Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia

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APUNTES GENÉTICA: ANÁLISIS GENÉTICO Grado en Biología Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes completos de genética: mutaciones, aneuploidías (Down, Edwards, Patau), fibrosis quística, acondroplasia, errores metabólicos e impronta genómica.

APREN.AI Índice Bases moleculares de las mutaciones 1 Tipos de mutación génica y agentes mutágenos Naturaleza y alcance celular de las mutaciones Tipos de mutación génica puntual en el ADN Impacto de las sustituciones sobre la traducción peptídica Agentes mutágenos y mecanismos de inducción 2 Reparación del ADN, evolución y cáncer Sistemas enzimáticos de reparación del ADN Mutaciones, variabilidad genética y evolución Bases genéticas y celulares de la carcinogénesis Etiología del cáncer: virus oncogénicos y agentes carcinógenos Herencia mendeliana 3 Patrón autosómico dominante y acondroplasia Bases de la herencia autosómica dominante Acondroplasia: etiología y fisiopatología ósea Manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas Diagnóstico, pronóstico genotípico y abordaje terapéutico 4 Patrón autosómico recesivo y fibrosis quística Principios de la herencia autosómica recesiva Fibrosis quística: etiología molecular y epidemiología Fisiopatología y compromiso multiorgánico Criterios diagnósticos y pesquisa neonatal Manejo terapéutico integral y pronóstico Citogenética médica 5 Aberraciones cromosómicas estructurales Deleciones y duplicaciones: desequilibrio cuantitativo Inversiones cromosómicas y posición centromérica Translocaciones: mecanismos de intercambio y fusión Fusión robertsoniana en la evolución cariotípica 6 Aberraciones cromosómicas numéricas y aneuploidías Ploidía humana: euploidías y poliploidías Mecanismos de producción y tipos de aneuploidías Viabilidad y desequilibrio en la dosis génica relativa Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 1 Síndromes cromosómicos autosómicos 7 Trisomías 21, 13 y 18 Síndrome de Down (Trisomía 21) Síndrome de Patau (Trisomía 13) Síndrome de Edwards (Trisomía 18) Diagnóstico y Cuadro Comparativo de las Tres Trisomías 8 Síndrome de Cri-du-chat Etiología y base citogenética Fisiopatología del llanto y evolución temporal Manifestaciones fenotípicas asociadas Diagnóstico confirmatorio y pronóstico 9 Errores congénitos del metabolismo — Fenilcetonuria y galactosemia Manifestaciones clínicas neonatales de sospecha Fenilcetonuria (PKU): bloqueo enzimático y fisiopatología Síndrome de fenilcetonuria materna Galactosemia: vía enzimática, toxicidad y repercusiones orgánicas Evolución clínica, diagnóstico y tratamiento de la galactosemia Herencia no clásica 10 Herencia multifactorial y modelo de umbral Límites de la genética mendeliana y base multifactorial El modelo de umbral y la distorsión según el sexo Factores determinantes del riesgo de recurrencia empírica Metodología para discernir la causalidad genética y ambiental Espectro de los desórdenes multifactoriales en medicina 11 Impronta genómica y síndromes de Prader-Willi y Angelman Mecanismo epigenético de la impronta genómica La región cromosómica 15q11-q13 y disomía uniparental Síndrome de Prader-Willi (SPW) Síndrome de Angelman (SA) y el gen UBE3A Diagnóstico, recurrencia y abordaje clínico 12 Herencia mitocondrial y Síndrome de Leigh Principios de la herencia mitocondrial Heteroplasmia y umbral energético tisular Síndrome de Leigh: etiología y bases patogénicas Manifestaciones anatomopatológicas y cuadro clínico Diagnóstico, manejo terapéutico y pronóstico 13 Resumen para repasar Bases moleculares de las mutaciones y reparación Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 2 Patrones mendelianos y patologías monogénicas Citogenética y anomalías cromosómicas Herencia no clásica y epigenética Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 3 1 Tipos de mutación génica y agentes mutágenos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar entre transiciones y transversiones a nivel de secuencia de ADN. Predecir las repercusiones fenotípicas y de traducción de mutaciones silenciosas, missense y nonsense. Clasificar los agentes mutágenos en físicos o químicos según su mecanismo de acción. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué el cambio de una sola letra en el ADN puede dejar intacta a una proteína o volverla totalmente afuncional?

La genética analiza la herencia biológica: el modo en que los caracteres se transmiten de una generación a la siguiente a través de los genes. En la especie humana, el genoma contiene la totalidad de la información codificada en el ácido desoxirribonucleico (ADN). Dentro de esta secuencia, únicamente el 5 % del ADN corresponde a secuencias génicas codificantes para ARN o proteínas. La fracción mayoritaria, que abarca el 95 % restante, constituye el ADN intergénico no codificante.

Bases moleculares de las mutaciones 1 Tipos de mutación génica y agentes mutágenos 2 Reparación del ADN, evolución y cáncer Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 4 ESQUEMA Organización del estudio de las mutaciones Naturaleza y alcance celular de las mutaciones Una mutación es cualquier alteración permanente e irreversible en la secuencia de nucleótidos del material genético. Estas variaciones se originan de manera espontánea (natural) o pueden ser provocadas por agentes externos (inducidas).

Según la línea celular en la que ocurra el cambio, el impacto biológico difiere por completo: Mutaciones somáticas: se producen en células que componen los tejidos del cuerpo (no reproductoras). Sus efectos perjudican exclusivamente al individuo que las sufre y no se heredan, extinguiéndose con la muerte celular o del organismo. Mutaciones germinales: afectan a los gametos o a sus precursores. Tienen trascendencia hereditaria, ya que pueden transmitirse a las generaciones filiales y expresarse en cada célula del descendiente.

Mutaciones génicas Alteraciones en la secuencia de nucleótidos Puntuales Sustituciones, adiciones y deleciones Agentes mutágenos Factores físicos y químicos inductores Sistemas de reparación Mecanismos de corrección de lesiones Aberraciones cromosómicas Cambios estructurales y numéricos del cariotipo Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 5 Esquema de sustitución nucleotídica inducida por un agente físico o químico. Dependiendo de la magnitud del material genético alterado, se clasifican en: COMPRUEBA 2 ¿Por qué una mutación somática grave no afecta genéticamente a los hijos del paciente?

Tipos de mutación génica puntual en el ADN Las alteraciones puntuales en la doble hebra de ADN se dividen en dos grupos fundamentales según el mecanismo molecular implicado: 1. Sustituciones de bases: reemplazo de un par de nucleótidos por otro distinto dentro de la cadena de nucleótidos. Se subclasifican en: Mutaciones génicas: alteraciones localizadas en la secuencia interna de un gen concreto. Si involucran a una sola base nitrogenada, se denominan mutaciones puntuales. 1 Aberraciones cromosómicas estructurales: reorganizaciones que afectan a la morfología de fragmentos cromosómicos mayores (véase «Citogenética médica — Aberraciones cromosómicas estructurales»).

