Aufgabe 2 - 2 (Mutation) · Abitur NRW Biologie LK · Haupttermin · Weiterbildungskolleg 2021

Material A: Die Vererbung der familiären hemiplegischen Migräne (FHM)

Migräne zählt zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Kennzeichen von Migräne sind wiederkehrende anfallsartige Kopfschmerzen, die von zusätzlichen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit begleitet sein können.

Man unterscheidet zwischen Migräne ohne Aura und Migräne mit Aura. Als Aura werden hauptsächlich visuelle Störungen wie Verlust des räumlichen Sehens, Verzerrungen von Formen und Farben oder andere sensorische Wahrnehmungsstörungen bezeichnet. Mithilfe von bildgebenden Verfahren kann bei diesen Patienten beobachtet werden, wie sich die Aura über bestimmte Bereiche des Großhirns langsam als Depolarisationswelle ausbreitet. Eine Aura tritt bei etwa 20 % der Migränepatienten auf und kündigt Stunden zuvor einen Migräneanfall an.

Die äußerst selten auftretende familiäre hemiplegische Migräne (FHM) ist bisher die einzige Migräneform, die sich auf eine genetische Ursache zurückführen lässt. Sie zeichnet sich durch lange, mehrstündige Auren und zusätzliche motorische Störungen während des Migräneanfalls aus, die sich in einer halbseitigen Lähmung äußern. Von einer betroffenen Familie wurde ein Stammbaum erstellt (Abbildung 1).

Material B: Molekulargenetische Analyse der FHM

Die FHM wird anhand der ursächlichen Mutationen in mehrere Unterformen eingeteilt. Mutationen im Gen CACNA1A führen zur FHM des Typs 1. Das CACNA1A -Gen codiert für eine Untereinheit des an Synapsen vorkommenden spannungsgesteuerten Calciumionen-Kanals $\text{Ca}_\text{v}2.1$.

Von den Mitgliedern der von FHM betroffenen Familie, deren Stammbaum in Abbildung 1 dargestellt ist, wurden DNA-Proben entnommen. Mittels PCR wurde dann ein Bereich des CACNA1A -Gens vervielfältigt und anschließend sequenziert (Tabelle 1).

Material C: Erregungsweiterleitung an glutamatergen Synapsen im Großhirn

Die während einer Aura zu beobachtende Depolarisationswelle betrifft vor allem Nervenzellen im Großhirn, die durch den erregend wirkenden Neurotransmitter Glutamat gesteuert werden. Die Synapsen dieser Zellen werden glutamaterg genannt. Glutamat wird in der Präsynapse aus der Aminosäure Glutamin synthetisiert.

Typisch für glutamaterge Synapsen im Großhirn ist, dass sie von sternförmigen Zellen, den Astrozyten, begleitet werden. Der Neurowissenschaftler ALFONSO ARAQUE verwendet dafür den Begriff dreiteilige Synapse.

Material D: Loss-of-function - oder gain-of-function -Mutation?

Bei den Auswirkungen von Mutationen auf die Funktion eines Genprodukts unterscheidet man zwischen gain-of-function -Mutationen, die mit einem Zugewinn an Funktion, und loss-of-function -Mutationen, die mit Funktionseinschränkungen bis hin zum vollständigen Funktionsverlust verbunden sind.

Um zu klären, welche Auswirkungen eine Mutation im CACNA1A -Gen auf die Erregungsweiterleitung hat, wurde künstlich eine Mutation im Gen erzeugt. Sowohl das unveränderte Wildtyp-Allel als auch das mutierte Allel für die Untereinheit des $\text{Ca}_\text{v}2.1$-Ionenkanals wurden im Labor in menschliche Zelllinien eingebracht und dort exprimiert. Die so veränderten Zellen wurden durch Anlegen einer Reizspannung mit unterschiedlichen Stärken gereizt. Der daraus resultierende Ionenstrom durch den $\text{Ca}_\text{v}2.1$-Ionenkanal wurde jeweils mittels der Patch-Clamp-Technik gemessen. Abbildung 3A zeigt das Ergebnis von Messungen bei einer $\text{Ca}_\text{v}2.1$-Ionenkanal-Mutante sowie bei einem $\text{Ca}_\text{v}2.1$-Ionenkanal-Wildtyp bei Anlegen einer Reizspannung von 20 mV.

Aus allen Messungen berechnete man die Offenwahrscheinlichkeit eines $\text{Ca}_\text{v}2.1$-Ionenkanals in Prozent bei unterschiedlicher Reizung (Abbildung 3B). Die Offenwahrscheinlichkeit eines Kanals bezeichnet den Anteil der Zeit, in der der Kanal geöffnet ist und den Durchtritt von Ionen ermöglicht. Eine Offenwahrscheinlichkeit von 100 % bedeutet somit, dass der Kanal während des gesamten Messzeitraums geöffnet ist.

Material E: Codesonne und Tabelle zum genetischen Code

Aufgabe 2 (Teilaufgabe 2 - Mutation): Ermitteln Sie zu den in Tabelle 1 abgebildeten Nukleotidsequenzen des CACNA1A -Gens jeweils die entsprechenden Aminosäuresequenzen sowie den Mutationstyp (Materialien B und E).

a)

b)

c)