) Duración del intervalo de dosificación durante el cual los niveles superan la CIM de forma continua. Dosis frecuentes o infusión continua para evitar caídas bajo la CIM. Dependiente de la exposición ( ) Cantidad global de fármaco administrado en relación a la CIM a lo largo de 24 horas (área bajo la curva). Optimizar la dosis diaria total acumulada en sangre. C /CIM m x a ˊ T > CIM AUC /CIM 24 Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 5 ERROR FRECUENTE Confundir un antibacteriano dependiente de concentración con uno dependiente de tiempo al diseñar la pauta posológica.

Elevar la concentración sérica de un fármaco dependiente de tiempo ( ) muy por encima de la CIM no aumenta su tasa de destrucción microbiana; el éxito radica en mantener la concentración sobre la CIM durante la mayor fracción posible del intervalo entre dosis. Espectro de actividad y efecto post-antibiótico El espectro antimicrobiano delimita la amplitud de especies sensibles al fármaco: Espectro amplio: ejerce acción contra numerosas familias y especies bacterianas. Su uso está indicado en pacientes en estado crítico o cuando el agente causal inicial es desconocido. Espectro reducido: activo frente a un grupo muy restringido y específico de especies.

Se denomina sinergia a la interacción resultante de combinar dos antimicrobianos en la que se consigue un incremento notable de la acción bactericida respecto a la suma de sus acciones individuales aisladas. DEFINICIÓN El efecto post-antibiótico (EPA) consiste en la actividad bacteriostática residual que persiste frenando la multiplicación microbiana después de que la concentración sérica desciende por debajo de la CIM. Este fenómeno se observa de forma relevante en: Penicilinas y macrólidos frente a cocos Gram positivos. Aminoglucósidos frente a bacilos Gram negativos.

COMPRUEBA 3 ¿Qué repercusión clínica tiene la presencia de un efecto post-antibiótico prolongado en el diseño del régimen posológico? Mecanismos de resistencia y dianas antimicrobianas Las bacterias evitan la acción de los fármacos a través de dos tipos de resistencia: resistencia natural (propiedad intrínseca invariable de la especie) o resistencia adquirida (modificación genética originada por mutación en el cromosoma bacteriano o por transferencia de material genético horizontal).

Los tres mecanismos moleculares primordiales de resistencia bacteriana son: T > CIM Inactivación enzimática del antibiótico: destrucción o hidrólisis de la molécula activa, como la efectuada por las betalactamasas. 1 Modificaciones que impiden la llegada al punto diana: mutaciones en la permeabilidad de la pared bacteriana, alteración de los sistemas proteicos de transporte o expulsión activa del compuesto mediante bombas de eflujo. 2 Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 6 Esquema de la célula bacteriana con dianas farmacológicas y principales familias.

Las familias farmacológicas se estructuran en función de la estructura celular afectada: Inhibidores de la síntesis de la pared celular: debilitan la integridad estructural bacteriana (penicilinas, cefalosporinas, glucopéptidos, monobactámicos y carbapenémicos; véase «Antibacterianos — Inhibidores de la síntesis de la pared celular»). Inhibidores de la síntesis de proteínas: bloquean la maquinaria ribosómica e impiden la replicación (aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas y ácido fusídico; véase «Antibacterianos — Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica»).

Inhibidores de ácidos nucleicos: alteran la transcripción o replicación genómica (quinolonas, antifolatos y rifampicina; véase «Antibacterianos — Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica»). Otras familias: nitrofurantoína, metronidazol, bacitracina y polimixina. Condicionantes de la eficacia antibiótica in vivo La actividad observada en el laboratorio no garantiza el éxito terapéutico en el paciente. La erradicación depende de factores determinantes: Farmacocinética del hospedador: absorción, volumen de distribución tisular, velocidad de metabolización hepática y aclaramiento o excreción.

Farmacodinámica: interacción molecular entre las concentraciones alcanzadas en el foco y la respuesta microbiana. Presencia de materiales extraños: dispositivos como prótesis infectadas impiden la acción antimicrobiana; en estos escenarios la infección no remite hasta retirar el cuerpo extraño. Control del foco de infección: desbridamiento quirúrgico y drenaje de colecciones purulentas. Alteración del sitio diana bacteriano: mutaciones conformacionales que impiden la unión del fármaco, como cambios en la ADN girasa (frente a quinolonas) o modificaciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PBP).

3 Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 7 Interacciones medicamentosas: presencia de sustancias o fármacos coadministrados con actividad antagonista o inhibidora. Mecanismos de defensa inmune: el estado de la inmunidad celular y humoral del huésped coordina la resolución final del proceso. COMPRUEBA 4 ¿Por qué la terapia antimicrobiana suele fracasar en una prótesis infectada aun seleccionando un antibiótico con CIM favorable? IDEAS CLAVE La toxicidad selectiva permite lesionar estructuras del patógeno sin afectar a las células del huésped. Los bacteriostáticos paralizan la multiplicación microbiana, mientras que los bactericidas inducen la muerte y lisis bacteriana.

La CIM mide la concentración requerida para inhibir el crecimiento microbiano, y la CBM mide la eliminación del 99,9 % de los microorganismos viables. La eficacia depende de patrones PK/PD específicos clasificados en , y . El efecto post-antibiótico mantiene la supresión del crecimiento bacteriano tras caer la concentración plasmática por debajo de la CIM. La presencia de prótesis y cuerpos extraños infectados bloquea la erradicación clínica hasta la retirada del material. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5. ¿En qué se fundamenta la diferenciación entre un comportamiento bactericida o bacteriostático según los valores de CIM y CBM? 6.

¿Cuáles son los tres mecanismos esenciales mediante los cuales una bacteria genera resistencia adquirida? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 7. ¿Qué define a un fármaco bactericida frente a uno bacteriostático? C /CIM m x a ˊ T > CIM AUC /CIM 24 Carece de efecto post-antibiótico a) Provoca directamente la muerte bacteriana b) Inhibe transitoriamente el metabolismo c) Posee un espectro siempre reducido d) Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 8 8. ¿Qué relación PK/PD busca maximizar un fármaco dependiente de la concentración? 9. ¿Cómo se define el Efecto Post-Antibiótico (EPA)? 10.

¿Cuál es la conducta requerida ante una infección sobre material protésico rebelde al tratamiento?