2 Aberraciones cromosómicas numéricas: ganancias o pérdidas de cromosomas íntegros dentro del cariotipo (véase «Citogenética médica — Aberraciones cromosómicas numéricas y aneuploidías»). 3 Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 6 Transiciones: recambio entre bases de la misma familia química. Ocurre al sustituir una base púrica por otra púrica (A G) o una pirimidínica por otra pirimidínica (C T). Transversiones: recambio cruzado entre bases de distinta naturaleza, cambiando una purina por una pirimidina o viceversa (por ejemplo, A C, A T, G C, G T). Diagrama de sustitución por transición frente a transversión tras la replicación. 2.

Inserciones y deleciones (indels): ganancia (adición) o pérdida (deleción) de uno o varios pares de bases en la secuencia de un gen. Siempre que el número de nucleótidos afectados no sea múltiplo exacto de tres, se produce un grave corrimiento del marco de lectura (desfase). Este fenómeno altera de forma progresiva la interpretación de todos los tripletes situados en sentido 3' respecto al punto de inserción o eliminación. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 7 Esquema del corrimiento del marco de lectura tras la inserción de una base. ERROR FRECUENTE Confundir la definición de transición y transversión es muy habitual en los exámenes.

Recuerda que la transición no cambia la familia del anillo nitrogenado (purina por purina o pirimidina por pirimidina). La transversión rompe esta simetría estructural cruzando familias químicas. Impacto de las sustituciones sobre la traducción peptídica Dado que el código genético se organiza en codones de tres nucleótidos y presenta redundancia, el efecto funcional sobre la proteína resultante varía considerablemente: Tipo de mutación Efecto en el codón Consecuencia en el péptido Silenciosa (sinónima) Codifica el mismo aminoácido por degeneración del código genético. Ningún cambio en la secuencia de aminoácidos ni en la función proteica.

Cambio de sentido (missense) Transforma el triplete en el codón de un aminoácido diferente. Sustitución de un solo aminoácido dentro de la cadena polipeptídica. Sin sentido (nonsense) Transforma un codón codificante en una señal de parada prematura (Stop). Truncamiento prematuro de la proteína sintetizada, que suele perder su función. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 8 COMPRUEBA 3 ¿Por qué una sustitución suele ser menos devastadora para la proteína que una deleción de un solo nucleótido?

Agentes mutágenos y mecanismos de inducción Se define como agente mutágeno todo factor físico o químico capaz de interactuar con el ADN e incrementar la tasa basal de mutación por encima de la frecuencia natural espontánea. DEFINICIÓN Un mutágeno es cualquier entidad exógena que induce daños o modificaciones estructurales en los ácidos nucleicos celulares con potencial para consolidar mutaciones estables tras la replicación. Los factores mutagénicos se clasifican según su naturaleza biofísica: 1. Mutágenos físicos: Radiaciones electromagnéticas: rayos X y rayos gamma, ondas con suficiente energía cuántica para ionizar la materia y escindir enlaces fosfodiéster.

Radiaciones corpusculares: emisión de partículas materiales como rayos alfa ( ), rayos beta ( ), o flujos de protones y neutrones originados en reactores nucleares o fuentes radiactivas. Otras fuerzas físicas agresivas: ultrasonidos, choque térmico pronunciado y fuerzas hidrodinámicas de centrifugación extrema que fragmentan el ADN. 2. Mutágenos químicos: Análogos de bases nitrogenadas: compuestos con gran similitud molecular a los nucleótidos canónicos que se incorporan erróneamente durante la replicación celular. Ácido nitroso ( ): agente desaminante que elimina grupos amino de bases como la adenina o la citosina, modificando su complementariedad de emparejamiento.

Alcaloides y compuestos reactivos: sustancias como la cafeína, la nicotina, el gas mostaza, el peróxido de hidrógeno ( ) y el ciclamato, que interactúan químicamente con los componentes nucleotídicos. COMPRUEBA 4 ¿Cuál es el mecanismo químico primario mediante el cual el ácido nitroso provoca mutaciones en el ADN? α β HNO 2 H O 2 2 Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 9 IDEAS CLAVE En el genoma humano, el 5 % corresponde a genes codificantes y el 95 % restante a secuencias intergénicas. Las mutaciones germinales son las únicas con relevancia hereditaria para las siguientes generaciones biológicas.

Las transiciones intercambian bases de una misma categoría química, mientras que las transversiones cruzan purinas con pirimidinas. Las inserciones o deleciones no múltiplos de tres alteran la pauta de lectura, comprometiendo toda la proteína. Los agentes mutágenos aumentan la frecuencia basal de mutación e incluyen factores físicos como radiaciones y químicos como el ácido nitroso. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5. ¿En qué se diferencia el desenlace proteico de una mutación de cambio de sentido frente a una sin sentido? 6. ¿Qué consecuencia directa tiene una transición entre pares de bases a nivel molecular?

BASES MOLECULARES DE LAS MUTACIONES 2 Reparación del ADN, evolución y cáncer AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los mecanismos enzimáticos de reparación del ADN según su momento de actuación en el ciclo celular. Explicar el papel de las duplicaciones génicas y la selección positiva en la variabilidad del pool génico. Identificar los factores celulares, ambientales y biológicos que intervienen en la carcinogénesis. PIÉNSALO ANTES DE LEER 7 ¿Por qué un organismo pluricelular complejo acumula mucho más ADN del imprescindible para sintetizar sus proteínas basales? Sistemas enzimáticos de reparación del ADN Las agresiones del entorno y los errores metabólicos generan alteraciones en la doble hebra.

Si la maquinaria celular no corrige estas lesiones, se consolidan en forma de mutaciones permanentes. La célula dispone de cuatro vías principales de reparación que intervienen en momentos específicos del ciclo celular: Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 10 Sistema de reparación de mal apareamiento de bases (REMA o MMR): actúa de manera posreplicativa temprana. Reconoce y sustituye nucleótidos desapareados erróneos, corrigiendo la distorsión que afecta a uno o a pocos pares de bases tras el paso de la polimerasa. Reparación por escisión de bases (REBA o BER): interviene en una fase posreplicativa tardía.

Se encarga de extirpar y reemplazar un nucleótido concreto que ha sufrido daños específicos, como lesiones producidas por oxidación. Reparación por escisión nucleotídica (REN o NER): este mecanismo puede operar en cualquier etapa del ciclo celular. Elimina fragmentos que albergan distorsiones más voluminosas en la hebra de ADN. Reparación de roturas de doble cadena: procesa y reconstituye las fracturas simultáneas en ambas cadenas de la molécula de ADN provocadas por agentes lesivos intensos.

Sistema Momento del ciclo celular Tipo de daño principal REMA (MMR) Posreplicativo temprano Desapareamiento de uno o pocos pares de bases REBA (BER) Posreplicativo tardío Bases individuales dañadas u oxidadas REN (NER) Cualquier etapa del ciclo celular Lesiones y distorsiones nucleotídicas voluminosas Rotura de doble hebra Variable según la fase celular Cortes completos en la doble hebra ERROR FRECUENTE No confundas la ventana de actuación temporal de REMA y REN.

Mientras que REMA interviene de forma estrictamente posreplicativa temprana para solventar fallos inmediatos tras la duplicación, REN tiene la capacidad de intervenir en cualquier fase del ciclo celular ante agresiones directas sobre los nucleótidos. COMPRUEBA 8 ¿En qué momento del ciclo celular actúa el sistema REBA y cuál es su diana típica? Mutaciones, variabilidad genética y evolución La evolución engloba las modificaciones genéticas que experimentan las poblaciones biológicas con el paso del tiempo. Se define el pool génico como el conjunto completo de genes y alelos que comparten los individuos constitutivos de una población dada.

