Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos

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APUNTES GENÉTICA: ANÁLISIS GENÉTICO Grado en Biología Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Repasa genética médica: patrones mendelianos, herencia no clásica y multifactorial, vías de reparación, citogenética diagnóstica (FISH, aCGH) y cromosomopatías.

APREN.AI Índice 1 Bases de la Genética Médica — Conceptos Fundamentales y Organización Genómica Fundamentos: Genotipo, Fenotipo y Modulación Epigenética Clasificación General de las Patologías Genéticas Organización del Genoma, Genes y Alelos Hitos de la Investigación Genómica y Estructura del ADN 2 Metodología Molecular — Técnicas de Secuenciación y Análisis de Ácidos Nucleicos Secuenciación de ADN: del método de Sanger a la secuenciación masiva Análisis de fragmentos de restricción: Southern blot y RFLP Herramientas de clonación y edición genética: CRISPR/Cas9 3 Variación y Mutagénesis — Tipos de Mutaciones, Reparación del ADN y Genética de Poblaciones Clasificación celular y tipos moleculares de mutación Consecuencias funcionales sobre la proteína Etiología y sistemas celulares de reparación Dinámica de mutaciones en genética de poblaciones 4 Genética Mendeliana — Herencia Autosómica, Árboles Genealógicos y Factores Modificadores Principios mendelianos fundamentales Árboles genealógicos y simbología clínica Patrones de herencia autosómica clásica Factores que complican la herencia monogénica Penetrancia, expresividad y heterogeneidad genética Interacciones génicas 5 Herencia Ligada al Sexo — Cromosomas Sexuales, Inactivación del X y Patrones Gonosómicos 1.

Arquitectura de los cromosomas sexuales y diferenciación gonadal 2. Mecanismo de compensación de dosis: la hipótesis de Lyon 3. Bases moleculares de la inactivación y heterocigotas manifiestas 4.

Patrones de herencia ligada al sexo 6 Herencia No Clásica — Mitocondriopatías, Impronta Genómica y Mutaciones Dinámicas Genoma Mitocondrial y Patrón de Transmisión Materna Heteroplasmia, Segregación Replicativa y Efecto Umbral Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 1 Impronta Genómica y Disomía Uniparental Mutaciones Dinámicas por Expansión de Tripletes 7 Genética Compleja — Herencia Multifactorial, Modelo de Umbral y Variación Poblacional Bases de la Herencia Multifactorial y Rasgos Cuantitativos Modelo del Umbral de Liabilidad y Agregación Familiar Variación Poblacional y Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNP) 8 Citogenética — Técnicas Clásicas y Moleculares para el Diagnóstico Cromosómico Cariotipo convencional y bandeo G Citogenética molecular: FISH Técnicas genómicas cuantitativas: MLPA y Microarray CGH Estrategia diagnóstica escalonada en citogenética 9 Citopatología — Anomalías Cromosómicas Numéricas y Estructurales Anomalías cromosómicas numéricas: euploidías y aneuploidías Mecanismos de aneuploidía: no disyunción, retardo anafásico y rescate trisómico Aneuploidías autosómicas y de cromosomas sexuales Anomalías cromosómicas estructurales: nomenclatura y tipos Translocaciones robertsonianas y segregación meiótica 10 Resumen para repasar Organización Genómica y Metodología Molecular Mutagénesis y Reparación Celular Patrones de Transmisión Hereditaria Citogenética y Anomalías Cromosómicas Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 2 1 Bases de la Genética Médica — Conceptos Fundamentales y Organización Genómica AL ACABAR SABRÁS Diferenciar con rigor genotipo, fenotipo, fenocopia y mecanismos epigenéticos. Clasificar las patologías genéticas según su origen molecular, herencia y visibilidad citogenética. Describir la organización molecular del genoma humano entre secuencias de copia única y repetitivas. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Puede una enfermedad idéntica a un defecto genético aparecer sin que exista ninguna mutación en el ADN del paciente?

La genética médica analiza cómo la información del genoma influye en el desarrollo, la fisiología y la aparición de enfermedades en el ser humano. ESQUEMA Bases de la Genética Médica y Organización del Genoma Fundamentos: Genotipo, Fenotipo y Modulación Epigenética El genotipo representa la dotación genética propia de un organismo, evaluada de forma global en todos sus loci o de manera restringida a un locus concreto.

En contraposición, el fenotipo es el conjunto de rasgos físicos, morfológicos, bioquímicos, fisiológicos y moleculares manifestados en un Genética Médica Principios moleculares y herencia humana Expresión génica Genotipo, fenotipo, fenocopia y epigenética Patologías genéticas Monogénicas, multifactoriales y cromosomopatías Estructura del ADN Copia única y secuencias repetitivas ADN copia única (45%) Exones, intrones e intergénico ADN repetitivo (55%) Disperso (SINE, LINE) y tándem Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 3 individuo. Estos caracteres observables resultan de la combinación interactiva entre la información genotípica y el entorno biológico y ambiental circundante.

Existen circunstancias donde el fenotipo imita una mutación sin que exista cambio genético alguno, o donde la función génica varía por marcas químicas transmisibles sin alterar las bases nucleotídicas: Fenocopia: patología inducida directamente por un factor de origen ambiental que simula con precisión clínica el efecto fenotípico propio de una mutación genética. Proceso epigenético: variación fenotípica debida a cambios en la actividad o función de los genes en respuesta a factores externos, sin modificar la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas marcas químicas reguladoras pueden transmitirse tanto por mitosis celular como a través de la meiosis.

ERROR FRECUENTE No confundas una fenocopia con un proceso epigenético. La fenocopia es una condición ambiental puntual que copia los síntomas de una enfermedad genética sin modificar el ADN ni transmitirse a las células hijas. Por el contrario, las modificaciones epigenéticas sí constituyen alteraciones celulares estables y heredables a nivel mitótico o meiótico, regulando la expresión génica sin cambiar el código de bases. COMPRUEBA 2 ¿En qué se distingue esencialmente una fenocopia de una alteración epigenética?

Clasificación General de las Patologías Genéticas Las enfermedades de origen genético se estructuran en tres grandes grupos clínicos en función del mecanismo molecular subyacente y la extensión del defecto: Tipo de enfermedad Mecanismo y número de genes Patrón de herencia Visibilidad en cariotipo óptico Monogénicas Afectación puntual de un único gen Siguen patrones mendelianos (dominantes o recesivos) No observable Multifactoriales Carácter poligénico sumado a un factor ambiental desencadenante No mendeliano; agregación compleja No observable Cromosomopatías Ganancia, pérdida o alteración estructural cromosómica Habitualmente no heredables (origen meiótico parental) Sí observable al microscopio óptico Dentro de las patologías monogénicas se encuentran entidades como la hemofilia y la acondroplasia (su análisis formal se aborda en detalle en «Genética Mendeliana — Herencia Autosómica, Árboles Genealógicos y Factores Modificadores»).