Porcentaje de tiempo sobre CIM a) Cociente entre Cmáx y CIM b) Intervalo sin fármaco en sangre c) Saturación de bombas de eflujo d) Inhibición microbiana residual bajo la CIM a) Eliminación del 99,9 % del inóculo b) Inducción de resistencia en dosis subterapéuticas c) Toxicidad acumulada tras suspender tratamiento d) Añadir un fármaco bacteriostático a) Reducir el intervalo de administración b) Limitar la dosis a la CIM c) Retirar la prótesis infectada d) Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 9 2 Inhibidores de la síntesis de la pared celular AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las familias de fármacos betalactámicos y glucopéptidos según su espectro y toxicidad.

Explicar el riesgo de reactividad alérgica cruzada entre penicilinas y cefalosporinas. Identificar la indicación exclusiva de la vancomicina por vía oral. Aplicar las intervenciones de enfermería correctas durante la perfusión de antimicrobianos de pared. PIÉNSALO ANTES DE LEER 11 ¿Por qué un antibiótico administrado por boca puede ser totalmente ineficaz contra una infección en la piel pero curar una diarrea bacteriana grave? Los antibacterianos dirigidos contra la pared celular constituyen uno de los pilares más eficaces de la terapéutica antiinfecciosa.

Estas moléculas aprovechan la presencia de una cubierta protectora de peptidoglicano ausente en las células humanas, garantizando una elevada especificidad clínica (para los fundamentos de la toxicidad selectiva, véase «Principios generales de la terapéutica antimicrobiana»). Antibacterianos 2 Inhibidores de la síntesis de la pared celular 3 Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 10 ESQUEMA Inhibidores de la síntesis de la pared celular Mecanismo de acción de los betalactámicos Los antibióticos betalactámicos son fármacos con efecto bactericida.

Su diana terapéutica son las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), enzimas con actividad transpeptidasa responsables del ensamblaje del peptidoglicano bacteriano. Al inhibir competitivamente la reacción de transpeptidación, impiden la unión cruzada de las cadenas peptídicas y debilitan la estructura mecánica de la pared durante el crecimiento celular. Esto provoca la lisis celular por presión osmótica interna.

Antibacterianos de pared Fármacos con diana en peptidoglicano Betalactámicos Inhiben transpeptidasas bacterianas Penicilinas Naturales y semisintéticas Cefalosporinas Cinco generaciones de espectro Carbapenémico Imipenem de amplio espectro Monobactámicos Aztreonam para gramnegativos Glucopéptidos Bloquean polímeros del peptidoglicano Vancomicina Uso IV para SARM u oral local Teicoplanina Glucopéptido alternativo parenteral Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 11 Esquema del bloqueo de enlaces cruzados en el peptidoglicano por betalactámicos.

Penicilinas: clasificación y vías de administración Las penicilinas se agrupan en familias según su origen, estabilidad enzimática y espectro de acción: Penicilinas naturales: comprenden la penicilina G y la penicilina V. La penicilina V (fenoximetilpenicilina) es la única penicilina natural activa por vía oral, frecuentemente empleada en patologías dermatológicas. La penicilina G se formula para administración parenteral (sódica o potásica para absorción rápida intravenosa e intramuscular; procaína y benzatina para absorción intramuscular retardada). Semisintéticas resistentes a betalactamasas: diseñadas para resistir la hidrólisis enzimática de estafilococos productores de penicilinasas.

Aminopenicilinas: amplían el espectro hacia bacilos gramnegativos e incluyen ampicilina y amoxicilina, habitualmente coformuladas con inhibidores de betalactamasas como el ácido clavulánico. Antipseudomónicas: dirigidas a patógenos gramnegativos nosocomiales invasivos; se subdividen en carboxipenicilinas (ticarcilina, carbenicilina) y ureidopenicilinas (piperacilina, frecuentemente asociada a tazobactam). PARA RECORDARLO La benzatina y la procaína son formulaciones de depósito intramuscular exclusivo.

Seguridad clínica y reacciones adversas de penicilinas El perfil de seguridad de las penicilinas requiere una estrecha vigilancia en la práctica asistencial: Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 12 Hipersensibilidad inmediata y acelerada: abarca desde erupciones cutáneas benignas hasta episodios graves de broncoespasmo, angioedema, edema laríngeo y choque anafiláctico (manifiesto entre 1 y 72 horas tras el contacto). Reacciones tardías por inmunocomplejos: como la enfermedad del suero (aparece de 7 a 10 días tras el inicio, cursando con fiebre, urticaria, artralgias, linfadenopatías y eosinofilia).

Neurotoxicidad: a dosis elevadas o en presencia de insuficiencia renal por acumulación, pueden desencadenar confusión, irritabilidad, mioclonías, alucinaciones, convulsiones y coma. Disbiosis y toxicidad digestiva: la administración oral induce con frecuencia náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. El uso prolongado de agentes de amplio espectro altera la flora autóctona, facilitando la proliferación de gérmenes patógenos. Raras veces se identifican anemia hemolítica, granulocitopenia, trombocitopatía y elevación de transaminasas o fosfatasa alcalina.

COMPRUEBA 12 ¿Por qué un paciente con insuficiencia renal tiene mayor riesgo de sufrir mioclonías o convulsiones durante el tratamiento con penicilinas a dosis estándar? Cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos Las cefalosporinas se estructuran tradicionalmente en cinco generaciones según su actividad antibacteriana. Presentan una excelente tolerancia global, aunque comparten riesgos con otros betalactámicos: Primera generación: cefalexina, cefadroxilo y cefradina (vía oral); cefazolina, cefalotina y cefapirina (parenterales).

Segunda generación: cefaclor, cefuroxima axetilo, cefprozilo, cefatrizina y loracarbef (vía oral); cefamandol, cefuroxima sódica, ceforanida y cefonicid (parenterales); junto con las cefamicinas (cefoxitina, cefotetán). Cefaclor se ha vinculado a cuadros similares a la enfermedad del suero. Tercera generación: cefixima, ceftibuteno y cefpodoxima (orales); cefotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima, ceftazidima y cefoperazona (parenterales). Resistentes a diversas betalactamasas de gramnegativos. Cuarta generación: cefpiroma (oral) y cefepime (intravenosa o intramuscular), con estabilidad ampliada ante betalactamasas cromosómicas.

Quinta generación: ceftobiprol y ceftarolina, con afinidad sobre PBP modificadas. La ceftriaxona presenta una excreción biliar del 50%, pudiendo generar la precipitación de sales y la formación de pseudolitiasis biliar. Esta entidad es reversible y suele detectarse ecográficamente simulando litiasis biliar verdadera. Asimismo, la diarrea es el efecto adverso más común de las cefalosporinas orales de amplio espectro por retención en la luz entérica, y su uso indiscriminado induce la selección de cepas multirresistentes. ERROR FRECUENTE Existe una reactividad cruzada del 5% al 10% entre penicilinas y cefalosporinas.