La mutación representa la fuente primaria de variación genética, mientras que los procesos de recombinación meiótica incrementan la variabilidad al combinar los alelos existentes. Cuando un individuo adquiere combinaciones alélicas favorables, mejora su probabilidad de supervivencia y su rendimiento reproductivo, facilitando la difusión de dichos alelos entre su descendencia. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 11 La inmensa mayoría de las mutaciones que surgen de manera espontánea presentan un carácter deletéreo o letal.

Aquellas pocas variantes que se conservan y fijan a lo largo de las generaciones lo hacen porque proporcionan ventajas funcionales adaptativas frente a las exigencias del entorno. PROCESO Generación de variabilidad y evolución por duplicación 1 Duplica ción génica Aparición de una co pia génica redundante 2 Conserva ción funcional Una copia preserva la función celular vital 3 Mutagéne sis libre La copia duplicada acumula cambios sin riesgo 4 Selección adaptativa Fijación poblacional de variantes beneficiosas Por otro lado, el aislamiento y la separación prolongada entre grupos de una misma población interrumpen el intercambio reproductivo.

Con el transcurrir de las generaciones, las poblaciones separadas acumulan divergencias adaptativas independientes frente a sus respectivos medios. Esta divergencia progresiva culmina en la incapacidad biológica de cruzamiento mutuo, consolidando la especiación. A nivel molecular, las duplicaciones génicas han supuesto un motor evolutivo clave. Al duplicarse un gen, una de las copias mantiene la función biológica esencial intacta, permitiendo que la copia redundante acumule mutaciones con un riesgo vital mínimo para el organismo.

Esta plasticidad incrementa la variabilidad funcional y explica por qué los genomas eucariotas poseen una cantidad de ADN muy superior a la estrictamente requerida para almacenar la información celular basal. COMPRUEBA 9 ¿Por qué la duplicación génica facilita la evolución con menor riesgo vital? Bases genéticas y celulares de la carcinogénesis Un tumor se origina cuando acontece una multiplicación anormal e irregular de una estirpe celular. Clínicamente, las neoplasias se dividen en dos categorías: Tumores benignos: masas de células circunscritas localmente que carecen de la capacidad de multiplicarse indefinidamente.

Tumores malignos: crecimientos descontrolados que invaden activamente los tejidos circundantes y destruyen las estructuras anexas. El cáncer comprende una entidad patológica derivada de células anormales que configuran masas malignas. Tienen la propiedad de infiltrar los vasos linfáticos o el torrente circulatorio, diseminándose hacia localizaciones anatómicas distantes en un proceso denominado metástasis. Las células transformadas presentan alteraciones morfológicas evidentes, expresan proteínas membranales anómalas e incrementan drásticamente su velocidad de proliferación.

La transformación cancerosa responde a una etiología multifactorial en la que intervienen mutaciones inducidas por el entorno y alteraciones en dos grandes grupos de genes reguladores: Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 12 COMPRUEBA 10 ¿Qué diferencia biológica distingue a los tumores benignos de los malignos?

Etiología del cáncer: virus oncogénicos y agentes carcinógenos La aparición de neoplasias responde a agresiones repetidas a lo largo del tiempo, sumadas a la concurrencia de factores intrínsecos de susceptibilidad: Oncogénesis viral: existen familias de virus con capacidad de propiciar o facilitar la inducción de células cancerígenas debido a su aptitud para generar mutaciones genómicas directas, algunas de las cuales desencadenan la cascada oncogénica. Carcinógenos físicos: radiaciones electromagnéticas y corpusculares tales como la radiación ultravioleta (UV), los rayos X y las radiaciones nucleares ionizantes, capaces de romper enlaces y alterar bases nitrogenadas.

Carcinógenos químicos y hábitos de exposición: compuestos del alquitrán y consumo habitual de tabaco (estrechamente ligado al cáncer de pulmón), partículas inhalables de amianto, cloruro de vinilo, colorantes industriales derivados de las anilinas, ingesta de bebidas alcohólicas de alta graduación, productos ahumados o alimentos chamuscados (como el pan tostado quemado), así como ciertos conservantes y edulcorantes artificiales.

CAUSAS Y CONSECUENCIAS Mutágenos y radiaciones Exposición repetida a químicos o radiación UV/ionizante Virus oncogénicos Inducción viral de mutaciones celulares Oncogenes y antioncogenes Activación de oncogenes e inactivación de supresores Transformación celular cancerosa Proliferación descontrolada División celular rápida con proteínas anómalas Invasión y metástasis Infiltración tisular y migración vascular Activación de protooncogenes a oncogenes: genes celulares normales que regulan positivamente el crecimiento y que, tras sufrir mutaciones específicas, adquieren una actividad desmedida que favorece la transformación.

1 Inactivación de antioncogenes: genes supresores de tumores cuya función normal radica en inhibir o frenar la división celular desmedida; su silenciamiento o daño anula los puntos de control del ciclo. 2 Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 13 PARA RECORDARLO Los agentes mutágenos con actividad carcinógena no ejercen efectos inmediatos. La carcinogénesis requiere la exposición reiterada y sostenida en el tiempo, acompañada de otros factores permisivos que faciliten la acumulación de lesiones en el ADN. COMPRUEBA 11 ¿Por qué el contacto puntual con un mutágeno ambiental no suele inducir cáncer de manera inmediata?

IDEAS CLAVE Los sistemas REMA, REBA y REN intervienen en distintos puntos del ciclo celular para reparar apareamientos erróneos, bases individuales oxidadas o lesiones nucleotídicas complejas. El pool génico representa la totalidad de genes y alelos presentes en una población, siendo la mutación su fuente primaria de variación. La duplicación génica favorece la evolución biológica al liberar una copia del gen para acumular mutaciones sin comprometer la viabilidad celular. La transformación cancerosa deriva de mutaciones acumuladas que activan protooncogenes hacia oncogenes o inactivan genes supresores de la división (antioncogenes).

Los agentes carcinógenos (químicos, radiaciones y virus oncogénicos) actúan mediante exposiciones crónicas y repetidas, requiriendo factores coadyuvantes para inducir malignidad. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 12. ¿En qué se diferencia el momento de intervención celular del sistema REMA frente al sistema REN? 13. ¿Cómo contribuye el aislamiento poblacional a la formación de nuevas especies biológicas? 14. ¿Qué dos clases de genes reguladores celulares se ven alterados en el desarrollo tumoral? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 15. ¿Qué proporción del ADN humano está formada por genes funcionales codificantes? 16.

¿Qué mutación se transmite a los descendientes de un individuo diploide? Prácticamente el 95 % a) Aproximadamente el 25 % b) Únicamente el 5 % c) Alrededor del 50 % d) Cualquier mutación somática a) Exclusivamente mutaciones germinales b) Solo mutaciones silenciosas c) Únicamente deleciones cromosómicas d) Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 14 17. El cambio de una adenina por una timina en una cadena constituye: 18. ¿Cuál de los siguientes agentes mutágenos actúa desaminando bases nitrogenadas? 19. ¿Qué sistema enzimático repara bases alteradas u oxidadas en una fase posreplicativa tardía? 20.