Por su parte, las alteraciones cromosómicas derivan con Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 4 frecuencia de fallos meióticos en los gametos parentales, afectando a la totalidad del cromosoma (monosomías por defecto numérico, trisomías por exceso o roturas estructurales; véase «Citopatología — Anomalías Cromosómicas Numéricas y Estructurales»). Organización del Genoma, Genes y Alelos El genoma comprende el inventario completo de material genético de un individuo, integrando tanto los segmentos génicos como las secuencias no codificantes. Específicamente, el genoma humano se define como el ADN total contenido en un juego cromosómico haploide de la especie.

En un cariotipo diploide estándar, el individuo posee 46 cromosomas (46,XX en mujeres y 46,XY en varones). Un gen es toda aquella secuencia de ADN indispensable para la síntesis de una o varias cadenas polipeptídicas o de transcritos de ARN funcional. Estructuralmente está formado por: Exones: regiones que forman parte del ARN maduro codificante. Intrones: secuencias transcritas pero posteriormente eliminadas durante el procesamiento. Regiones reguladoras no codificantes: elementos indispensables para controlar la expresión temporal y cuantitativa del gen. Los alelos son las distintas variantes nucleotídicas que puede presentar un mismo gen.

Se sitúan en una posición cromosómica idéntica denominada locus. Dado que los humanos somos organismos diploides, cada sujeto presenta dos alelos para cada gen autosómico, localizados en el mismo locus de cada uno de los miembros del par de cromosomas homólogos. Cuando en una población un locus presenta múltiples formas alternativas distribuidas de forma continua en una proporción determinada de los individuos, se define formalmente como polimorfismo. COMPRUEBA 3 ¿Cuántos alelos posee un individuo para un gen situado en un autosoma y dónde se ubican?

Hitos de la Investigación Genómica y Estructura del ADN El conocimiento del contenido y distribución de nuestro material hereditario se consolidó gracias a dos iniciativas internacionales: Proyecto Genoma Humano: desarrollado formalmente con hitos reportados entre los años 2001 y 2003, tuvo como objetivo determinar la secuencia completa del genoma humano. Se sustentó en la metodología automatizada de secuenciación de Sanger. Demostró que más del 95 % del ADN humano está compuesto por secuencias que no codifican para proteínas (menos del 5 % es ADN codificante).

Proyecto ENCODE: diseñado como una enciclopedia integral de elementos del ADN, enfocado en documentar las variantes individuales y poblacionales de la secuencia, caracterizar los genes humanos, cuantificar su nivel de transcripción en diversos tejidos corporales y cartografiar los patrones epigenéticos de metilación. Estructuralmente, el ADN genómico humano se distribuye en dos grandes categorías moleculares: ADN de copia única (45 %): compuesto por intrones, regiones intergénicas de secuencia única y una proporción muy minoritaria de exones.

1 Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 5 COMPRUEBA 4 ¿Cómo puede un elemento retrotransposón SINE (como Alu) originar una patología genética? IDEAS CLAVE El genotipo define la información genética y el fenotipo representa su expresión física, fisiológica y bioquímica modulada por el ambiente. Una fenocopia es una condición ambiental que simula el fenotipo de una mutación, sin alterar el ADN ni transmitirse a la descendencia celular. Los procesos epigenéticos modifican la expresión y función génica sin variar la secuencia nucleotídica, siendo hereditarios a nivel mitótico y meiótico.

Las cromosomopatías comprometen cromosomas completos y son observables al microscopio óptico en cariotipo, a diferencia de los defectos monogénicos o multifactoriales. El genoma humano diploide posee 46 cromosomas, de los cuales más del 95 % está integrado por regiones no codificantes para proteínas. El ADN repetitivo representa el 55 % del genoma y comprende secuencias dispersas (SINE, LINE) y repeticiones contiguas en tándem (satélites, minisatélites y microsatélites). COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5. ¿Por qué las cromosomopatías son diagnosticables mediante cariotipo con microscopio óptico mientras que las patologías monogénicas no lo son? 6.

¿Qué utilidad presentan los microsatélites y minisatélites en el análisis genómico? ADN repetitivo (55 %): fragmentos con secuencias reiteradas clasificados según su disposición: ADN repetitivo disperso: generado históricamente a través de la actividad de transposones y retrotransposones no retrovirales, con arquitectura semejante a los retrovirus pero desprovistos de capacidad de generar partículas víricas maduras. Abarca elementos dispersos cortos (SINE, como las secuencias Alu, capaces de multiplicarse e integrarse en otras regiones genómicas provocando la interrupción de secuencias codificantes y causando patología) y elementos dispersos largos (LINE, con potencial móvil análogo).

ADN satélite (en tándem): agrupado en posiciones cromosómicas específicas donde las repeticiones se suceden contiguas una tras otra. Incluye el ADN satélite alfa (localizado en zonas pericentroméricas), los minisatélites (bloques de repeticiones en tándem con tamaños de miles de pares de bases) y los microsatélites (con unidades repetitivas de longitud inferior a 1.000 pb). La acusada variabilidad del número de repeticiones en minisatélites y microsatélites entre sujetos los convierte en marcadores fundamentales para el mapeo génico. 2 Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 6 Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 7.

¿Qué elemento define con precisión a una fenocopia? 8. ¿Qué proporción del ADN genómico humano codifica para proteínas según los datos del PGH? 9. ¿Qué característica define al ADN repetitivo satélite a diferencia del disperso? 10. ¿Cómo se clasifican las secuencias móviles Alu del genoma humano? 2 Metodología Molecular — Técnicas de Secuenciación y Análisis de Ácidos Nucleicos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los mecanismos de terminación de cadena de Sanger respecto a la secuenciación NGS y RNA-Seq. Describir ordenadamente las fases experimentales de un análisis de Southern blot y su utilidad clínica. Distinguir la utilidad diagnóstica de los polimorfismos RFLP frente a la PCR alelo-específica.

Explicar las aplicaciones de CRISPR/Cas9 en el diseño de modelos knock-out, knock-in y condicionales.

Una duplicación en tándem de microsatélites a) Una mutación puntual con alta expresividad b) Un factor ambiental imita un efecto mutacional c) Una alteración en marcas de metilación d) Aproximadamente el 55 % del total a) Menos del 5 % de la secuencia b) Cerca del 45 % del contenido c) Exactamente el 50 % del genoma d) Se dispone contiguo en tándem a) Carece de localización en centrómeros b) Contiene exones de copia única c) Deriva de elementos transposones móviles d) ADN repetitivo satélite alfa centromérico a) Elementos dispersos cortos tipo SINE b) Elementos dispersos largos tipo LINE c) Minisatélites de miles de pares d) Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 7 PIÉNSALO ANTES DE LEER 11 ¿De qué modo puede una enzima polimerasa detener su actividad de copia en una base concreta sin que la molécula sufra una degradación física?

Las herramientas de biología molecular permiten aislar, amplificar, secuenciar y modificar secuencias de ácidos nucleicos para estudiar el genoma humano y sus alteraciones patológicas. ESQUEMA Metodología Molecular en Análisis Genético Secuenciación de ADN: del método de Sanger a la secuenciación masiva La secuenciación enzimática desarrollada por Sanger se fundamenta en la síntesis de hebras complementarias a partir de un molde monocatenario. La reacción incorpora desoxinucleótidos estándar junto con una proporción controlada de didesoxinucleótidos trifosfato (ddNTP) marcados (A, G, C, T).