Nunca consideres automáticamente segura una cefalosporina en un paciente con antecedentes de anafilaxia o angioedema grave por penicilinas sin una valoración previa del riesgo alergológico. Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 13 Los carbapenémicos, representados clínicamente por imipenem, poseen un espectro ultrarrápido y potente, inhibiendo más del 90% de los patógenos bacterianos de interés clínico. Sin embargo, conllevan riesgo de hepatotoxicidad y neurotoxicidad en pacientes ancianos o epilépticos, manifestada en convulsiones. Por su parte, los monobactámicos cuentan con el aztreonam como fármaco insignia.

Presentan actividad restringida a bacilos gramnegativos aerobios, requiriendo vigilancia estrecha del filtrado renal (sobre todo si coadministran aminoglucósidos) y del estado de conciencia. COMPRUEBA 13 ¿Cuál es el mecanismo fisiopatológico por el que la ceftriaxona puede causar falsas imágenes ecográficas de colelitiasis? Glucopéptidos: vancomicina y teicoplanina Los glucopéptidos actúan interfiriendo en fases previas de la polimerización del peptidoglicano bacteriano. Son esenciales en pacientes inmunodeprimidos y hospitalizados para combatir cocos grampositivos resistentes, siendo el tratamiento de referencia contra el estafilococo aureus resistente a meticilina (SARM).

Familia farmacológica Fármacos representativos Vía preferente Toxicidad y efectos adversos clave Penicilinas naturales Penicilina G, Penicilina V IM / IV (G), Oral (V) Hipersensibilidad, neurotoxicidad a dosis altas, enfermedad del suero. Aminopenicilinas Amoxicilina, Ampicilina Oral, IV Molestias digestivas, disbiosis, exantemas cutáneos. Cefalosporinas Cefazolina, Ceftriaxona, Cefepime Oral, IV, IM Diarrea, alergia cruzada (5-10%), pseudolitiasis biliar (ceftriaxona). Carbapenémicos Imipenem IV lenta Convulsiones, hepatotoxicidad, náuseas, vómitos. Glucopéptidos Vancomicina, Teicoplanina IV lenta, Oral específica Flebitis, nefrotoxicidad, ototoxicidad (acúfenos previos a sordera).

La vancomicina por vía parenteral es muy irritante tisular y produce flebitis frecuente. Requiere dilución en suero fisiológico y perfusión lenta (500 mg administrados a lo largo de 30 a 60 minutos). Su acumulación induce insuficiencia renal y toxicidad auditiva, precedida a menudo por acúfenos. DEFINICIÓN Vancomicina oral: formulación que no se absorbe en el epitelio intestinal y permanece en la luz digestiva, reservada exclusivamente para el tratamiento intraluminal de la colitis pseudomembranosa por Clostridioides difficile (véase «Antibacterianos — Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica»).

Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 14 COMPRUEBA 14 ¿Por qué carece de utilidad prescribir vancomicina oral para tratar una bacteriemia hospitalaria por SARM? Cuidados de enfermería en la perfusión de antimicrobianos de la pared El personal de enfermería debe implementar precauciones específicas para evitar complicaciones graves: IDEAS CLAVE Los betalactámicos inhiben las transpeptidasas bacterianas en la pared celular y ejercen un efecto bactericida. La penicilina V es la única variante natural que puede administrarse por vía oral. Existe un 5% a 10% de reactividad cruzada inmune entre penicilinas y cefalosporinas.

La ceftriaxona puede precipitar en la vesícula biliar y originar pseudolitiasis biliar ecográfica reversible. La vancomicina por vía oral no posee absorción sistémica y se restringe a infecciones intraluminales por Clostridioides difficile. Las penicilinas y los aminoglucósidos sufren inactivación mutua y deben administrarse separados al menos 2 horas. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 15. ¿Qué pauta de administración debe seguirse si un paciente requiere penicilina y un aminoglucósido intravenoso? 16. ¿Qué síntoma temprano debe alertar sobre ototoxicidad por vancomicina?

ANTIBACTERIANOS Anamnesis sobre alergias: interrogar exhaustivamente sobre antecedentes de hipersensibilidad antes de iniciar cualquier penicilina, cefalosporina o carbapenémico. Ante hipotensión o disnea súbita, detener la perfusión de inmediato por sospecha de choque anafiláctico. 1 Prevención de incompatibilidades físicas: nunca mezclar penicilinas con aminoglucósidos en el mismo frasco o sistema de infusión (ambos fármacos se inactivan químicamente). Se requiere espaciar las administraciones al menos 2 horas o emplear vías venosas independientes. Del mismo modo, evitar mezclar carbapenémicos con otros antibióticos en la misma solución.

2 Monitorización de la velocidad de infusión: perfundir la vancomicina y el imipenem lentamente para mitigar náuseas, vómitos y flebitis vascular irritativa. 3 Vigilancia estrecha de constantes y analítica: registrar picos febriles súbitos (indicativos de fiebre medicamentosa), vigilar el perfil hepático y renal, y evaluar el nivel de conciencia en pacientes con insuficiencia renal o antecedentes epilépticos tratados con aztreonam o carbapenémicos.

4 Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 15 3 Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las dianas intracelulares de los antibacterianos que actúan sobre la replicación, transcripción y síntesis proteica. Reconocer las interacciones clínicamente relevantes de quelación por cationes en quinolonas y tetraciclinas. Identificar los cuadros toxicológicos específicos: síndrome del recién nacido gris, colitis pseudomembranosa y rotura tendinosa. PIÉNSALO ANTES DE LEER 17 ¿Por qué tomar un vaso de leche junto con ciertos antibióticos orales puede anular por completo su eficacia?

Inhibidores de los ácidos nucleicos Los antimicrobianos que interfieren con los ácidos nucleicos actúan en diferentes etapas de la síntesis de folato, la replicación cromosómica o la transcripción del ARN bacteriano. Al bloquear estas funciones vitales, impiden el crecimiento bacteriano o provocan la muerte directa del patógeno. Antifolatos: sulfamidas y trimetoprim Las bacterias necesitan sintetizar su propio ácido fólico para generar nucleótidos y duplicar su material genético. Los fármacos antifolatos actúan como análogos estructurales y bloquean pasos sucesivos de esta vía metabólica: Sulfamidas: se emplean principalmente en el tratamiento de infecciones de vías urinarias no complicadas.

Trimetoprim: puede administrarse de manera aislada o en combinación con sulfametoxazol (cotrimoxazol), ampliando su indicación a infecciones del tracto urinario y del tracto respiratorio. Ambos fármacos tienen carácter bacteriostático y se administran por vía oral o intravenosa. Presentan contraindicación formal durante la gestación debido a su efecto teratogénico. Entre sus efectos adversos destacan las molestias digestivas (náuseas y vómitos) y reacciones de hipersensibilidad graves como el síndrome de Stevens-Johnson.