¿Por qué las duplicaciones génicas facilitan la generación de variabilidad evolutiva? 21. ¿Cuál es la característica definitoria que distingue al cáncer de los tumores benignos? 22. ¿Cómo suele desencadenarse la transformación celular mediada por carcinógenos ambientales?

Una transversión a) Una adición b) Un corrimiento del marco c) Una transición d) Los rayos gamma a) El ácido nitroso b) El choque térmico c) Los ultrasonidos d) Sistema REN a) Reparación por recombinación b) Sistema REBA c) Sistema REMA d) Aumentan la tasa de recombinación meiótica a) Aceleran la división del ciclo celular b) Permiten mutaciones sin perder la función original c) Impiden la aparición de mutaciones deletéreas d) Invasión de tejidos vecinos y metástasis a) Dependencia exclusiva de virus oncogénicos b) Crecimiento localizado sin invasión tisular c) Aparición tras una única mutación d) Por choque físico inmediato e irreversible a) Mediante una sola mutación en antioncogenes b) Tras exposiciones repetidas y factores concurrentes c) Por activación espontánea sin daño previo d) Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 15 3 Patrón autosómico dominante y acondroplasia AL ACABAR SABRÁS Reconocer los criterios genealógicos del patrón de herencia autosómico dominante y calcular su riesgo de recurrencia.

Explicar la etiopatogenia molecular de la acondroplasia a partir de la mutación en FGFR3 y la falla endocondral. Diferenciar las consecuencias clínicas y el pronóstico vital entre pacientes heterocigotos y homocigotos. Identificar los principales signos clínicos, hallazgos por imagen y opciones de manejo ortopédico. PIÉNSALO ANTES DE LEER 23 ¿Por qué un niño con acondroplasia puede presentar una estatura sumamente baja en las piernas pero mantener la altura de la espalda prácticamente normal? El genoma humano nuclear se organiza en 46 cromosomas: 44 autosomas (pares del 1 al 22) y 2 gonosomas o cromosomas sexuales.

Los patrones de transmisión genética dependen de la localización del gen responsable, distinguiéndose patrones autosómicos, ligados al cromosoma X, ligados al cromosoma Y (herencia holándrica) y de herencia mitocondrial. Herencia mendeliana 3 Patrón autosómico dominante y acondroplasia 4 Patrón autosómico recesivo y fibrosis quística Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 16 ESQUEMA Patrones de herencia genética humana Bases de la herencia autosómica dominante La herencia autosómica dominante ocurre cuando los genes involucrados se ubican en los autosomas y la presencia de un único alelo mutado es suficiente para manifestar el fenotipo.

Por ello, el rasgo se expresa tanto en individuos heterocigotos como en homocigotos. Los criterios genealógicos característicos de este patrón comprenden: Transmisión vertical: el rasgo aparece generación tras generación sin saltos generacionales en el árbol genealógico. Independencia del sexo: varones y mujeres presentan la misma probabilidad de heredar y expresar la condición. Riesgo de recurrencia del 50 %: un progenitor heterocigoto transmite el alelo afectado a la mitad de su descendencia en cada gestación. Presencia en progenitores: al menos uno de los progenitores suele manifestar la enfermedad, a excepción de las mutaciones de novo.

DEFINICIÓN Una mutación de novo es una alteración genética nueva en la familia, producida en las células germinales de los progenitores, que da origen a un descendiente afectado sin que los padres presenten la enfermedad. COMPRUEBA 24 ¿Por qué en la herencia autosómica dominante un individuo afectado puede tener dos progenitores con fenotipo completamente normal?

Herencia cromosómica nuclear 44 autosomas y 2 gonosomas Herencia autosómica Cromosomas somáticos 1 al 22 Autosómica dominante Transmisión vertical como en acondroplasia Autosómica recesiva Requiere dos alelos mutados Herencia gonosómica Ligada al cromosoma X o al Y Herencia mitocondrial ADN extracromosómico materno Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 17 Acondroplasia: etiología y fisiopatología ósea La acondroplasia es la causa más común de enanismo desproporcionado. Su incidencia poblacional promedio es de 1 cada 25.000 recién nacidos vivos (RNV). Entre el 75 % y el 80 % de los casos se origina a partir de una mutación de novo.

A nivel genético, la etiología radica en una mutación en el gen FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico), localizado en el locus 4p16.3 (brazo corto del cromosoma 4, región 1, banda 6, sub-banda 3). La repercusión fisiopatológica se concentra en el sistema esquelético: Osificación endocondral deficiente: este proceso, mediante el cual se forman los huesos largos a partir de un molde cartilaginoso, se encuentra gravemente alterado. Esta anomalía frena el crecimiento longitudinal de las extremidades y produce baja estatura severa. Osificación intramembranosa preservada: este mecanismo rige el desarrollo de huesos planos e irregulares como los cuerpos vertebrales.

En consecuencia, la longitud del tronco se mantiene prácticamente dentro de rangos normales. Mecanismo óseo Estructuras esqueléticas Impacto clínico en la acondroplasia Osificación endocondral Huesos largos (fémur, húmero, tibia) Desarrollo deficiente con extremidades marcadamente acortadas Osificación intramembranosa Huesos del cráneo y vértebras Desarrollo normal; tronco con longitud preservada PARA RECORDARLO La talla baja en la acondroplasia es desproporcionada: las extremidades son cortas porque falla la osificación endocondral, mientras que la altura del tronco es normal debido a que la osificación intramembranosa vertebral no está comprometida.

COMPRUEBA 25 ¿A qué se debe la desproporción entre la longitud del tronco y las extremidades en los pacientes acondroplásicos? Manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas Los pacientes con acondroplasia presentan un espectro característico de anomalías esqueléticas, neurológicas y orofaciales: Alteraciones de la columna vertebral: desarrollo de hiperlordosis lumbar (curvatura excesiva con concavidad posterior) y cifosis toracolumbar (curvatura con concavidad anterior). Compromiso neurológico: estenosis del canal medular y estenosis del foramen mágnum, que genera compresión del cordón medular en la unión craneovertebral e hidrocefalia.

Dismorfismo en extremidades: hiperlaxitud de rodillas y desviación articular con predominio evidente de genu varo (rodillas separadas) sobre genu valgo. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 18 Mano en tridente: manos cortas y anchas con metacarpianos cortos. Los dedos presentan longitudes semejantes y se dividen en tres grupos funcionales por una separación marcada en el tercer espacio interdigital: pulgar, dedos índice y medio, y dedos anular y meñique. Otras manifestaciones: retraso motor al nacer, obstrucción de vías aéreas superiores, otitis media serosa, rinitis serosa, mala oclusión dentaria con mordida anterior abierta y tendencia a la obesidad.