DEFINICIÓN Un didesoxinucleótido (ddNTP) es un análogo sintético de un nucleótido que carece del grupo hidroxilo en el carbono 3' de la desoxirribosa ( ), impidiendo físicamente la adición de nuevos nucleótidos mediante enlace fosfodiéster. Cuando la ADN polimerasa incorpora de forma aleatoria un ddNTP en la cadena naciente, la elongación cesa de manera irreversible.

Este proceso genera una colección de fragmentos de diferentes longitudes donde cada uno finaliza invariablemente en la base correspondiente al ddNTP Secuenciación de nucleótidos Determinación de la secuencia de bases Método Sanger Terminación de cadena por ddNTPs NGS y RNA-Seq Alto rendimiento sobre ADN o ADNc Análisis de fragmentos Detección de cortes y variaciones Southern blot Digestión, transferencia y sondas RFLP y PCR específica Marcadores y detección de mutaciones Ingeniería y edición Modificación y clonación dirigida Vectores de clonación Plásmidos, fagos, YAC y BAC CRISPR/Cas9 Modelos knock-out, knock-in y condicionales 3'-OH Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 8 incorporado.

Clásicamente, estos fragmentos se resolvían en cuatro carriles paralelos mediante electroforesis en gel y se revelaban por autorradiografía, analizando una única molécula por serie analítica. En la secuenciación capilar automática, se emplean fluorocromos específicos para cada una de las cuatro bases (unidos al cebador o a cada ddNTP específico). Los fragmentos migran a través de un capilar; al pasar frente a un haz láser, la fluorescencia emitida es captada por un detector digital, transformando la señal luminosa en un electroferograma de picos de diferentes colores.

La secuenciación masiva o de alto rendimiento (NGS) supera el rendimiento de Sanger al procesar millones de fragmentos en paralelo siguiendo cuatro etapas: La secuenciación de ARN (RNA-Seq) aplica esta capacidad analítica masiva al estudio del transcriptoma global. Para ello, se purifica el ARN muestral, se fragmenta y se convierte en ADN complementario (ADNc) mediante transcripción inversa antes de su amplificación, secuenciación masiva y cuantificación bioinformática. COMPRUEBA 12 ¿Por qué la ausencia del grupo 3'-hidroxilo en un ddNTP bloquea por completo la polimerización del ADN?

Análisis de fragmentos de restricción: Southern blot y RFLP El Southern blot es una técnica de hibridación que detecta inserciones, deleciones o expansiones de repeticiones en tándem que modifican el tamaño de fragmentos genómicos específicos. Extracción y fragmentación: rotura física o enzimática del ADN molde. 1 Preparación de la muestra: ligación de adaptadores oligonucleotídicos sintéticos a los extremos del ADN bicatenario, desnaturalización e inmovilización de las cadenas sobre un soporte sólido para su amplificación por PCR usando los adaptadores como cebadores.

2 Secuenciación: síntesis iterativa de cadenas complementarias marcadas con fluorocromos y captura de la señal generada en cada ciclo de incorporación. 3 Análisis bioinformático: ensamblaje algorítmico y alineamiento o mapeo de las lecturas obtenidas frente a un genoma de referencia. 4 Digestión enzimática: endonucleasas de restricción cortan el ADN genómico en sitios diana definidos (por ejemplo, el enzima de Escherichia coli corta entre la G y la A en la secuencia palindrómica ), generando miles de fragmentos. 1 5'-GAATTC-3' Electroforesis en gel: separación de las moléculas en función de su masa molecular, donde los fragmentos menores migran con mayor rapidez que los de mayor tamaño.

2 Desnaturalización: incubación en una solución química alcalina para convertir el ADN bicatenario en monocatenario. 3 Transferencia: paso del ADN desde el gel a una membrana sólida para inmovilizar los fragmentos de forma permanente en sus posiciones relativas. 4 Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 9 PARA RECORDARLO En el Southern blot, el orden de fases sigue la regla nemotécnica D-E-D-T-H-R: Digestión, Electroforesis, Desnaturalización alcalina, Transferencia a membrana, Hibridación con sonda y Radiografía.

Los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) son variaciones naturales en la secuencia de nucleótidos entre individuos que crean o destruyen secuencias diana reconocidas por endonucleasas. Estas variaciones se localizan indistintamente en exones, intrones o regiones intergénicas. Al diferir los sitios de corte, la digestión genera fragmentos de longitudes variables entre sujetos, conformando marcadores moleculares detectables por Southern blot o combinados previamente con PCR.

Parámetro Southern blot RFLP PCR alelo-específica Fundamento analítico Digestión genómica, electroforesis, transferencia e hibridación con sonda Corte con endonucleasas en sitios polimórficos de restricción Amplificación enzimática dependiente de la complementariedad del cebador Material de partida ADN genómico nativo digerido ADN genómico o amplicones previamente digeridos con enzimas ADN diana sin requerimiento de digestión previa Tipo de variantes detectadas Grandes deleciones, inserciones y variación en repeticiones en tándem Variantes que crean o eliminan dianas de restricción reconocidas Mutaciones puntuales concretas conocidas a priori Aplicación clínica directa Detección de reordenamientos y variantes de tamaño Estudios de ligamiento, análisis forense y riesgo genético Confirmación rápida o descarte de sustituciones específicas ERROR FRECUENTE Confundir la PCR convencional con la PCR alelo-específica.

La variante alelo-específica requiere un cebador cuyo extremo 3' sea estrictamente complementario a una mutación puntual concreta conocida; si la mutación está ausente, no se produce el cebado ni la amplificación, permitiendo descartar directamente la alteración sin necesidad de digestión enzimática. COMPRUEBA 13 ¿Cómo permite el Southern blot identificar diferencias en repeticiones en tándem entre ambos alelos de un individuo? Hibridación con sonda: unión por complementariedad de bases de una sonda monocatenaria marcada (frecuentemente con isótopos radiactivos). 5 Detección: exposición de la membrana a placas de rayos X para revelar las bandas hibridadas.

6 Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 10 Herramientas de clonación y edición genética: CRISPR/Cas9 La manipulación de secuencias requiere vehículos moleculares de transporte. Los vectores de clonación permiten insertar y replicar fragmentos de ADN exógeno. Entre ellos destacan los plásmidos bacterianos, los bacteriófagos, los cósmidos, los cromosomas artificiales de levaduras (YAC), los cromosomas artificiales bacterianos (BAC) y los cromosomas artificiales humanos (HAC). Para el estudio funcional y la correlación genética, el genoma de un organismo puede ser modificado puntualmente.

Un haplotipo representa la constitución o combinación alélica específica de un genotipo haploide. El sistema CRISPR/Cas9 permite realizar modificaciones genómicas dirigidas con alta precisión. Esta tecnología facilita la inserción de secuencias humanas en células madre embrionarias murinas para generar organismos quiméricos o ratones transgénicos, además de ejecutar la interrupción o modificación controlada de genes: Knock-out: supresión dirigida de la expresión de un gen endógeno mediante la sustitución del locus original por una versión mutada donde se han eliminado exones críticos, provocando una ausencia completa de producto funcional a nivel sistémico o celular.