Quinolonas Las fluoroquinolonas, como el ciprofloxacino, son antimicrobianos bactericidas que presentan un amplio espectro de acción frente a bacilos gramnegativos y enterobacterias. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la ADN girasa (topoisomerasa II bacteriana), una enzima indispensable para la replicación, la transcripción y la reparación del ADN bacteriano. Aunque se dispone de formulaciones intravenosas, la vía oral se absorbe de forma excelente. Su manejo clínico exige precauciones específicas: Ajuste renal: resulta indispensable reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 16 Interacción con cationes: los antiácidos forman quelatos insolubles con las quinolonas; es necesario espaciar la toma al menos 2 horas respecto a los antiácidos. Interacciones metabólicas y cardíacas: la administración conjunta con teofilina o eufilina eleva las concentraciones plasmáticas de estas, favoreciendo cuadros de toxicidad. Junto a fármacos antiarrítmicos, prolongan el intervalo QT y pueden desencadenar arritmias ventriculares.

Toxicidad en tejidos conectivos y piel: pueden causar alteraciones tendinosas características, como tendinitis y rotura del tendón de Aquiles, además de reacciones de fototoxicidad cutánea similares a quemaduras solares. COMPRUEBA 18 ¿Por qué se debe separar la toma de ciprofloxacino de la administración de un antiácido? Rifampicina La rifampicina es un potente fármaco antituberculoso de primera línea que bloquea la transcripción al inhibir la ARN polimerasa dependiente de ADN. Se emplea siempre en combinación con otros fármacos para evitar la rápida aparición de resistencias y tiene efecto bacteriostático. Se administra predominantemente por vía oral, aunque existe formulación intravenosa.

Genera un elevado número de interacciones farmacológicas y riesgo de hepatotoxicidad. Una particularidad inocua pero relevante para el paciente es la coloración naranja-rojiza de fluidos corporales como orina, sudor, saliva y lágrimas. Metronidazol El metronidazol es un profármaco que, tras sufrir reducción en microorganismos anaerobios, genera metabolitos reactivos que inhiben la síntesis del ADN bacteriano y fragmentan el material genético existente. Actúa como un potente bactericida con actividad selectiva frente a bacterias anaerobias y diversos protozoos.

Se administra por vías oral, rectal, tópica e intravenosa, y puede provocar cefaleas, molestias digestivas y una conocida interacción con el consumo de alcohol (reacción tipo disulfiram). Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 17 ESQUEMA Inhibidores de ácidos nucleicos y síntesis proteica Inhibidores de la síntesis proteica Diversas familias antimicrobianas interfieren en pasos críticos de la traducción proteica bacteriana a nivel ribosomal. Aminoglucósidos Este grupo incluye fármacos como gentamicina, tobramicina, amikacina, neomicina y estreptomicina.

Se unen de forma irreversible a la subunidad ribosomal bacteriana y destacan por las siguientes propiedades: Espectro: activos fundamentalmente sobre bacterias gramnegativas aerobias; presentan actividad moderada frente a grampositivos potenciada al asociarse con betalactámicos. Farmacodinámica: son bactericidas dependientes de concentración, donde a mayor pico sobre la CIM se incrementa la tasa de lisis bacteriana, asociados a un prolongado efecto post-antibiótico (EPA) (véase «Principios generales de la terapéutica antimicrobiana»).

Toxicidad: presentan nefrotoxicidad frecuente (que requiere monitorizar la función renal y la diuresis) y ototoxicidad tanto coclear como vestibular, ligada a concentraciones altas y tiempo prolongado de exposición. También pueden causar bloqueo neuromuscular y son teratogénicos. Incompatibilidad física: no deben mezclarse en la misma solución de infusión con betalactámicos, ya que se inactivan químicamente por contacto directo.

Ácidos nucleicos Interfieren con síntesis o función del ADN/ARN Antifolatos Sulfamidas y trimetoprim (vía metabólica del folato) Quinolonas Ciprofloxacino (inhibición ADN girasa) Rifampicina y Metronidazol Transcripción ARN y daño directo al ADN Síntesis proteica Bloqueo de la maquinaria ribosomal 70S Aminoglucósidos Bactericidas dependientes de concentración Tetraciclinas Bloqueo unión ARNt y quelación con calcio Cloranfenicol y Macrólidos Inhibición de elongación y translocación Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 18 COMPRUEBA 19 ¿Qué parámetro farmacodinámico optimiza la eficacia bactericida de los aminoglucósidos?

Tetraciclinas Fármacos como la doxiciclina y la minociclina inhiben la síntesis proteica al impedir la fijación del ARNt al sitio aceptor del ribosoma. Presentan un espectro amplio frente a microorganismos grampositivos, gramnegativos y patógenos intracelulares (como Chlamydia trachomatis y Rickettsia). Se administran por vía oral o intravenosa, estando terminantemente prohibida la vía intramuscular. Al perfundirse por vía intravenosa pueden causar flebitis o tromboflebitis local. Al igual que las quinolonas, quelan cationes divalentes como el calcio, el magnesio y el hierro, por lo que su absorción disminuye drásticamente si se ingieren con leche o antiácidos.

Tienen contraindicación absoluta en gestantes y en niños pequeños debido a que se acumulan en tejidos calcificados, provocando displasia del esmalte dental con coloración marrón permanente y detención temporal del crecimiento óseo. Cloranfenicol El cloranfenicol bloquea la peptidil transferasa en la subunidad ribosomal e interfiere en la formación de enlaces peptídicos durante la elongación proteica. Puede ser bacteriostático o bactericida según la especie bacteriana tratada.

Su uso se encuentra muy restringido por dos cuadros de extrema gravedad: Macrólidos, lincosamidas y ácido fusídico Estos compuestos actúan sobre pasos avanzados de la síntesis peptídica ribosomal: Macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina): impiden la translocación del ribosoma a lo largo del ARNm. Son bactericidas o bacteriostáticos según la especie bacteriana y constituyen la principal alternativa en pacientes alérgicos a penicilinas (véase «Antibacterianos — Inhibidores de la síntesis de la pared celular»). Provocan trastornos gastrointestinales y hepatotoxicidad con ictericia (notable con eritromicina).