Esquema de alteraciones raquídeas que muestra la curvatura normal, cifosis y lordosis. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 19 Resonancia magnética sagital que evidencia estenosis del foramen mágnum y compresión medular. Mano en tridente con dedos cortos y separación interdigital característica. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 20 ERROR FRECUENTE En el examen suele confundirse la dirección de las curvaturas de la columna vertebral: la lordosis corresponde a una curvatura de concavidad posterior, mientras que la cifosis presenta concavidad anterior. En la acondroplasia coexisten la cifosis toracolumbar y la hiperlordosis lumbar compensatoria.

COMPRUEBA 26 ¿Cuál es la configuración anatómica típica de la mano en tridente en la acondroplasia? Diagnóstico, pronóstico genotípico y abordaje terapéutico El diagnóstico puede realizarse en dos etapas: Diagnóstico prenatal: sospecha mediante ecografía al detectar acortamiento precoz de los huesos largos fetales, corroborado con estudio genético molecular. Diagnóstico postnatal: evaluación clínica directa frente a los estigmas corporales evidentes y confirmación mediante análisis molecular para tipificar el genotipo.

El pronóstico vital depende estrictamente de la condición homocigota o heterocigota: Heterocigotos: sobrevida prácticamente semejante a la normal, con una posible reducción media de 10 años respecto a la población general y buena calidad de vida si se manejan las comorbilidades. Homocigotos: evolución sumamente desfavorable y letalidad durante la primera infancia por insuficiencia respiratoria secundaria a la deformidad torácica restrictiva.

Genotipo Expresión fenotípica Pronóstico y supervivencia Heterocigoto Acondroplasia típica con enanismo desproporcionado Favorable; esperanza de vida cercana a la normal (reducción de unos 10 años) Homocigoto Forma grave con severo compromiso torácico y esquelético Muy desfavorable; letalidad precoz en la primera infancia por falla respiratoria Al tratarse de una patología genética, la acondroplasia no cuenta con tratamiento curativo. El abordaje es paliativo, multidisciplinar y enfocado en el manejo ortopédico de las deformidades óseas.

Se recurre a cirugías de alargamiento óseo en miembros inferiores y superiores (elongación de tibias, fémures y húmeros), cuyo inicio se pauta habitualmente entre los 9 y los 11 años de edad. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 21 IDEAS CLAVE La herencia autosómica dominante se caracteriza por transmisión vertical continua, afectación por igual en ambos sexos y un riesgo de recurrencia habitual del 50 %. La acondroplasia está producida por mutaciones en el gen (locus 4p16.3), presentándose entre el 75 % y el 80 % de los casos como mutaciones de novo.

El enanismo desproporcionado surge de la alteración selectiva de la osificación endocondral en huesos largos con conservación de la osificación intramembranosa del tronco. Las manifestaciones clínicas características incluyen mano en tridente, estenosis del foramen mágnum con compresión medular, genu varo e hiperlordosis lumbar. Existe un marcado contraste pronóstico: los heterocigotos tienen una sobrevida casi normal, mientras que los homocigotos mueren tempranamente por insuficiencia respiratoria. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 27. ¿Qué riesgo tiene un progenitor heterocigoto con acondroplasia de transmitir la mutación a su hijo en cada gestación y cómo influye el sexo del bebé? 28.

¿Por qué la acondroplasia en estado homocigoto se considera una condición letal? HERENCIA MENDELIANA 4 Patrón autosómico recesivo y fibrosis quística AL ACABAR SABRÁS Calcular los riesgos de recurrencia en cruces bajo un patrón de herencia autosómica recesiva. Explicar la fisiopatología celular de la fibrosis quística a partir de la mutación del gen CFTR. Interpretar los rangos de cloruro y sodio del test de sudor con pilocarpina para el diagnóstico de la enfermedad. PIÉNSALO ANTES DE LEER 29 ¿Por qué un niño puede manifestar una afección multisistémica grave sin que ninguno de sus padres haya padecido síntoma alguno en toda su vida?

Principios de la herencia autosómica recesiva La herencia autosómica recesiva rige la transmisión de caracteres determinados por genes ubicados en los autosomas (pares cromosómicos somáticos del 1 al 22). Para manifestar el fenotipo patológico, un individuo debe heredar una copia mutada de cada progenitor, constituyendo indefectiblemente un estado de homocigoto recesivo. F GF R3 Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 22 A diferencia del patrón dominante, en este modelo no existe una transmisión vertical continua a través de las generaciones; los progenitores de un individuo afectado suelen ser fenotípicamente sanos.

Este fenómeno se conoce clínicamente como salto generacional o patrón de transmisión horizontal, donde los miembros afectados se concentran típicamente en una misma hermandad o generación. Dado que los genes involucrados residen en cromosomas somáticos, la probabilidad de enfermarse no varía según el sexo biológico. DEFINICIÓN Un portador sano es un individuo heterocigoto que posee un alelo dominante normal y un alelo recesivo alterado; no exterioriza el fenotipo patológico, pero puede transferir el alelo mutante a su descendencia.

Las pautas de recurrencia biológica según la combinación de progenitores determinan las siguientes probabilidades: Ambos progenitores portadores sanos: El riesgo de tener descendencia afectada en cada embarazo es del 25 % (homocigotos recesivos), con un 50 % de probabilidad de descendencia portadora sana y un 25 % de homocigotos normales sanos. Un progenitor afectado y otro no portador: El 100 % de los descendientes resultarán portadores sanos asintomáticos; ninguno exhibe el rasgo. Dos progenitores afectados: Al poseer únicamente copias mutadas, la totalidad de los hijos manifestará la condición patológica.

En genealogías donde la frecuencia del alelo mutado es baja en la población general, la consanguinidad entre los progenitores incrementa la probabilidad de que ambos coincidan como portadores del mismo alelo recesivo derivado de un ancestro común. COMPRUEBA 30 ¿Por qué dos progenitores fenotípicamente sanos pueden tener un descendiente con una enfermedad autosómica recesiva? Fibrosis quística: etiología molecular y epidemiología La fibrosis quística, históricamente denominada mucoviscidosis, es un trastorno genético multisistémico, crónico y progresivo.

Representa la enfermedad monogénica letal de mayor frecuencia en personas de raza blanca, con una prevalencia de 1/2.500 RNV (recién nacidos vivos) y una tasa de portadores sanos estimada en 1 de cada 40 individuos. Su frecuencia se reduce marcadamente en otros grupos poblacionales, como en la población afroamericana (1/17.000 RNV) y en poblaciones negras africanas, donde su hallazgo es excepcional. La alteración radica en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística), localizado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición citogenética 7q31.3 (región 3, banda 1, subbanda 3).

Este gen codifica una proteína transmembrana que opera fisiológicamente como un canal de cloro epitelial dependiente de monofosfato de adenosina cíclico. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 23 Se han identificado más de 1.500 mutaciones en el gen CFTR, agrupadas funcionalmente en seis clases (clases I a VI), la gran mayoría asociadas a una pérdida funcional completa del canal. La mutación más prevalente a nivel mundial es Delta F508 ( ), responsable de cerca del 70 % de los alelos patológicos, originada por la deleción de tres pares de bases que conduce a la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508 de la cadena polipeptídica.