Knock-in: inserción dirigida de un ADNc o secuencia codificante foránea en un locus cromosómico específico para que se exprese bajo regulación genómica. Modelos condicionales: sistemas moleculares diseñados para que la modificación génica (inactivación o inserción) quede restringida exclusivamente a un tipo celular o tejido concreto sin alterar el resto del organismo. COMPRUEBA 14 ¿Cuál es la diferencia metodológica y funcional entre un modelo murino knock-out y un knock-in? IDEAS CLAVE Los didesoxinucleótidos (ddNTP) bloquean la síntesis de ADN debido a que carecen del grupo requerido para crear el enlace fosfodiéster.

La secuenciación capilar automatizada utiliza fluorocromos diferenciales para detectar por láser los fragmentos generados por el método de Sanger. La secuenciación NGS fragmenta el ADN, fija adaptadores en fase sólida, amplifica por PCR y recurre al análisis bioinformático masivo frente a una referencia. RNA-Seq analiza la totalidad del transcriptoma convirtiendo el ARN en ADNc mediante transcripción inversa previo a la secuenciación de alto rendimiento. El Southern blot detecta variaciones estructurales mediante corte con enzimas de restricción, electroforesis, desnaturalización e hibridación con sondas marcadas.

CRISPR/Cas9 posibilita la edición dirigida para producir modelos animales transgénicos, nulos (knock-out), de inserción (knock-in) o variantes de afección tisular condicional. 3'-OH Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 11 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 15. ¿Qué reactivo imprescindible falta en un ddNTP en comparación con un dNTP estándar y qué repercusión bioquímica causa? 16. ¿Cuál es la función de los adaptadores sintéticos en la secuenciación masiva (NGS)? 17. ¿En qué circunstancias se aplica la PCR alelo-específica frente a un análisis por RFLP? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 18.

¿Por qué un ddNTP detiene la elongación durante la secuenciación de Sanger? 19. ¿Qué paso convierte el ARN celular en material analizable durante el procedimiento de RNA- Seq? 20. ¿Cuál es la finalidad de la solución alcalina durante el protocolo de Southern blot? 21. ¿Cómo se define un modelo genético condicional generado mediante edición molecular?

Inhibe directamente a la polimerasa a) Modifica el apareamiento de bases b) Carece del grupo hidroxilo en 3' c) Carece del grupo fosfato en 5' d) Digestión directa con endonucleasas a) Hibridación sobre una membrana b) Ligación directa de fluorocromos c) Transcripción inversa a ADNc d) Digerir los sitios GAATTC a) Desnaturalizar el ADN bicatenario b) Fijar el ADN al gel c) Acelerar la migración electroforética d) Modificación restringida a tejidos específicos a) Supresión letal antes del desarrollo embrionario b) Inserción aleatoria en todo el genoma c) Reversión espontánea de cualquier mutagénesis d) Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 12 3 Variación y Mutagénesis — Tipos de Mutaciones, Reparación del ADN y Genética de Poblaciones AL ACABAR SABRÁS Diferenciar una lesión premutacional de una mutación consolidada y describir la fijación del daño replicativo.

Clasificar las mutaciones puntuales y de splicing según su impacto sobre la secuencia peptídica. Distinguir el mecanismo patogénico de la haploinsuficiencia frente al efecto negativo dominante. Explicar las vías de reparación celular BER y NER, y asociar el defecto de NER con el xeroderma pigmentoso. PIÉNSALO ANTES DE LEER 22 ¿Por qué un error molecular producido en el ADN durante la exposición solar no siempre se transforma en una mutación permanente? Una mutación es una modificación permanente y transmisible en la secuencia de nucleótidos del ADN respecto a un estado previo.

Representa el origen primario de la variabilidad genética y la causa etiológica de los trastornos monogénicos (véase «Bases de la Genética Médica — Conceptos Fundamentales y Organización Genómica»). Es fundamental distinguir una mutación consolidada de una alteración o daño premutacional: la lesión inicial aún puede ser corregida por los sistemas enzimáticos celulares; en cambio, si la maquinaria de corrección falla o se satura, el daño se perpetúa durante la siguiente ronda de replicación celular y queda fijado de forma irreversible.

ESQUEMA Variación genética y mutagénesis Tipos de mutación Puntuales, no codificantes y dinámicas Consecuencias funcionales Ganancia, pérdida, haploinsuficiencia Reparación celular Vías REMA, REBA y REN Dinámica poblacional Selección, deriva y flujo génico Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 13 Clasificación celular y tipos moleculares de mutación El impacto biológico y reproductivo depende estrechamente del linaje celular donde ocurre la alteración: Mutaciones germinales: afectan a las células precursoras de los gametos; no suelen comprometer la viabilidad del individuo portador, pero se transmiten a la descendencia.

Mutaciones somáticas: se producen en células no reproductoras; no se heredan entre generaciones pero pueden causar disfunción tisular o neoplasias. Mutaciones embrionarias tempranas: suceden en las primeras divisiones del cigoto, generando individuos con mosaicismo celular de gran repercusión fenotípica. A nivel de la secuencia génica, las mutaciones monogénicas o puntuales abarcan distintos mecanismos de cambio: Sustitución de bases: reemplazo de un par de nucleótidos por otro.

Se clasifican según su repercusión en la proteína en silenciosas (sin alteración aminoacídica), de cambio de sentido o missense (codifican un aminoácido distinto) y finalizadoras o nonsense (generan un codón de parada prematuro —UAA, UAG, UGA— que produce una proteína truncada o, en casos opuestos, alteran el codón de stop natural alargando la cadena). Deleciones e inserciones (indels): ganancia o pérdida de pares de bases. Si el número de bases implicadas no es múltiplo de tres, se produce un cambio en el marco de lectura (frameshift), modificando toda la secuencia aminoacídica distal y originando frecuentemente codones de terminación prematuros.

Si la alteración afecta a múltiplos de tres, se insertan o pierden aminoácidos aislados sin alterar la pauta de lectura global. Las alteraciones pueden situarse también fuera de los exones codificantes. En las regiones promotoras o secuencias potenciadoras, modifican la afinidad por la ARN polimerasa o los factores basales, reduciendo drásticamente los niveles de transcripción. En los sitios de splicing, las mutaciones en los límites intrón-exón interfieren con las señales de corte y empalme; esto suele causar la retención aberrante de intrones en el ARN mensajero maduro o la pérdida de exones, alterando frecuentemente el marco abierto de lectura.

Por último, los elementos móviles (transposones) pueden insertarse en regiones críticas originando interrupciones estructurales y desfases de pauta. Asimismo, las mutaciones dinámicas se caracterizan por la inestabilidad de repeticiones en tándem de tripletes de nucleótidos, cuyo número tiende a expandirse durante la gametogénesis o el desarrollo embrionario precoz, transmitiéndose en formas crecientemente severas a las siguientes generaciones (véase «Herencia No Clásica — Mitocondriopatías, Impronta Genómica y Mutaciones Dinámicas»). COMPRUEBA 23 ¿Por qué una inserción de 2 pares de bases en un exón suele tener un impacto funcional mucho más drástico que una sustitución de bases missense?