Lincosamidas (clindamicina): inhiben igualmente la translocación ribosomal. Presentan una elevada capacidad de alterar la flora digestiva y constituyen el fármaco tradicionalmente más vinculado a diarrea grave y colitis pseudomembranosa por Clostridioides difficile (véase «Antibacterianos — Inhibidores de la síntesis de la pared celular»). Requiere vigilar la aparición de flebitis por vía parenteral y riesgo de bloqueo neuromuscular. Ácido fusídico: bloquea la fijación y función del complejo ribosomal, produciendo molestias digestivas, exantemas cutáneos e ictericia.

Toxicidad hematológica: produce mielodepresión dosis-dependiente y reversible (neutropenia y trombocitopenia), pero también una temida anemia aplásica fatal de carácter idiosincrásico. 1 Síndrome del recién nacido gris: los recién nacidos carecen de la enzima hepática glucuroniltransferasa madura para conjugar el fármaco, lo que lleva a acumulación masiva, colapso circulatorio periférico, cianosis y muerte. Está contraindicado en neonatos y mujeres gestantes.

2 Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 19 CAUSAS Y CONSECUENCIAS Uso de cloranfenicol Exposición parenteral o traspaso transplacentario Inmadurez hepática Déficit funcional de glucuroniltransferasa neonatal Acumulación plasmática Niveles tóxicos progresivos del fármaco libre Síndrome del recién nacido gris Colapso cardiovascular Fallo hemodinámico y cianosis grisácea Muerte neonatal Letalidad elevada por toxicidad mitocondrial sistémica ERROR FRECUENTE Administrar tetraciclinas o quinolonas junto con suplementos minerales, lácteos o antiácidos.

Los cationes divalentes y trivalentes ( , , , ) forman quelatos insolubles con estos antibióticos que impiden casi por completo su absorción digestiva. Debe mantenerse siempre un intervalo mínimo de 2 horas entre la toma de estos fármacos y cualquier producto con cationes.

Resumen de alertas de toxicidad y contraindicaciones La siguiente tabla compara las toxicidades limitantes y contraindicaciones de mayor trascendencia clínica en las familias estudiadas: Grupo farmacológico Mecanismo principal Efectos adversos destacados Contraindicaciones clave Antifolatos (Sulfamidas, Trimetoprim) Inhibición de síntesis de folato Molestias digestivas, síndrome de Stevens- Johnson Embarazo (teratogenicidad) Quinolonas (Ciprofloxacino) Inhibición de ADN girasa Tendinitis y rotura aquilea, fototoxicidad, alargamiento del QT Insuficiencia renal sin ajustar dosis Rifampicina Inhibición de transcripción de ARN Hepatotoxicidad, secreciones rojo- anaranjadas Monoterapia en tuberculosis Aminoglucósidos (Gentamicina) Inhibición de la síntesis proteica a nivel ribosomal Nefrotoxicidad, ototoxicidad vestibular/auditiva Embarazo, bloqueo neuromuscular previo Tetraciclinas (Doxiciclina) Bloqueo del ARNt a nivel ribosomal Tinción dental permanente, retraso del crecimiento óseo Embarazo y edad pediátrica Cloranfenicol Bloqueo del enlace peptídico Aplasia medular fatal, síndrome del niño gris Neonatos y embarazo Ca2+ Mg2+ Al3+ Fe2+ Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 20 Grupo farmacológico Mecanismo principal Efectos adversos destacados Contraindicaciones clave Clindamicina Bloqueo de translocación ribosomal Colitis pseudomembranosa, diarrea Antecedente de colitis asociada a antibióticos Metronidazol Degradación del ADN microbiano Molestias gastrointestinales, interacción con alcohol Consumo concomitante de etanol COMPRUEBA 20 ¿Qué complicación gastrointestinal grave caracteriza el uso de clindamicina y qué agente causal la produce?

IDEAS CLAVE Las quinolonas inhiben la ADN girasa bacteriana y conllevan riesgo de tendinopatías, prolongación del QT y fototoxicidad. La rifampicina colorea las secreciones corporales de tono anaranjado-rojizo de forma inocua pero llamativa. Las tetraciclinas y las quinolonas quelan con cationes polivalentes ( , , antiácidos), lo que exige espaciar su toma al menos 2 horas. Las tetraciclinas están contraindicadas en niños pequeños y gestantes por depósito óseo y pigmentación dental permanente. El cloranfenicol puede provocar aplasia medular idiosincrásica y el síndrome del recién nacido gris por inmadurez de la glucuronidación hepática.

La clindamicina es el agente clásico con mayor inducción de colitis pseudomembranosa por sobrecrecimiento de C. difficile. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 21. ¿Por qué el cloranfenicol produce el síndrome del recién nacido gris? 22. ¿Qué pauta de administración se debe seguir al prescribir ciprofloxacino junto con sales de calcio o antiácidos? 23. ¿Cuál es la toxicidad dual característica que limita el margen de seguridad de los aminoglucósidos? Ca2+ Mg2+ Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 21 Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 24. ¿Cuál es la única penicilina natural activa por vía oral? 25.

¿Qué porcentaje de reactividad cruzada alérgica existe entre penicilinas y cefalosporinas? 26. ¿Por qué la vancomicina oral carece de utilidad en infecciones sistémicas por SARM? 27. ¿Qué efecto adverso reversible en la vesícula biliar produce la ceftriaxona? 28. ¿Qué enzima bacteriana inhibe directamente el ciprofloxacino para impedir la replicación del ADN? 29. ¿Por qué están contraindicadas las tetraciclinas durante la gestación y en pacientes pediátricos? 30. ¿Cuál es el efecto secundario característico e inocuo tras la administración de rifampicina? 31. ¿Qué cuadro potencialmente mortal se asocia de forma paradigmática al uso de clindamicina?

Penicilina G sódica a) Piperacilina b) Penicilina G benzatina c) Penicilina V d) Menos del 1% a) Cercano al 50% b) Exactamente el 25% c) Entre el 5% y el 10% d) Se inactiva por la bilis a) No se absorbe en el intestino b) Sufre metabolismo hepático masivo c) Es bloqueada por bacterias comensales d) Colecistitis enfisematosa a) Atresia del conducto cístico b) Pseudolitiasis biliar ecográfica c) Estenosis biliar papilar d) ARN polimerasa a) ADN girasa b) Dihidropteroato sintasa c) Peptidil transferasa d) Inducen rotura precoz de tendones a) Causan aplasia medular reversible b) Provocan síndrome del recién nacido gris c) Se depositan en huesos y dientes d) Espasmos musculares distales a) Coloración naranja-rojiza de secreciones b) Visión en halo azulado c) Quemaduras solares intensas d) Anemia aplásica pura a) Colitis pseudomembranosa b) Rotura del tendón de Aquiles c) Síndrome del recién nacido gris d) Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 22 4 Farmacología antifúngica AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las dianas estructurales fúngicas frente a las células humanas.