COMPRUEBA 31 ¿A qué defecto estructural concreto corresponde la mutación Delta F508 en la proteína reguladora transmembrana? Fisiopatología y compromiso multiorgánico La falla cualitativa o cuantitativa del canal CFTR perturba el transporte iónico a través de las membranas epiteliales de las glándulas exocrinas. En los epitelios respiratorio, digestivo y reproductor, la inhibición del transporte de cloro y la reabsorción excesiva de sodio determinan una merma en el volumen acuoso luminal, provocando una notable deshidratación y aumento de viscosidad de las secreciones glandulares.

PROCESO Cascada patogénica de la fibrosis quística Este espesamiento anómalo desencadena eventos patológicos en diversos órganos diana: Aparato respiratorio: El moco viscoso acumulado paraliza el aclaramiento mucociliar, facilitando el desarrollo de infecciones bacterianas a repetición e inflamación tisular crónica. Esta agresión continua conduce a la destrucción progresiva del parénquima pulmonar, bronquiectasias, disnea progresiva, hipertensión pulmonar y, finalmente, insuficiencia respiratoria avanzada. Páncreas exocrino: La obstrucción de los conductos intrapancreáticos por secreciones insolubles anula la liberación de jugo pancreático rico en agua, bicarbonato y proenzimas al duodeno.

Esto culmina en una insuficiencia pancreática exocrina, provocando maldigestión y malabsorción de ΔF508 Mutación en gen CFTR Alteración génica autosómica recesiva en el locus 7q31.3. 1 Disfunción de canal de cloro Falla en el transporte epitelial transepitelial de iones cloruro. 2 Deshidratación de secreciones Disminución del contenido acuoso de fluidos en glándulas exocrinas. 3 Espesamiento y obstrucción Moco viscoso que ocluye conductos bronquiales, pancreáticos y biliares. 4 Destrucción parenquimatosa Infecciones recurrentes, daño bronquial, insuficiencia pancreática y cirrosis.

5 Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 24 hidratos de carbono, proteínas y lípidos, que cursa clínicamente con esteatorrea (presencia de grasas fecales) y diarrea crónica. Repercusiones nutricionales y sistémicas: La malabsorción sostenida desemboca en desnutrición calórico-proteica severa, edemas por hipoproteinemia, retraso pondoestatural, osteopenia predisponente a osteoporosis, dermatitis por déficit de ácidos grasos esenciales, coagulopatías secundarias al déficit de vitamina K y anemia. La destrucción fibrosa progresiva del tejido glandular involucra a los islotes de Langerhans con el paso del tiempo, provocando diabetes secundaria.

Aparato digestivo neonatal y hepático: En el neonato, el contenido meconial hiperviscoso por exceso de proteínas y pérdida hídrica causa el íleo meconial, una obstrucción intraluminal típica del íleon terminal que constituye el signo clínico más precoz de la fibrosis quística (aparece en las primeras 24-48 horas de vida en el 10-20 % de los pacientes). A nivel hepatobiliar, la bilis densa genera barro biliar, estasis ductal y cirrosis biliar secundaria. Aparato reproductor y glándulas sudoríparas: Provoca infertilidad masculina por azoospermia obstructiva.

En las glándulas sudoríparas, el canal alterado impide la reabsorción del ion cloruro y sodio a lo largo del ducto, generando un sudor patológicamente salado con riesgo de deshidratación por síndrome de pérdida de sal. ERROR FRECUENTE No se debe asumir que el íleo meconial aparece tardíamente en la infancia; se manifiesta típicamente en las primeras 24 a 48 horas de vida extrauterina y afecta al 10-20 % de los recién nacidos con la enfermedad. Asimismo, el mecanismo en la glándula sudorípara es la falta de reabsorción tubular de electrólitos (aumentando la concentración salina excretada), a diferencia del epitelio respiratorio donde falla la secreción de cloro.

COMPRUEBA 32 ¿Cómo se explica fisiopatológicamente la aparición de dermatitis y coagulopatías en el paciente con fibrosis quística? Criterios diagnósticos y pesquisa neonatal La confirmación de la fibrosis quística combina signos clínicos compatibles, antecedentes familiares o pesquisaje neonatal positivo, junto con la constatación objetiva de la disfunción de CFTR mediante pruebas fisiológicas o moleculares. Detección clínica o tamizaje: Presencia de enfermedad sinupulmonar persistente, insuficiencia pancreática, íleo meconial, azoospermia obstructiva o resultado alterado en pesquisa neonatal. En etapa prenatal, puede sospecharse mediante biopsia corial o amniocentesis.

En el recién nacido, el despistaje se realiza mediante la medición sanguínea de Tripsina Inmunorreactiva (TIR); ante dos pruebas de TIR elevadas, es obligatorio avanzar a la evaluación por sudor. 1 Test del sudor con iontoforesis de pilocarpina: Constituye el patrón de referencia confirmatorio. Se estimula localmente el antebrazo con pilocarpina para recolectar el sudor y medir las concentraciones de sodio y cloruro. Un resultado debe confirmarse en al menos dos ocasiones independientes.

2 Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 25 Categoría clínica Concentración de Cloruro y Sodio Interpretación Normal ( ) Disfunción del canal CFTR poco probable Intermedio (Dudoso) Requiere repetición y estudio genético molecular complementario Patológico Confirmación diagnóstica compatible con fibrosis quística ESQUEMA Pilares de la evaluación diagnóstica de FQ COMPRUEBA 33 ¿Cuál es el valor umbral en el test de sudor con pilocarpina que confirma el diagnóstico de fibrosis quística?

Manejo terapéutico integral y pronóstico Al carecer de tratamiento médico curativo definitivo, el objetivo terapéutico consiste en prevenir o enlentecer el daño pulmonar irreversible y asegurar un estado nutricional adecuado que mantenga el crecimiento corporal. Cuidado respiratorio: Tratamiento antibiótico oportuno y agresivo frente a colonizaciones o infecciones bacterianas, fluidificación de secreciones bronquiales mediante fármacos mucolíticos, e implementación continua de kinesioterapia respiratoria junto con planes de ejercicios aeróbicos para facilitar la expectoración.

Estudios moleculares y biofísicos: Detección de 2 mutaciones causales de fibrosis quística en el gen CFTR o registro de una diferencia de potencial transepitelial nasal patológica.

3 Cl y Na <40 mmol/L + <=39 mmol/L 40 59 mmol/L >=60 mmol/L Pesquisa y clínica Sospecha por signos o tamizaje Tripsina inmunorreactiva (TIR) Pesquisa neonatal en sangre Signos característicos Íleo meconial o bronconeumopatía Pruebas confirmatorias Evaluación funcional y molecular Test de sudor con pilocarpina Cloro y sodio patológico >= 60 mmol/L Estudio genético Detección de 2 mutaciones en CFTR Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 26 Manejo nutricional y enzimático: Reemplazo exocrino mediante cápsulas de enzimas pancreáticas con recubrimiento entérico administradas antes de las comidas, suplementación de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y diseño de una dieta hipercalórica e hiperproteica.

Bajo ningún concepto deben restringirse los lípidos, pues aportan una elevada densidad calórica y favorecen la maduración adecuada del sistema nervioso central. Terapia génica y trasplante orgánico: Como último recurso en fases avanzadas con falla funcional respiratoria extrema, el trasplante pulmonar bilateral representa la única alternativa para prolongar la supervivencia. Asimismo, se han explorado estrategias de transferencia génica utilizando vectores víricos derivados del virus sincicial respiratorio por su afinidad para infectar el epitelio respiratorio humano.

