Exercice 2 · Bac Sciences de la Vie et de la Terre Polynésie jour 1 - Remplacement 2026
Thème : Reproduction sexuée, brassage des génomes et génétique mendélienne · Tiré du sujet Jour 1 - Remplacement (2026)
Énoncé
EXERCICE 2 – L’obésité monogénique (8 points)
L’obésité a un déterminisme complexe multifactoriel. Toutefois, chez environ 5 % des individus obèses, il existe des formes monogéniques (liée à l’expression d’un seul gène) pour lesquelles une seule mutation est suffisante pour entraîner une obésité. Elle correspond à des situations très rares, héréditaires et responsables de surcharges pondérales sévères, à début précoce depuis la petite enfance.
Un nouveau traitement, le setmelanotide est en cours de développement.
Montrer que le modèle des souris « L536H » permet d’expliquer l’efficacité du traitement au setmelanotide chez l’humain atteint d’obésité monogénique.
Vous organiserez votre réponse selon une démarche de votre choix intégrant des données des documents et les connaissances utiles.
Document 1: Voie de contrôle de l’appétit par la leptine par des neurones de l’hypothalamus, chez la souris et chez l’humain
La leptine est une hormone produite à partir de lipides (molécules graisseuses) par les adipocytes (cellules de réserves graisseuses). Elle intervient dans le processus de perte d’appétit. La concentration de leptine diminue après une privation alimentaire et augmente après un apport de nutriments.
Document 2: Phénotypes d’une souris saine et d’une souris atteinte d’obésité monogénique « L536H »
Des équipes de chercheurs ont identifié une mutation sur le gène responsable de la synthèse de la protéine LEPR des souris. Cette mutation se nomme: L536H.
Document 3: Caractérisation de la mutation L536H
On compare un fragment de la séquence du gène et de la protéine LEPR des souris A et B pour la zone CRH2.
ATT, ATC, ACT: Initiateur de codon stop (arrêt de la chaîne d’acide-aminés).
Le document ci-dessous présente l’organisation du gène codant la protéine LEPR.
Document 4: IMC et mutation du gène LEPR
Une équipe de chercheurs a publié de 1998 à 2018, différents résultats de recherches effectuées chez des individus humains souffrant d’une pathologie liée à une mutation du gène LEPR humain (localisé sur le chromosome 1).
Ces derniers ont calculé l’IMC moyen (indice de masse corporelle) basé sur les relevés effectués. Voici les résultats:
On considère un individu en surpoids si l’IMC dépasse les , en obésité modérée au-delà de , obésité sévère si plus de et enfin obésité massive au-delà de .
Document 5: Effet du Setmelanotide sur la masse chez l’humain
Le setmelanotide est le premier agent « coupe faim » disponible, capable de se fixer sur le récepteur MC4R de la MSH pour traiter l’obésité causée par une maladie monogénique rare.
Quatre études portant sur 176 patients atteints d’obésité monogénique ont rapporté la différence moyenne de variation de masse sur une période de 4 à 14 semaines. 109 patients sont traités avec du setmelanotide et 67 reçoivent un placebo, c’est-à-dire sans setmelanotide.
Corrigé
Corrigé proposé par AprenAI (non officiel)
Montrer que le modèle des souris « L536H » permet d'expliquer l'efficacité du traitement au setmelanotide chez l'humain atteint d'obésité monogénique.
Réponse : Une démarche argumentée complète articulant l'exploitation des 5 documents et les connaissances : 1. La voie normale de régulation de la satiété (Doc 1) : - Les adipocytes produisent la leptine à partir des lipides, proportionnellement aux réserves graisseuses (elle augmente après un apport de nutriments). - La leptine, hormone transportée par le sang, se fixe sur son récepteur spécifique LEPR, situé sur le neurone hypothalamique déclencheur de la perte d'appétit. - Cette fixation stimule la voie de synthèse du neurotransmetteur MSH, libéré au niveau de la synapse. - La MSH se fixe sur son récepteur MC4R, porté par le second neurone (neurone responsable de la perte d'appétit). - L'activation de MC4R déclenche le signal « coupe-faim » (satiété). 2. Conséquence de la mutation L536H chez la souris (Docs 2 et 3) : - La souris B mutée est beaucoup plus large (environ 8 cm contre 4 cm pour la souris A saine) : elle présente une obésité. - La séquence donnée est celle du brin transcrit (CAT → codon GUA → Val). Chez la souris A, le triplet 536 est GAT (codon CUA → Leu). Chez la souris B, un nucléotide A de ce triplet est supprimé : GAT GGA GGT… devient GTG GAG GTA… C'est une délétion qui provoque un décalage du cadre de lecture : la Leucine 536 est remplacée par une Histidine (d'où le nom L536H), puis la suite des acides aminés est modifiée (Leu-His-Leu-Thr au lieu de Pro-Pro-Ser-Asn-Val) et un triplet ATT (codon stop UAA) apparaît prématurément. - La protéine LEPR mutée est donc tronquée au niveau de la zone CRH2 : elle a un site de fixation de la leptine altéré et ne possède plus ses parties transmembranaire et intracellulaire (Doc 3, organisation du gène). Le récepteur n'est pas fonctionnel. - La leptine ne peut donc plus agir : la MSH n'est plus produite, MC4R n'est pas stimulé, le signal coupe-faim n'est pas émis. La souris mange sans satiété (hyperphagie) et devient obèse. 3. Transposition à l'espèce humaine (Doc 4) : - La voie de contrôle est la même chez la souris et l'humain (Doc 1). - Les individus porteurs d'une mutation du gène LEPR ont un IMC moyen d'environ 43 kg/m², soit une obésité massive (> 40 kg/m²), contre environ 25 kg/m² pour la moyenne française non mutée. - Le modèle murin reproduit donc la pathologie humaine : un récepteur LEPR non fonctionnel bloque la voie en amont de la MSH alors que MC4R et le second neurone restent fonctionnels. 4. Mécanisme d'action et efficacité du setmelanotide (Docs 1 et 5) : - Le setmelanotide se fixe directement sur MC4R, comme la MSH : il agit en aval du récepteur LEPR défaillant. - Il contourne donc le blocage dû à la mutation de LEPR en stimulant directement le second neurone et rétablit le signal coupe-faim. - Les 4 études le confirment : les patients traités perdent de la masse (de −2,4 % à −3,29 % en 4 à 14 semaines), alors que les groupes placebo ont une masse stable ou en hausse (de −0,3 % à +5,2 %). Conclusion : Le modèle murin L536H montre que l'obésité monogénique est due à un récepteur LEPR non fonctionnel, tronqué par une délétion avec décalage du cadre de lecture : l'information « leptine » n'est plus transmise, alors que la suite de la voie (MC4R) est intacte. Cela explique pourquoi le setmelanotide, qui active directement MC4R, restaure le signal coupe-faim et fait perdre du poids aux patients humains atteints d'obésité monogénique liée à LEPR.
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