Explicar el mecanismo de acción y el manejo de toxicidad de la anfotericina B y sus formulaciones lipídicas. Describir la ruta biosintética del ergosterol ubicando la acción de alilaminas y azoles. Indicar las características clínicas de equinocandinas, flucitosina y griseofulvina. PIÉNSALO ANTES DE LEER 32 ¿Por qué resulta más complejo diseñar fármacos eficaces contra hongos patógenos que contra bacterias patógenas? Los hongos son organismos eucariotas complejos que comparten gran parte de su maquinaria bioquímica con las células humanas. Aunque existen millones de especies fúngicas, únicamente unas 50 resultan patógenas para el ser humano.

El aumento de pacientes inmunodeprimidos (como personas con infección por VIH, diabetes avanzada o tratamientos inmunosupresores) ha elevado la incidencia de micosis graves, responsables de más de 1.350.000 fallecimientos anuales en todo el mundo. La terapéutica antifúngica aprovecha las diferencias estructurales clave, principalmente la presencia de ergosterol en la membrana plasmática y de polisacáridos específicos en la pared celular, para lograr toxicidad selectiva (véase «Principios generales de la terapéutica antimicrobiana»).

ESQUEMA Familias de fármacos antifúngicos Membrana fúngica Alteración de esteroles o permeabilidad Polienos Unión directa a ergosterol (poros) Azoles Inhiben 14-alfa-desmetilasa fúngica Alilaminas Inhiben la escualeno epoxidasa Pared celular Síntesis de polisacáridos estructurales Equinocandinas Inhiben 1,3-beta-glucano sintasa Intracelulares Ácidos nucleicos y citoesqueleto Flucitosina Bloquea síntesis de ADN (5-FU) Griseofulvina Inhibe microtúbulos del huso Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 23 Biología del hongo patógeno y dianas terapéuticas Desde el punto de vista morfológico, los hongos patógenos se dividen en tres grandes grupos: Levaduras: microorganismos unicelulares que se reproducen por fisión o gemación y fermentan azúcares, como Cryptococcus neoformans.

Presentan variantes levaduriformes de aspecto redondeado como Candida albicans. Hongos filamentosos (mohos): forman estructuras tubulares ramificadas y tabicadas llamadas hifas, cuyo entrelazamiento da lugar al micelio. Destacan patógenos oportunistas como Aspergillus fumigatus y dermatofitos como Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. Hongos dimórficos: presentan morfología de levadura o filamentosa según las condiciones nutricionales y la temperatura ambiental. Entre ellos se encuentran Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Blastomyces dermatitidis.

Las infecciones fúngicas se clasifican clínicamente en superficiales (dermatomicosis como tiña del pie, crural, de la cabeza, onicomicosis y candidiasis mucocutánea u oral) y sistémicas (candidiasis invasora, meningitis criptocócica y aspergilosis pulmonar), las cuales conllevan una elevada mortalidad sin tratamiento inmediato. El ergosterol constituye el esterol predominante en la membrana plasmática fúngica y sustituye al colesterol de las células de mamífero. Su ruta de síntesis y su presencia directa en la bicapa representan la diana de mayor valor clínico. Otras dianas esenciales son los polímeros de la pared celular, el huso mitótico y la síntesis de ácidos nucleicos.

Diagrama de la pared y membrana fúngicas con las dianas farmacológicas. COMPRUEBA 33 ¿Por qué el ergosterol representa la diana farmacológica ideal frente a los hongos? Polienos: Anfotericina B y Nistatina Los polienos son antibióticos macrólidos de origen natural. La anfotericina B (obtenida de Streptomyces nodosus) actúa fijándose selectivamente al ergosterol de la membrana fúngica. Esta unión desestabiliza la bicapa lipídica y forma grandes poros transmurales, lo que desencadena una salida masiva de iones (especialmente potasio) e induce la lisis celular del patógeno.

Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 24 La anfotericina B convencional posee una absorción oral mínima y se reserva por vía intravenosa para micosis sistémicas graves resistentes (aspergilosis invasora, meningitis criptocócica y candidiasis diseminada). Presenta efectos adversos notables: Reacciones inmediatas a la infusión: fiebre, escalofríos y temblores musculares de alta frecuencia. Toxicidad orgánica: nefrotoxicidad en hasta el 80% de los pacientes tratados, hipopotasemia marcada (que exige suplementos de potasio hasta en el 25% de los casos), anemia, trombopenia y hepatotoxicidad.

Para mitigar el daño renal se desarrollaron formulaciones lipídicas (complejo lipídico, dispersión coloidal con sulfato de colesterol) y formulaciones liposomales. En estas últimas, la molécula anfipática de anfotericina B se encapsula en vesículas de lípidos (con proporciones de una molécula rodeada por nueve cadenas lipídicas), lo que reduce la nefrotoxicidad hasta un 70% respecto a la forma convencional.

PARA RECORDARLO Los cuidados enfermeros con anfotericina B convencional exigen: administrar una dosis de prueba, prever premedicación para escalofríos o fiebre, controlar la diuresis y la función renal, hidratar adecuadamente, monitorizar los niveles plasmáticos de potasio y ajustar el ritmo de infusión lenta en suero glucosado al 5% (dextrosa). La nistatina, macrólido tetraénico sintetizado por Streptomyces noursei, comparte el mismo mecanismo de acción sobre el ergosterol.

Debido a su toxicidad sistémica y nula absorción por el tracto digestivo, se restringe estrictamente al tratamiento tópico de candidiasis oral («muguet»), candidiasis vaginal y descontaminación gastrointestinal profiláctica en pacientes neutropénicos. COMPRUEBA 34 ¿En qué porcentaje reducen las formulaciones liposomales el daño renal frente a la anfotericina B estándar? Inhibidores de la biosíntesis de ergosterol: Azoles y Alilaminas La ruta de ensamblaje del ergosterol parte del escualeno, se oxida a epóxido de escualeno, cicla a lanosterol y, mediante desmetilaciones sucesivas, genera ergosterol.

Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 25 Esquema de dianas intracelulares y ruta del ergosterol en el hongo. Los azoles constituyen la familia más numerosa de antifúngicos sintéticos. Su mecanismo radica en la inhibición de la enzima lanosterol 14-alfa-desmetilasa (dependiente de citocromo P450, homóloga a CYP3A), bloqueando el paso de lanosterol a ergosterol. Esto desestabiliza la membrana e inhibe la transformación de las levaduras a formas hifales invasivas.