Consecuencias funcionales sobre la proteína El efecto fenotípico final de una mutación depende de cómo altera la función del producto génico codificado: Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 14 Ganancia de función: el cambio origina una actividad proteica novedosa, sobreexpresión o una síntesis en etapas incorrectas del desarrollo; característicamente se manifiestan con patrón de herencia dominante. Pérdida de función: disminuye o anula la actividad proteica; de forma típica originan trastornos recesivos porque un 50 % de producto funcional sintetizado por el alelo silvestre resulta suficiente para mantener la fisiología en el heterocigoto.

Sin embargo, surgen dos excepciones dominantes: DEFINICIÓN La haploinsuficiencia ocurre cuando una reducción del 50 % en la dosis génica habitual es insuficiente para mantener la función fisiológica normal, produciendo un cuadro clínico patológico en heterocigosis. Por otro lado, el efecto negativo dominante se observa con frecuencia en proteínas oligoméricas compuestas por dos o más subunidades. En estos casos, el polipéptido mutado no solo carece de actividad, sino que se ensambla con los monómeros normales procedentes del alelo silvestre, inactivando el complejo macromolecular completo.

Tipo de alteración Mecanismo molecular Patrón hereditario habitual Ganancia de función Nueva función, sobreexpresión o expresión ectópica temporal Dominante Pérdida de función clásica Reducción del 50 % del producto; la dosis remanente basta Recesivo Haploinsuficiencia El 50 % del producto proteico es insuficiente para la función Dominante Negativo dominante La subunidad mutada inactiva el complejo multimérico sano Dominante ERROR FRECUENTE Confundir la haploinsuficiencia con el efecto negativo dominante: en la haploinsuficiencia el alelo normal trabaja al 100 % pero el 50 % de proteína total es cuantitativamente insuficiente; en el efecto negativo dominante, el producto anómalo sabotea directamente a las subunidades normales impidiendo que funcionen.

COMPRUEBA 24 ¿En qué tipo de proteínas es más probable que una mutación actúe mediante un mecanismo negativo dominante? Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 15 Etiología y sistemas celulares de reparación Las mutaciones se clasifican por su origen en espontáneas (fallos intrínsecos de la replicación o metabolismo) e inducidas (agentes ambientales mutágenos). Ciertas zonas del genoma, denominadas puntos calientes (hotspots), presentan mayor propensión a sufrir lesiones debido a secuencias repetitivas, dobletes o tripletes específicos. La probabilidad de mutación también se incrementa en genes de mayor tamaño o con un elevado número de intrones.

Entre los mutágenos físicos destaca la radiación ultravioleta (UV), que induce la formación de enlaces covalentes anómalos entre bases pirimidínicas vecinas (dímeros de timina o citosina). Estas estructuras deforman la doble hélice e imposibilitan el apareamiento canónico con purinas. Si la ADN polimerasa encuentra un dímero no reparado, omite el segmento lesionado y fija una deleción de dos nucleótidos en la hebra naciente. Por su parte, las sustancias químicas actúan como análogos de bases introduciendo emparejamientos erróneos o intercalándose en el ADN.

PROCESO Fijación del daño inducido por UV Para revertir estos daños existen vías especializadas de reparación del ADN: Reparación de mal apareamiento de bases (REMA / MMR): vía posreplicativa temprana que corrige bases no emparejadas remanentes de la replicación mediante un complejo de reconocimiento, endonucleasas y ADN polimerasa. Reparación por escisión de bases (REBA / BER): vía tardía que elimina nucleósidos o bases aisladas dañadas. Una ADN glucosidasa hidroliza el enlace glucosídico separando la base alterada, una endonucleasa rompe la cadena fosfodiéster y la ADN polimerasa rellena el hueco junto a una ligasa usando la hebra intacta como molde.

Reparación por escisión de nucleótidos (REN / NER): actúa en cualquier momento del ciclo sobre distorsiones voluminosas de la doble hélice, reconociendo lesiones de 2 a muchas bases, especialmente dímeros de timina inducidos por luz UV. Endonucleasas especializadas escinden el fragmento oligonucleotídico lesionado y el espacio se sintetiza mediante ADN polimerasa y ligasa.

Radiación UV Incide sobre las células epiteliales 1 Dímeros de timina Formación de enlaces covalentes anómalos 2 Distorsión de hélice Imposibilita el emparejamiento con purinas 3 Fallo de vía REN No se escinde el fragmento lesionado 4 Fijación mutacional Deleción replicativa de dos nucleótidos 5 Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 16 La alteración genética en las enzimas de la vía de escisión de nucleótidos (REN/NER) es la causa directa del xeroderma pigmentoso.

Este trastorno autosómico recesivo se caracteriza por una extrema fotosensibilidad cutánea, desarrollo temprano de pecas y áreas pigmentadas, atrofia epidérmica, resequedad grave y una elevadísima predisposición a neoplasias cutáneas. COMPRUEBA 25 ¿Cuál es el defecto fisiopatológico que explica la elevada tasa de carcinomas cutáneos en pacientes con xeroderma pigmentoso?

Dinámica de mutaciones en genética de poblaciones En el marco poblacional, la persistencia, fijación o desaparición de los alelos mutados a lo largo de las generaciones está determinada por tres fuerzas evolutivas principales: Selección natural: proceso evolutivo en el cual aquellos alelos que confieren una ventaja reproductiva o de supervivencia en un ambiente determinado incrementan su frecuencia alélica relativa (selección positiva), mientras que las variantes deletéreas son purgadas progresivamente (selección negativa).

Deriva genética: fluctuación estocástica y aleatoria de las frecuencias alélicas entre generaciones, cuyo impacto es significativamente mayor en poblaciones de tamaño reducido. Flujo génico: intercambio de variantes alélicas como resultado del movimiento e intercruzamiento de individuos entre poblaciones distintas, homogeneizando progresivamente sus acervos genéticos. IDEAS CLAVE Una mutación es una alteración permanente de la secuencia de ADN que se fija en la siguiente generación celular si fallan las vías de reparación. Las mutaciones nonsense introducen un codón de parada prematuro que acorta la proteína, mientras que las mutaciones frameshift desfasaran la pauta de lectura.

La haploinsuficiencia y el efecto negativo dominante son dos mecanismos moleculares distintos por los cuales una mutación de pérdida de función se manifiesta con patrón dominante. La radiación ultravioleta induce dímeros de timina que distorsionan la doble hélice del ADN, los cuales son reparados por el sistema de escisión de nucleótidos (REN/NER). El xeroderma pigmentoso se produce por mutaciones que anulan la función del sistema de reparación REN/NER. La selección natural, la deriva genética y el flujo génico dirigen las frecuencias alélicas y modulan la prevalencia de las enfermedades genéticas en las poblaciones.

Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 17 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 26. ¿En qué se diferencia un daño premutacional de una mutación consolidada? 27. ¿Por qué las mutaciones de pérdida de función suelen dar un fenotipo recesivo y en qué situaciones generan herencia dominante? 28. ¿Qué fuerza evolutiva tiene un efecto mucho más pronunciado en poblaciones con un censo reducido de individuos? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 29. ¿Qué consecuencia molecular inmediata produce una mutación de tipo nonsense? 30. ¿Qué patología surge por el fallo en la reparación por escisión de nucleótidos (REN/NER)? 31.