IDEAS CLAVE La herencia autosómica recesiva exhibe un patrón horizontal con salto generacional y un riesgo de recurrencia del 25 % entre progenitores portadores sanos. La fibrosis quística se debe a mutaciones en el gen CFTR ubicado en el locus 7q31.3, destacando la deleción Delta F508 en cerca del 70 % de los casos. La fisiopatología radica en la disfunción del canal epitelial de cloro, originando deshidratación y espesamiento extremo de las secreciones exocrinas. El íleo meconial constituye el signo clínico más precoz, afectando al 10-20 % de los recién nacidos entre las 24 y 48 horas posparto.

El diagnóstico se confirma clásicamente mediante el test del sudor con pilocarpina al registrar valores de cloruro y sodio . COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 34. ¿Cuál es la probabilidad de tener descendencia afectada si una persona con fibrosis quística se empareja con un individuo homocigoto dominante normal? 35. ¿Por qué no se deben limitar los lípidos en la pauta dietética de un paciente con compromiso pancreático por fibrosis quística? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 36. ¿En qué locus cromosómico se localiza la mutación responsable de la acondroplasia? 37. ¿Cuál es la causa principal de la desproporción anatómica en la acondroplasia?

>=60 mmol/L 5p15.2 a) 4p16.3 b) 15q11.2 c) 7q31.2 d) Aceleración del cierre epifisiario a) Falla de osificación endocondral b) Déficit de osificación intramembranosa c) Pérdida ósea periostítica d) Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 27 38. ¿Qué porcentaje aproximado de pacientes con acondroplasia presenta una mutación de novo? 39. ¿Cuál es la complicación más grave vinculada a la estenosis del foramen mágnum? 40. ¿Cuál es la ubicación cromosómica del gen CFTR causante de la fibrosis quística? 41. ¿En qué porcentaje de recién nacidos con fibrosis quística se presenta íleo meconial en las primeras 24-48 horas? 42.

¿Qué concentración de cloruro en el test del sudor se clasifica como patológica y confirmatoria de fibrosis quística? 43. ¿Cuál es la alteración aminoacídica exacta provocada por la mutación Delta F508?

95-99 % a) 25-30 % b) 75-80 % c) 50-55 % d) Curvatura en genu varo a) Hiperlaxitud de rodillas b) Mordida abierta anterior c) Compresión del cordón medular d) Locus 15q11-q13 a) Locus 5p15.2 b) Locus 4p16.3 c) Locus 7q31.3 d) 10-20 % a) Menos del 2 % b) 70-80 % c) 40-50 % d) Menor de 10 mmol/L a) Mayor o igual a 60 mmol/L b) Entre 40 y 59 mmol/L c) Menor o igual a 39 mmol/L d) Sustitución de glicina por arginina en 508 a) Inserción anómala de alanina en 508 b) Pérdida de fenilalanina en posición 508 c) Duplicación de fenilalanina en 508 d) Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 28 5 Aberraciones cromosómicas estructurales AL ACABAR SABRÁS Clasificar las aberraciones cromosómicas estructurales en balanceadas y no balanceadas.

Distinguir deleciones terminales de intersticiales y duplicaciones cromosómicas. Diferenciar inversiones paracéntricas de pericéntricas según la posición del centrómero. Explicar las consecuencias meióticas de las translocaciones y su papel evolutivo en el cromosoma 2 humano. PIÉNSALO ANTES DE LEER 44 ¿Por qué una persona con una translocación cromosómica balanceada suele ser completamente sana pero tener hijos con graves malformaciones?

Las aberraciones cromosómicas estructurales representan alteraciones en la organización espacial o en la cantidad neta de los segmentos de los cromosomas somáticos normales, los cuales en el ser humano ascienden a un total de 46 cromosomas distribuidos en 44 autosomas y 2 gonosomas. A diferencia de las modificaciones puntuales de nucleótidos (véase «Bases moleculares de las mutaciones — Tipos de mutación génica y agentes mutágenos»), estos reordenamientos involucran fragmentos cromosómicos extensos que comprometen conjuntos enteros de genes.

Citogenética médica 5 Aberraciones cromosómicas estructurales 6 Aberraciones cromosómicas numéricas y aneuploidías Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 29 ESQUEMA Clasificación de las anomalías cromosómicas estructurales De acuerdo con el efecto neto en la cantidad de material genético, los cambios estructurales se organizan en dos categorías principales: Alteraciones no balanceadas: existe una pérdida o ganancia neta de segmentos cromosómicos (deleciones y duplicaciones). Suelen acarrear una variación fenotípica deletérea directa al perturbar la dosificación de los genes involucrados (véase «Citogenética médica — Aberraciones cromosómicas numéricas y aneuploidías»).

Alteraciones balanceadas: la cantidad total de información genética no se modifica, sino que varía únicamente el orden o la localización física relativa de los fragmentos (inversiones y translocaciones). Los portadores habitualmente presentan un fenotipo sano, aunque afrontan riesgos reproductivos severos durante la gametogénesis. Deleciones y duplicaciones: desequilibrio cuantitativo La deleción cromosómica consiste en la rotura y pérdida irrevocable de un fragmento cromosómico. En consecuencia, la célula queda privada de los genes contenidos en ese fragmento, lo que suele traducirse en anomalías congénitas graves o letalidad.

Se distinguen dos variedades fundamentales según la localización de la rotura: Terminal: se genera a partir de una única fractura en un brazo del cromosoma, eliminando todo el extremo telomérico distal. Intersticial: se originan dos puntos de rotura dentro de un mismo brazo; el segmento comprendido entre ambos queda suprimido y los extremos libres vuelven a soldarse, preservando así el extremo distal del cromosoma.

No balanceadas Alteran la dosis génica Deleciones Terminales o intersticiales Duplicaciones Repetición de segmentos Balanceadas Conservan el material genético Inversiones Paracéntricas o pericéntricas Translocaciones Simples, recíprocas o robertsonianas Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 30 Esquema comparativo entre deleción terminal y deleción intersticial cromosómica.

EJEMPLO En la patología humana, una deleción particular localizada en el brazo corto del cromosoma 5 da origen al síndrome de «cri du chat» o maullido de gato (véase «Síndromes cromosómicos autosómicos — Síndrome de Cri-du-chat»), una afección clínica no balanceada caracterizada clínicamente por retraso mental profundo, microcefalia y detención marcada del desarrollo físico ponderal. Por otro lado, la duplicación cromosómica implica la repetición o copia supernumeraria de una región del cromosoma.

A diferencia de las pérdidas genéticas, que casi nunca aportan innovación biológica y resultan invariablemente lesivas, las duplicaciones constituyen un mecanismo crucial de diversificación evolutiva. Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 31 Diagrama de duplicación cromosómica mostrando la repetición de un segmento específico. Tener copias extras permite que una de ellas conserve la función esencial original mientras que las copias añadidas pueden divergir acumulando mutaciones.