Grupo Estructura química Fármacos principales Vía y tolerancia Imidazoles Anillo con 2 átomos de nitrógeno Ketoconazol, clotrimazol, miconazol, econazol, tioconazol, sulconazol, fenticonazol Predominio tópico; más efectos adversos sistémicos y bloqueo de esteroides suprarrenales Triazoles Anillo con 3 átomos de nitrógeno Fluconazol, itraconazol, voriconazol Vía oral y parenteral; mejor tolerados y mayor especificidad fúngica El fluconazol destaca por su excelente biodisponibilidad oral, eliminación renal y adecuada penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR), siendo clave en candidiasis sistémica y mantenimiento de meningitis. El itraconazol es de elección en diversas dermatomicosis.

El ketoconazol y otros imidazoles pueden inhibir la esteroidogénesis en glándulas suprarrenales y testículos, provocando ginecomastia, azoospermia y disminución de la libido. Las alilaminas, cuyo principal exponente es la terbinafina (junto con naftifina y amorolfina), actúan en una etapa previa: inhiben la enzima escualeno epoxidasa. Esta inhibición impide la biosíntesis de ergosterol y provoca acumulación citoplasmática de escualeno no metabolizado, el cual resulta citotóxico para la célula fúngica. Se utiliza por vía tópica y oral para dermatomicosis y onicomicosis de uñas de manos y pies.

Entre sus efectos secundarios destacan trastornos digestivos, cefaleas y ageusia transitoria (pérdida del sentido del gusto). Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 26 ERROR FRECUENTE Los azoles son potentes inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450 humano (CYP3A4). Administrarlos junto a fármacos de estrecho margen terapéutico que se metabolicen por esta vía (como ciclosporina, terfenadina, astemizol o anticoagulantes orales) eleva marcadamente las concentraciones plasmáticas de estos últimos, pudiendo causar toxicidades letales o hemorragias graves. Jamás pases por alto comprobar interacciones medicamentosas.

COMPRUEBA 35 ¿Cuál es la enzima diana de la terbinafina y cuál es la consecuencia intracelular de su inhibición? Equinocandinas, Flucitosina y Griseofulvina Las equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina) son lipopéptidos semisintéticos que actúan sobre la pared externa fúngica. Su diana es la inhibición de la 1,3-beta-D-glucano sintasa, impidiendo la formación de las cadenas de glucano que sostienen la pared celular. La pérdida de integridad parietal provoca la lisis osmótica del hongo. Se administran exclusivamente por vía intravenosa mediante infusión lenta en 1 hora.

Presentan actividad frente a Candida resistente a azoles y son una alternativa en aspergilosis invasora refractaria a anfotericina B. Producen pocos efectos adversos (flebitis local en la venopunción, exantema o elevación transitoria de transaminasas). La flucitosina (5-fluorocitosina) es una pirimidina fluorada hidrosoluble. Entra en la célula fúngica mediante permeasas específicas y allí se transforma en 5-fluorouracilo (5-FU) por acción de la enzima fúngica citosina desaminasa, ausente en mamíferos. El 5-FU inhibe la timidilato sintetasa, bloqueando la síntesis de ADN fúngico. Cruza la barrera hematoencefálica hacia el LCR.

DEFINICIÓN Flucitosina en monoterapia: pauta totalmente contraindicada debido a que los hongos desarrollan rápidamente mutaciones de resistencia. Debe administrarse siempre combinada con anfotericina B para el tratamiento de meningitis criptocócica o candidiasis graves. Sus efectos adversos principales consisten en toxicidad medular (anemia, neutropenia y trombopenia). Por último, la griseofulvina es un antifúngico fungistático obtenido de Penicillium griseofulvum. Su mecanismo radica en unirse a los microtúbulos del huso mitótico fúngico, inhibiendo la mitosis celular. Se absorbe por vía oral y muestra una afinidad selectiva por las células queratinizadas de la piel, pelo y uñas.

Como solo protege el tejido de nueva síntesis frente a la invasión hifal, requiere pautas de administración prolongadas (meses en onicomicosis). Provoca cefaleas, fotosensibilidad, trastornos gastrointestinales y está estrictamente contraindicada durante el embarazo. Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 27 PROCESO Ruta del ergosterol y fármacos inhibidores COMPRUEBA 36 ¿Por qué la flucitosina nunca debe prescribirse en monoterapia? IDEAS CLAVE El ergosterol sustituye al colesterol en la membrana celular fúngica y representa la diana primaria de polienos, azoles y alilaminas.

La anfotericina B desestabiliza la membrana creando poros de escape iónico; sus formulaciones liposomales disminuyen la toxicidad renal hasta un 70%. Los azoles bloquean la enzima lanosterol 14-alfa-desmetilasa y comparten un potencial notable de interacciones a través de la vía del citocromo P450. Las equinocandinas inhiben la síntesis de 1,3-beta-D-glucano de la pared celular fúngica y se emplean exclusivamente por perfusión intravenosa. La flucitosina interrumpe la síntesis del ADN al convertirse intracelularmente en 5-fluorouracilo, pero nunca debe usarse en monoterapia por riesgo de resistencias.

La griseofulvina inhibe la polimerización de microtúbulos y se acumula en la queratina para tratar dermatomicosis resistentes mediante ciclos prolongados. Escualeno Precursor inicial hidrocarbonado 1 Inhibición por alilaminas Terbinafina frena la escualeno epoxidasa 2 Lanosterol Intermediario tras la ciclación 3 Inhibición por azoles Bloqueo de la 14-alfa-desmetilasa 4 Ergosterol formado Incorporación a la membrana fúngica 5 Poros por polienos Anfotericina B desestabiliza la membrana 6 Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 28 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 37. ¿Qué diferencia existe entre el mecanismo de acción de las equinocandinas y el de los azoles? 38.

¿Cuáles son los cuidados enfermeros fundamentales al administrar anfotericina B convencional? 39. ¿Cuál es la causa de la mielotoxicidad observada con el uso de flucitosina? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 40. ¿Qué componente fúngico constituye la diana de unión de la anfotericina B? 41. ¿Qué reducción de nefrotoxicidad ofrecen las formulaciones liposomales de anfotericina B respecto a la convencional? 42. ¿Cuál es la enzima fúngica inhibida por la terbinafina? 43. ¿Por qué razón farmacocinética la griseofulvina exige tratamientos muy prolongados?