¿Cómo se define el mecanismo de efecto negativo dominante en proteínas multiméricas? 32. ¿Qué proceso evolutivo tiende a reducir las diferencias genéticas entre dos poblaciones distintas?

Generación prematura de un codón stop a) Sustitución de un solo aminoácido funcional b) Pérdida de la pauta de lectura c) Duplicación de tripletes en tándem d) Trisomía por no disyunción a) Enfermedad de Huntington b) Xeroderma pigmentoso c) Acondroplasia con haploinsuficiencia d) El 50 % de proteína es cuantitativamente insuficiente a) El alelo normal se silencia epigenéticamente b) Se duplica el número de subunidades sanas c) La proteína mutada inactiva el complejo oligomérico d) Fijación por efecto fundador a) Selección natural negativa b) Flujo génico por migración c) Deriva genética estocástica d) Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 18 4 Genética Mendeliana — Herencia Autosómica, Árboles Genealógicos y Factores Modificadores AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los patrones de transmisión autosómica dominante y recesiva en genealogías clínicas.

Calcular los riesgos de recurrencia en cruces clásicos entre individuos sanos, portadores y afectados. Distinguir con precisión entre penetrancia incompleta y expresividad variable. Identificar factores modificadores de la herencia como el pleiotropismo, el mosaicismo germinal y la epistasis. PIÉNSALO ANTES DE LEER 33 ¿Por qué dos progenitores completamente sanos pueden tener más de un hijo afectado por una mutación autosómica dominante sin antecedentes familiares? La genética mendeliana o clásica describe la transmisión de caracteres hereditarios determinados por variantes en genes situados en los autosomas.

El análisis riguroso de estas pautas permite calcular riesgos de recurrencia en el asesoramiento genético clínico y rastrear anomalías a lo largo de las generaciones familiares. Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 19 ESQUEMA Estructura del estudio de la genética mendeliana Principios mendelianos fundamentales La base del análisis hereditario se apoya en dos postulados formulados originalmente por Gregor Mendel, cuya correspondencia citológica radica en los movimientos cromosómicos durante la meiosis: Principio de segregación: en los organismos con reproducción sexual, los alelos de un mismo gen se presentan por pares y se separan durante la formación de los gametos.

Cada gameto recibe únicamente una copia de dicha pareja alélica, transmitiéndose a la descendencia como entidades físicas independientes de una generación a otra. Principio de transmisión independiente: los alelos situados en diferentes loci se transmiten a la descendencia de forma autónoma. La segregación de un alelo específico en un locus determinado no interfiere ni condiciona la distribución de los alelos ubicados en otro locus. COMPRUEBA 34 ¿En qué etapa celular se fundamenta biológicamente el principio de segregación mendeliana?

Principios mendelianos Segregación y transmisión independiente meiótica Árboles genealógicos Simbología estandarizada y grados de parentesco Patrones autosómicos Modelos dominantes y recesivos clásicos Herencia dominante Transmisión vertical y riesgo del 50 % Herencia recesiva Patrón horizontal y consanguinidad familiar Factores modificadores Eventos que alteran la expresión fenotípica Expresión clínica Penetrancia, expresividad variable y pleiotropismo Heterogeneidad genética Variantes alélicas y variantes de locus Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 20 Árboles genealógicos y simbología clínica El árbol genealógico o genealogía es la representación gráfica estandarizada de los miembros de una familia.

Su diseño permite detallar el sexo biológico, los vínculos de parentesco, la condición clínica frente a una patología (afectado o sano) y el estado vital de los individuos (vivos o fallecidos). El paciente a partir del cual se inicia el estudio genealógico en la consulta recibe el nombre de probando o propósito, y se señala convencionalmente mediante una flecha. Esquema de símbolos convencionales empleados en la confección de árboles genealógicos clínicos. Los vínculos familiares se clasifican según los grados de parentesco: Familiares de primer grado: progenitores, hijos y hermanos carnales. Familiares de segundo grado: abuelos, nietos, tíos y sobrinos (separados por un salto generacional).

Familiares de tercer grado: primos hermanos y bisnietos. La consanguinidad se define como el emparejamiento biológico entre individuos emparentados. En la genealogía se dibuja mediante una doble línea horizontal de unión y eleva notablemente la probabilidad de que ambos progenitores compartan alelos idénticos por descendencia. COMPRUEBA 35 Si un individuo presenta una mutación autosómica recesiva muy infrecuente, ¿qué antecedente genealógico explica habitualmente su aparición?

Patrones de herencia autosómica clásica La distribución fenotípica en las familias depende de si el alelo mutante ejerce un efecto dominante o recesivo: Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 21 Herencia autosómica dominante En este patrón, un solo alelo mutado es suficiente para provocar la enfermedad clínica. Las mutaciones causantes conllevan habitualmente una ganancia de función de la proteína codificada. Las características genealógicas distintivas incluyen: Afectación de varones y mujeres en proporciones equivalentes. Transmisión vertical continuada: el rasgo aparece en todas las generaciones sucesivas, sin saltos generacionales.

Presencia de transmisión directa de varón a varón (paternofilial). Un progenitor heterocigoto transmite el alelo mutado a la mitad de sus descendientes. El riesgo de recurrencia para cada embarazo entre un progenitor heterocigoto y uno sano no afectado es exactamente del 50 % (1/2). Cada concepción representa un suceso probabilístico independiente; haber concebido previamente un hijo afectado no reduce ni modifica el 50 % de riesgo para los siguientes descendientes. Herencia autosómica recesiva La patología se manifiesta únicamente en individuos homocigotos para el alelo mutado. Las variantes patogénicas corresponden típicamente a fenómenos de pérdida de función proteica.

Sus rasgos característicos son: Distribución similar entre ambos sexos. Afectación horizontal: los síntomas suelen presentarse en uno o varios hermanos, mientras que los progenitores y las generaciones previas permanecen fenotípicamente sanos. Frecuencia incrementada de parejas consanguíneas. En la unión de dos portadores heterocigotos asintomáticos, la probabilidad de segregar los genotipos en la descendencia es la siguiente: Un 25 % (1/4) de descendientes homocigotos afectados. Un 50 % (1/2) de individuos heterocigotos portadores asintomáticos. Un 25 % (1/4) de homocigotos no afectados y libres del alelo mutado.

Parámetro clínico Herencia autosómica dominante Herencia autosómica recesiva Tipo de transmisión familiar Vertical (sin saltos entre generaciones) Horizontal (confinada habitualmente a la hermandad) Efecto mutacional típico Ganancia de función Pérdida de función Riesgo de recurrencia (un progenitor heterocigoto × sano) 50 % en cada gestación Prácticamente 0 % (salvo que el otro sea portador) Riesgo en cruce de dos portadores No aplica (los portadores ya están afectados) 25 % enfermos, 50 % portadores sanos, 25 % sanos Relevancia de la consanguinidad Baja o irrelevante Significativa; incrementa la aparición del defecto Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 22 ERROR FRECUENTE Confundir el mosaicismo de la línea germinal con una mutación heredada clásica.