En la evolución de la especie humana, la adquisición de múltiples secuencias y genes reguladores de la coagulación asociados a las hemofilias se produjo gracias a duplicaciones génicas ancestrales sucesivas. COMPRUEBA 45 ¿En qué se diferencian una deleción intersticial y una terminal respecto a los extremos cromosómicos? Inversiones cromosómicas y posición centromérica La inversión cromosómica es una anomalía estructural balanceada en la que un segmento cromosómico sufre un giro físico de 180°, integrándose en posición invertida dentro del mismo cromosoma.

Puesto que no se pierde ni se gana información, los sujetos portadores de inversiones no muestran alteraciones fenotípicas patológicas habituales. La clasificación de las inversiones depende enteramente de la participación del centrómero: Inversiones paracéntricas: el fragmento invertido queda confinado a un único brazo cromosómico, respetando el centrómero por completo al quedar a un solo lado de este. Inversiones pericéntricas: el segmento comprometido contiene al centrómero en su interior, situándose los dos puntos de rotura en brazos cromosómicos opuestos. Este cambio puede modificar sustancialmente la morfología cromosómica y la posición relativa del centrómero.

Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 32 Diagrama de inversión pericéntrica con afectación e inversión de la región centromérica. ERROR FRECUENTE Suponer que las inversiones carecen de consecuencias porque el portador es clínicamente sano. Durante la meiosis, el emparejamiento con el cromosoma homólogo normal exige la formación de un bucle de inversión; si ocurre entrecruzamiento en esa zona, los gametos resultantes sufrirán deleciones o duplicaciones graves, provocando infertilidad, abortos recurrentes o descendientes con malformaciones. COMPRUEBA 46 ¿Cómo varía la morfología del cromosoma en una inversión pericéntrica en comparación con una paracéntrica?

Translocaciones: mecanismos de intercambio y fusión Las translocaciones suceden cuando un fragmento de un cromosoma se localiza erróneamente en un cromosoma no homólogo. Esta transferencia de segmentos adopta tres modalidades principales: Tipo de translocación Mecanismo estructural Estado balanceado / no balanceado Simple Un segmento de un cromosoma pasa a insertarse en otro cromosoma no homólogo sin contrapartida. Generalmente no balanceada para el cromosoma dador.

Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 33 Tipo de translocación Mecanismo estructural Estado balanceado / no balanceado Recíproca Dos cromosomas no homólogos intercambian mutuamente fragmentos como resultado de roturas coincidentes. Balanceada (no hay pérdida de material). Robertsoniana Se fracturan y pierden los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos, fusionándose sus brazos largos a nivel centromérico. Pseudobalanceada funcionalmente, pero reduce el número diploide neto.

Aunque los portadores de translocaciones recíprocas y robertsonianas disponen de un complemento funcional completo de genes, durante la gametogénesis sufren un apareamiento defectuoso de los cromosomas homólogos. Como resultado, se producen segregan gametos desequilibrados que derivan en esterilidad, pérdidas embrionarias o nacimientos con malformaciones congénitas no balanceadas. Fusión robertsoniana en la evolución cariotípica Las translocaciones robertsonianas desempeñan un papel sobresaliente como motor de la evolución de los cariotipos entre primates.

La dotación cromosómica humana normal de 46 cromosomas contrasta con la de los grandes simios antropomorfos ancestrales, cuyo genoma contiene 48 cromosomas. El cromosoma 2 humano surgió por la fusión robertsoniana de dos cromosomas acrocéntricos ancestrales distintos, dando lugar a un único cromosoma metacéntrico largo. Esta reestructuración fijó la reducción cromosómica característica que consolidó el linaje de los homínidos frente a sus parientes simios. COMPRUEBA 47 ¿Por qué la translocación robertsoniana solo ocurre entre cromosomas acrocéntricos?

Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 34 IDEAS CLAVE Las aberraciones estructurales se clasifican en no balanceadas (deleciones y duplicaciones, con alteración cuantitativa de genes) y balanceadas (inversiones y translocaciones, que conservan la dosis génica total). Las deleciones pueden ser terminales (pérdida de un extremo con su telómero) o intersticiales (pérdida de un fragmento interno entre dos roturas, manteniendo el extremo). Las duplicaciones génicas constituyen el motor evolutivo más importante al permitir la divergencia y especialización de nuevas funciones sin perder la actividad del gen original.

Las inversiones se dividen en paracéntricas (restringidas a un brazo sin abarcar el centrómero) y pericéntricas (involucran directamente al centrómero y ambos brazos). La translocación robertsoniana consiste en la fusión centromérica de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos con desprendimiento de sus brazos cortos, origen documentado del cromosoma 2 humano. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 48. ¿Por qué un individuo portador de una translocación recíproca suele ser fenotípicamente normal pero presenta problemas reproductivos? 49. ¿Cuál es la causa citogenética del origen del cromosoma 2 de la especie humana a partir de ancestros simios?

CITOGENÉTICA MÉDICA 6 Aberraciones cromosómicas numéricas y aneuploidías AL ACABAR SABRÁS Diferenciar entre euploidías, poliploidías y aneuploidías según el número de cromosomas involucrados. Explicar el mecanismo de no disyunción meiótica en el origen de las alteraciones numéricas. Identificar los patrones de viabilidad de monosomías y trisomías autosómicas y gonosómicas humanas. Relacionar la alteración de la dosis génica relativa con la severidad del daño fenotípico. PIÉNSALO ANTES DE LEER 50 ¿Por qué la pérdida de un solo cromosoma autosómico es letal para el embrión mientras que un juego completo triplicado puede llegar a implantarse?

Genética: Mutaciones, Citogenética y Patrones de Herencia 35 Ploidía humana: euploidías y poliploidías Las aberraciones cromosómicas numéricas son modificaciones patológicas en la dotación de cromosomas característica de una especie. En la especie humana, el cariotipo somático estándar está compuesto por 46 cromosomas, organizados en 22 pares de autosomas (44 cromosomas somáticos) y un par de cromosomas sexuales o gonosomas. DEFINICIÓN Una célula se clasifica como euploide cuando el total de cromosomas nucleares corresponde a un múltiplo exacto del número haploide básico ( ).

Bajo condiciones fisiológicas normales, los gametos maduros son haploides ( ) y las células somáticas son diploides ( ). Sin embargo, existen situaciones anómalas en las que el número total sigue siendo un múltiplo exacto de 23 pero difiere de la diploidía somática habitual: Triploidía ( ): presencia de tres juegos haploides completos (69 cromosomas). Tetraploidía ( ): presencia de cuatro complementos haploides completos (92 cromosomas). Pentaploidía ( ): presencia de cinco dotaciones haploides completas (115 cromosomas).

El origen meiótico de las euploidías anómalas ocurre cuando falla la separación total de los cromosomas homólogos durante la división celular, generándose gametos diploides ( ) y gametos nulos (0). La fecundación posterior entre estas células o con gametos haploides ordinarios genera embriones , o . Por otro lado, la causa más común de poliploidía durante la fertilización es el fallo en el bloqueo de la polispermia, permitiendo la entrada de espermatozoides adicionales en el ovocito. Las poliploidías conllevan una alteración global grave que compromete la viabilidad embrionaria en humanos, provocando abortos espontáneos tempranos o fallecimiento prenatal precoz.

COMPRUEBA 51 ¿En qué se diferencia cuantitativamente una triploidía de una trisomía?…