Microtúbulos a) Ergosterol b) Colesterol c) 1,3-beta-glucano d) Hasta un 25% a) Hasta un 95% b) Hasta un 70% c) Hasta un 50% d) Citosina desaminasa a) Escualeno epoxidasa b) 14-alfa-desmetilasa c) Glucano sintasa d) Tiene excreción renal acelerada a) Presenta una absorción errática b) Se acumula en queratina naciente c) Induce mutaciones microbianas rápidas d) Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 29 5 Herpesvirus y virus respiratorios AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las dianas farmacológicas en el ciclo de replicación de virus herpes y virus respiratorios. Aplicar las medidas preventivas de nefrotoxicidad y mielodepresión en la administración de aciclovir y ganciclovir.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 44 ¿Por qué un antiviral administrado por vía intravenosa puede dañar rápidamente el riñón si se perfunde a demasiada velocidad? Los virus son agentes infecciosos intracelulares obligados que carecen de maquinaria metabólica independiente. Para reproducirse, necesitan secuestrar los procesos bioquímicos de la célula hospedadora y dirigir la síntesis de sus propios componentes.

ESQUEMA Clasificación de antivirales para herpes y virus respiratorios Farmacología antiviral 5 Herpesvirus y virus respiratorios 6 Terapia antirretroviral para VIH y antivirales de acción directa para VHC Antiherpéticos (ADN) Inhiben ADN polimerasa Aciclovir Activo frente a VHS y VVZ Ganciclovir / Valganciclovir Elección frente a CMV Foscarnet Uso en cepas resistentes Antigripales (Influenza) Inhibidores de neuraminidasa Oseltamivir y Zanamivir Bloquean liberación del virión Anticoronavíricos (SARS-CoV-2) Inhibidores de RdRp Remdesivir Uso en COVID-19 con oxígeno Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 30 Estructura viral y ciclo biológico Un virión está compuesto por un genoma central de ácido nucleico (ADN o ARN) protegido por una cubierta de subunidades proteicas denominadas capsómeros.

El conjunto de la cápside proteica y el genoma constituye la nucleocápside. Ciertos virus adquieren una bicapa lipoproteica externa al atravesar las membranas del hospedador. Esta envoltura contiene fosfolípidos celulares y glucoproteínas de origen viral que facilitan la unión a la célula diana. El ciclo replicativo intracelular comprende cinco fases coordinadas: En los virus ADN (como herpesvirus, adenovirus o papilomavirus), el material genético ingresa en el núcleo para transcribirse usando la maquinaria celular.

En cambio, en la mayoría de los virus ARN (como ortomixovirus, paramixovirus o coronavirus), el ciclo de replicación transcurre por completo en el citoplasma, con excepciones señaladas como el virus de la gripe y los retrovirus. COMPRUEBA 45 ¿En qué compartimento celular transcurre la transcripción de los virus ADN a diferencia de la mayoría de los virus ARN? Antivirales para virus herpes: inhibición de ADN polimerasa La familia Herpesviridae engloba virus ADN capaces de establecer infecciones latentes prolongadas. Entre ellos destacan el virus del herpes simple (VHS-1 y VHS-2), el virus de la varicela-zóster (VVZ) y el citomegalovirus (CMV).

El aciclovir es un análogo de la guanosina activo frente a VHS y VVZ, con actividad menor frente a CMV. Presenta una biodisponibilidad oral baja ( ), por lo que las infecciones graves (encefalitis o cuadros diseminados) exigen vía intravenosa. Su eliminación es mayoritariamente renal. El ganciclovir es un análogo acíclico de la guanosina con elevada potencia frente a CMV. Tras activarse en la célula infectada, alcanza niveles intracelulares del derivado trifosfato hasta 100 veces superiores a los de células sanas, permaneciendo activo durante días.

Su biodisponibilidad oral es de apenas el 5 %, por lo que se sintetizó su profármaco oral, el valganciclovir, que incrementa la absorción sistémica a un . Ambos son de elección en el tratamiento y la profilaxis de CMV en receptores de trasplante o pacientes con infección avanzada por VIH. Para infecciones herpéticas o de CMV resistentes por mutaciones enzimáticas, se emplea foscarnet, fármaco intravenoso reservado para cuadros clínicos graves. Adsorción: los ligandos de la superficie viral reconocen receptores de la membrana celular (canales iónicos, receptores de citocinas o neurotransmisores).

1 Penetración: ingreso del virión a la célula huésped, comúnmente mediante endocitosis mediada por receptor o fusión de membranas. 2 Síntesis macromolecular: replicación del material genético y transcripción de ARN mensajero para sintetizar enzimas replicativas y proteínas estructurales. 3 Ensamblaje: empaquetamiento del genoma viral dentro de las cápsides recién formadas. 4 Liberación: salida de los nuevos viriones mediante gemación o por lisis de la célula huésped infectada.

5 F 20% F = 60% Farmacología Clínica: Guía de Antimicrobianos y Antivirales 31 Fármaco Espectro principal Vías de uso Toxicidad cardinal Aciclovir VHS (labial, genital, encefalitis), VVZ Oral, IV, tópica Nefropatía cristalina, flebitis local, neurotoxicidad Ganciclovir CMV en inmunodeprimidos IV únicamente Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia), teratogenia Valganciclovir Profilaxis y terapia oral de CMV Oral ( ) Mielotoxicidad idéntica a ganciclovir Foscarnet Cepas resistentes de VHS y CMV IV Nefrotoxicidad severa ERROR FRECUENTE El aciclovir intravenoso puede precipitar en los túbulos renales si se administra en bolo rápido o sin volumen suficiente.

La perfusión intravenosa de aciclovir debe durar al menos 60 minutos y acompañarse siempre de una hidratación previa y posterior para prevenir la nefropatía obstructiva aguda. Asimismo, el ganciclovir nunca debe administrarse con imipenem por riesgo aumentado de convulsiones ni con fármacos mielodepresores. COMPRUEBA 46 ¿Cuál es la principal ventaja farmacocinética del valganciclovir frente al ganciclovir oral? Antivirales para virus respiratorios: Influenza y SARS-CoV-2 El tratamiento de la gripe (Influenza A y B) se basa en los inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir (vía oral) y zanamivir (inhalado).

La neuraminidasa es una glucoproteína de superficie imprescindible para hidrolizar residuos de ácido siálico y permitir la gemación y dispersión de viriones maduros. Al bloquearla, los fármacos impiden la liberación de las partículas virales hacia nuevas células. Logran atenuar la duración e intensidad de los síntomas, además de disminuir la transmisión viral. Frente al coronavirus SARS-CoV-2, el fármaco de referencia hospitalaria es el remdesivir. Se trata de un nucleótido profármaco que inhibe selectivamente la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) viral, deteniendo prematuramente la síntesis del genoma vírico.

PAUTA DE REMDESIVIR SEGÚN CRITERIOS CLÍNICOS Indicado en pacientes hospitalizados con COVID-19…