Si una pareja sana tiene dos hijos con un trastorno dominante sin antecedentes familiares, no se trata de un salto generacional ni de herencia recesiva, sino de un clon celular mutado en las gónadas de uno de los progenitores que genera gametos alterados. Factores que complican la herencia monogénica La correlación entre genotipo y fenotipo en las enfermedades monogénicas puede verse alterada por diversos factores biológicos: Mutaciones nuevas (de novo): alteración puntual en la secuencia del ADN de un gameto que origina la patología en un descendiente sin antecedentes familiares previos. Es común en cuadros autosómicos dominantes.

Mosaicismo de la línea germinal: ocurre cuando una mutación sobreviene durante el desarrollo embrionario en las células precursoras de las gónadas de un progenitor. Este individuo se mantiene asintomático, pero porta una subpoblación de gametos mutados, pudiendo engendrar dos o más hijos afectados por un rasgo dominante o ligado al X sin presentar él la enfermedad.

Retraso en la edad de aparición: patologías cuyo cuadro clínico no se expresa al nacer ni en la infancia, sino tras alcanzar la etapa adulta (como la corea de Huntington, debida a una expansión de tripletes con ganancia de función; para más detalles sobre mutaciones dinámicas, véase «Herencia No Clásica — Mitocondriopatías, Impronta Genómica y Mutaciones Dinámicas»). Pleiotropismo: capacidad de una variante en un único gen para generar efectos fenotípicos diversos y no relacionados en múltiples sistemas o tejidos. Destacan patologías como el síndrome de Marfan y la osteogénesis imperfecta.

Impronta genómica: fenómeno en el cual la expresión o el silenciamiento de un alelo depende exclusivamente del progenitor que lo transmite (véase «Herencia No Clásica — Mitocondriopatías, Impronta Genómica y Mutaciones Dinámicas»). COMPRUEBA 36 ¿Por qué la osteogénesis imperfecta y el síndrome de Marfan se consideran modelos de pleiotropismo?

Penetrancia, expresividad y heterogeneidad genética Para interpretar adecuadamente un árbol genealógico es crucial diferenciar los conceptos cuantitativos de los cualitativos, así como las distintas fuentes moleculares de un mismo fenotipo: Penetrancia: proporción de individuos que, portando un genotipo patogénico específico, expresan el fenotipo clínico correspondiente. Es un concepto de naturaleza todo o nada. Cuando el 100 % de los portadores enferman, se habla de penetrancia completa; si un porcentaje no exterioriza signos clínicos a pesar de portar la mutación, se define como penetrancia incompleta.

Expresividad variable: rango de intensidad y gravedad con la que se manifiesta una enfermedad entre individuos que presentan el mismo genotipo patológico. Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 23 Heterogeneidad intraalélica (alélica): presencia de diferentes variantes mutacionales dentro de un mismo gen o locus que originan la misma patología clínica, como sucede en la fibrosis quística. Heterogeneidad interalélica (de locus): aparición del mismo cuadro clínico originado por mutaciones en genes localizados en distintos cromosomas o loci, como se observa en la retinitis pigmentaria.

Fenómeno Mecanismo biológico Impacto fenotípico Ejemplo característico Penetrancia incompleta Un porcentaje de portadores no manifiesta signos clínicos (parámetro dicotómico) Salto aparente de generaciones en genealogías Disminución del porcentaje de afectados esperados Expresividad variable Variación en el grado o severidad de la clínica entre individuos afectados Presentación leve, moderada o grave del mismo trastorno Grados dispares de afectación intrafamiliar Heterogeneidad alélica Diferentes mutaciones dentro del mismo locus génico Un mismo trastorno con diversos alelos causantes Fibrosis quística Heterogeneidad de locus Mutaciones en distintos loci o genes Un cuadro clínico idéntico generado por genes independientes Retinitis pigmentaria Interacciones génicas La manifestación de un carácter puede depender del modo en que interactúan diferentes alelos o productos moleculares: Interacción alélica: alteración de la funcionalidad final de un producto génico provocada directamente por la presencia o producción de otro gen diferente.

Epistasis: situación en la que la expresión de un gen (denominado gen hipostático) queda enmascarada u oculta por la actividad de otro gen epistático situado en una posición previa dentro de la misma ruta metabólica o cascada biológica. COMPRUEBA 37 ¿En qué se diferencian conceptualmente la heterogeneidad alélica y la heterogeneidad de locus? Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 24 IDEAS CLAVE El principio de segregación meiótica establece que los alelos de un gen se separan durante la formación de gametos, transmitiéndose de forma unitaria.

En la herencia autosómica dominante, el riesgo de recurrencia por gestación para un progenitor heterocigoto frente a uno sano es del <mark class='hl-pink'>50 % (1/2)</mark>. El cruce entre dos portadores heterocigotos de un rasgo autosómico recesivo genera un <mark class='hl-pink'>25 %</mark> de descendencia afectada y un 50 % de portadores sanos. El pleiotropismo describe múltiples efectos sistémicos atribuibles a la alteración de un único locus, como en el síndrome de Marfan. La penetrancia evalúa si el fenotipo se exterioriza o no (todo o nada), mientras que la expresividad variable describe la severidad clínica del trastorno. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 38.

¿Cuál es la probabilidad de que dos progenitores heterocigotos para una enfermedad autosómica recesiva tengan un hijo fenotípicamente sano? 39. ¿Cómo se distingue clínicamente la penetrancia incompleta de la expresividad variable? 40. ¿Qué mecanismo explica que dos o más hermanos nazcan con un trastorno autosómico dominante si sus progenitores no tienen antecedentes ni presentan la enfermedad? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 41. ¿Cuál es el riesgo de recurrencia para un hijo si su progenitor es heterocigoto para un rasgo autosómico dominante? 42. ¿Qué fenómeno define que diversas mutaciones en el mismo gen causen la misma enfermedad? 43.

En un árbol genealógico, ¿cómo se señala gráficamente una unión consanguínea entre progenitores? 75 % a) 50 % b) 100 % c) 25 % d) Heterogeneidad alélica a) Epistasis b) Pleiotropismo c) Heterogeneidad de locus d) Un rombo sombreado a) Una línea vertical doble b) Una línea discontinua c) Una línea horizontal doble d) Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 25 44. ¿Cómo se denomina al enmascaramiento de la acción de un gen por otro previo en una ruta metabólica? 5 Herencia Ligada al Sexo — Cromosomas Sexuales, Inactivación del X y Patrones Gonosómicos AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las regiones pseudoautosómicas de las regiones ligadas al sexo.

Explicar el mecanismo molecular de compensación de dosis coordinado por XIST. Calcular riesgos de recurrencia en pedigríes con herencia gonosómica. PIÉNSALO ANTES DE LEER 45 ¿Por qué las mujeres no producen el doble de proteínas codificadas en el cromosoma X que los varones? La transmisión de los caracteres genéticos situados en los cromosomas sexuales difiere notablemente de la segregación mendeliana estándar observada en los autosomas. El dimorfismo cromosómico entre varones y mujeres condiciona tanto los niveles de transcripción génica como los patrones de recurrencia clínica intrafamiliar.

Epistasis a) Pleiotropismo b) Penetrancia incompleta c) Mosaicismo germinal d) Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 26 ESQUEMA Organización de la herencia ligada al sexo 1. Arquitectura de los cromosomas sexuales y diferenciación gonadal El par gonosómico humano consta de dos cromosomas estructuralmente desiguales. El cromosoma X es de gran tamaño y alberga cerca del 5 % del ADN genómico nuclear. En contraste, el cromosoma Y presenta dimensiones reducidas y contiene una baja densidad de genes. Ambos gonosomas presentan dos tipos esenciales de secuencias funcionales: Regiones pseudoautosómicas: corresponden a extremos homólogos entre X e Y.

Estas regiones permiten el apareamiento meiótico y experimentan recombinación génica homóloga regular. Regiones ligadas al sexo: contienen genes no homólogos, presentes exclusivamente en el cromosoma X o en el cromosoma Y.

La diferenciación sexual humana opera en niveles jerárquicos sucesivos: Gonosomas humanos Par de cromosomas sexuales X e Y Diferenciación sexual Acción del gen SRY sobre gónadas Compensación de dosis Inactivación somática del X femenino Hipótesis de Lyon Inactivación aleatoria, fija e incompleta Silenciamiento molecular lncRNA XIST y corpúsculo de Barr Patrones de transmisión Segregación ligada al X y al Y Ligada al X dominante Mayor afectación femenina, sin varón-varón Ligada al X recesiva Afecta varones mediante portadoras asintomáticas Herencia holándrica (Y) Transmisión exclusiva directa de varón a varón Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 27 COMPRUEBA 46 ¿Por qué se denominan pseudoautosómicas a las regiones terminales homólogas de X e Y?

2. Mecanismo de compensación de dosis: la hipótesis de Lyon Dado que las mujeres poseen dos cromosomas X y los varones solo uno, las hembras dispondrían del doble de dosis génica si ambos cromosomas permanecieran funcionales. Para equiparar el producto génico celular entre ambos sexos, se produce la inactivación del cromosoma X o lyonización en cada célula somática femenina. En consecuencia, los varones se consideran hemicigotos para el cromosoma X. La inactivación del cromosoma X presenta tres propiedades biológicas definitorias: Es aleatoria: ocurre en las primeras etapas del desarrollo embrionario.

Cada célula somática embrionaria silencia al azar el X de origen paterno o el de origen materno. Por consiguiente, las mujeres son mosaicos somáticos funcionales para el cromosoma X. Es permanente y fija: una vez inactivado un gonosoma X en una célula precursora, todas las células descendientes de su linaje mantienen inactivado exactamente el mismo cromosoma. Es incompleta: ciertas porciones evaden la condensación y permanecen transcripcionalmente activas, destacando las regiones pseudoautosómicas. Esta inactivación parcial explica por qué las anomalías numéricas de cromosomas sexuales provocan cuadros sindrómicos patológicos.

En el núcleo interfásico de las células con dos o más cromosomas X, el cromosoma silenciado se observa condensado como corpúsculo de Barr. ERROR FRECUENTE Asumir que el cromosoma X inactivado queda silenciado al 100 % de su longitud. Las regiones pseudoautosómicas y genes que escapan a la lyonización permanecen transcripcionalmente activos. Por ejemplo, en el síndrome de Turner (45,X), la haploinsuficiencia del gen SHOX en la región pseudoautosómica es la responsable de la talla baja. 3. Bases moleculares de la inactivación y heterocigotas manifiestas El proceso de silenciamiento se desencadena entre los 7 y 10 días tras la fecundación.

Se coordina desde el centro de inactivación del X (CIX), localizado en el brazo largo del cromosoma. Sexo cromosómico: determinado en la fertilización según la dotación XY o XX. 1 Sexo génico y gonadal: el cromosoma Y porta el gen SRY, situado próximo a la región pseudoautosómica. Su activación induce la diferenciación hacia gónadas masculinas (testículos), constituyendo la determinación sexual primaria. 2 Sexo fenotípico y secundario: desarrollo de conductos genitales internos y caracteres sexuales externos a partir de la influencia endocrina gonadal. 3 Sexo del sistema nervioso central (SNC): influenciado por la exposición a hormonas gonadales.

4 Sexo legal: asignación registral al nacimiento a partir de la inspección genital externa. 5 Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 28 El CIX alberga el gen XIST, que se transcribe exclusivamente desde el cromosoma X destinado a ser silenciado. Este gen produce un ARN no codificante largo (lncRNA) que no se traduce a proteína. La molécula de lncRNA permanece en el núcleo y reviste físicamente al cromosoma X inactivado.

Esta cobertura actúa como señal reclutadora de modificaciones epigenéticas coordinadas: PROCESO Cascada molecular del silenciamiento del cromosoma X A diferencia del embrión, en los tejidos extraembrionarios la inactivación no es aleatoria: se inactiva preferentemente el cromosoma X aportado por el padre mediante impronta genómica. Posteriormente, durante la gametogénesis femenina, el cromosoma X previamente inactivado se reactiva en la línea germinal para dotar a cada ovocito de un cromosoma X competente. DEFINICIÓN Una heterocigota manifiesta es una mujer portadora de una mutación recesiva ligada al cromosoma X que expresa síntomas clínicos de la patología.

Esto ocurre cuando el azar o la selección celular concentran la inactivación en el alelo normal en la mayoría de sus tejidos diana. COMPRUEBA 47 ¿Qué papel cumple el lncRNA XIST en el silenciamiento del cromosoma X? 4. Patrones de herencia ligada al sexo Los caracteres condicionados por mutaciones en los cromosomas sexuales siguen modelos de segregación característicos según el gonosoma implicado.

Transcripción de XIST Expresión de lncRNA desde el CIX en Xq 1 Recubrimiento en cis El lncRNA tapiza físicamente al cromosoma X 2 Modificación de histonas Desacetilación y condensación de la cromatina 3 Metilación de ADN Metiltransferasas fijan el silenciamiento estable 4 Corpúsculo de Barr Cromosoma condensado con replicación tardía 5 Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 29 Esquema en cuadro de Punnett para herencia recesiva ligada al cromosoma X.

Parámetro Dominante ligada al X Recesiva ligada al X Descendencia de madre heterocigota y padre sano 50 % de hijas afectadas; 50 % de hijos varones afectados 50 % de hijas portadoras; 50 % de hijos varones afectados Descendencia de padre afectado y madre normal 100 % de hijas afectadas; 0 % de hijos varones afectados 100 % de hijas portadoras; 0 % de hijos varones afectados Distribución por sexos en la población Afecta al doble de mujeres que de varones (salvo letalidad masculina) Predominio muy marcado en varones; mujeres afectadas excepcionales Transmisión varón a varón Ausente Ausente Ejemplos clínicos característicos Raquitismo hipofosfatémico, síndrome de Rett Hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne, daltonismo rojo-verde Genética Médica y Análisis Genético: Apuntes Completos 30 Esquema genealógico de transmisión recesiva ligada al cromosoma X mediante portadoras heterocigóticas.

En las afecciones dominantes ligadas al X, la penetrancia incompleta por factores ambientales puede hacer que la proporción de afectados portadores del alelo mutado sea inferior al 100 %. Por su parte, la herencia holándrica vinculada al cromosoma Y presenta una transmisión vertical directa y exclusiva de varón a varón (afecta al 100 % de los hijos varones y…