Exercice 2 · Bac Sciences de la Vie et de la Terre Métropole 2 remplacement 2023

Thème : Les réflexes : arc réflexe, message nerveux et synapses · Tiré du sujet Métropole France 2 remplacement (2023)

Énoncé

EXERCICE 2: Une origine possible de la sclérose latérale amyotrophique (8 POINTS)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative grave qui se traduit par une paralysie progressive des muscles impliqués dans la motricité volontaire.

Dans 10% des cas, l'origine génétique est envisagée. Aujourd'hui, une trentaine de gènes impliqués a été identifiée, dont le gène nommé Fus, qui intéresse particulièrement les chercheurs car il serait responsable des formes les plus graves de la SLA.

QUESTION:

Montrer comment une mutation du gène Fus peut être impliquée dans le développement de la sclérose latérale amyotrophique.

Vous organiserez votre réponse selon une démarche de votre choix intégrant des données des documents et les connaissances utiles.

Document 1: conséquences d'une mutation du gène Fus sur les capacités motrices de souris

Les capacités motrices de deux lots de souris sont testées:

- des souris sauvages ( Fus +/+) homozygotes pour le gène Fus

- des souris ( Fus ΔNLS/+) hétérozygotes présentant un allèle muté et un allèle non muté du gène Fus. Ces souris présentent des symptômes similaires à ceux observés en début de SLA.

Document 1a: test de la « grille inversée » sur des souris

Des souris sont placées sur une grille que l'expérimentateur retourne. Ce test, non stressant pour les souris, permet de mesurer la force musculaire de l'animal. Le temps durant lequel la souris reste accrochée avant de retomber sur un matelas est mesuré. Ce test est réalisé chez des souris âgées de 10 mois et de 22 mois.

Document 1b: test du « catwalk » sur des souris

Des souris marchent sur une plateforme en verre tandis qu'une caméra enregistre les mouvements depuis le dessous. Les paramètres liés à la marche, tels que la forme de la foulée, la vitesse de balancement de chaque patte sont mesurés. Ici, chaque trace correspond au temps passé par une patte de la souris sur le sol. Ce test est réalisé chez des souris âgées de 10 mois et de 22 mois.

Document 2: conséquence de la mutation ΔNLS du gène Fus aux échelles moléculaire et cellulaire

Document 2a: organisation de deux versions de la protéine FUS

La protéine qui résulte de l'expression du gène Fus présente différents domaines, dont le domaine NLS. Les numéros correspondent à la position des acides aminés dans la protéine.

Document 2b: localisation de la protéine FUS dans les cellules musculaires

Afin de comprendre le rôle du domaine NLS de la protéine FUS dans la localisation de cette protéine au sein de la cellule, différentes souris présentant ou non des mutations dans la séquence NLS du gène Fus sont étudiées:

- des souris sauvages ( Fus +/+)

- des souris homozygotes ( Fus ΔNLS/ΔNLS), présentant deux allèles mutés du gène Fus.

En début d'expérience, dans les deux lots de souris, la protéine FUS est localisée dans le cytoplasme suite à la traduction de l'ARNm Fus.

Chez ces souris, une coloration par immunomarquage a été réalisée afin de localiser la protéine FUS dans les cellules musculaires. Plus la zone de l'image est claire, plus la quantité de protéines ciblées est importante.

Document 3: caractéristiques de la jonction neuromusculaire chez les souris mutantes pour la séquence NLS du gène Fus à l'âge de 1 mois et de 10 mois

Deux lots de souris sont étudiés: les souris sauvages Fus +/+, et les souris hétérozygotes Fus ΔNLS/+. Chez ces souris, une coloration par immunomarquage a été réalisée afin de quantifier les récepteurs à acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire. La coloration permet d'évaluer la surface de la plaque motrice.

On appelle plaque motrice la zone spécialisée à la surface des cellules musculaires comprenant ces récepteurs à acétylcholine.

Document 4: structure du récepteur à acétylcholine et expression des gènes codant pour ses sous-unités

Structure du récepteur à acétylcholine:

Le niveau de transcription de chacun des quatre gènes codant pour les sous-unités du récepteur à acétylcholine a été quantifié sur deux lots de cellules:

- les cellules siFus (des cellules génétiquement modifiées exprimant quatre fois moins de protéines FUS que les témoins). Ce type de cellules présente les mêmes caractéristiques que les cellules présentant une mutation du gène Fus

- les cellules siCt (des cellules non modifiées issues de souris saines).

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Corrigé

Corrigé proposé par AprenAI (non officiel)

Montrer comment une mutation du gène Fus peut être impliquée dans le développement de la sclérose latérale amyotrophique.

Réponse : Une réponse structurée montrant l'enchaînement causal des échelles moléculaire, cellulaire, tissulaire et macroscopique : 1. À l'échelle phénotypique macroscopique (Document 1) : - *Force musculaire (Doc 1a) :* Les souris hétérozygotes mutées (FusΔNLS/+Fus^{\Delta NLS/+}) ont une durée de suspension à la grille inversée significativement plus faible que les témoins (Fus+/+Fus^{+/+}) dès 10 mois (~24 s contre ~42 s) et à 22 mois (~20 s contre ~50 s). Cela traduit une perte importante de force musculaire. - *Coordination motrice et marche (Doc 1b) :* Le test du catwalk montre qu'à 10 mois la marche est similaire, mais qu'à 22 mois, les souris mutées maintiennent les pattes en contact avec le sol de manière prolongée et asynchrone, signe d'un trouble sévère de la coordination et d'une parésie/paralysie progressive, caractéristique de la SLA. 2. Aux échelles moléculaire et cellulaire de FUS (Document 2) : - *Nature de la mutation (Doc 2a) :* La mutation ΔNLS\Delta NLS tronque la protéine FUS à son extrémité C-terminale (512 acides aminés au lieu de 526), altérant le domaine NLS (*Nuclear Localization Signal*). - *Localisation cellulaire (Doc 2b) :* Chez les souris témoins, FUS se localise quasi-exclusivement dans le noyau après traduction. Chez les souris mutantes homozygotes, FUS reste accumulée dans le cytoplasme et est absente du noyau. Le domaine NLS est donc indispensable à l'adressage nucléaire de FUS. 3. Conséquences au niveau de la jonction neuromusculaire (Documents 3 et 4) : - *Plaque motrice (Doc 3) :* La surface moyenne de la plaque motrice (qui concentre les récepteurs à l'acétylcholine, AChR) est significativement diminuée chez les mutants dès 1 mois (-20 %) et à 10 mois (-15 %). - *Structure et transcription des récepteurs à l'ACh (Doc 4) :* L'AChR est un canal pentamérique composé de sous-unités α2βδϵ\alpha_2\beta\delta\epsilon. Lorsque FUS est déficiente/absente du noyau (cellules siFus simulant la mutation), la quantité d'ARNm codant pour les quatre sous-unités (*Chrna1*, *Chrnb1*, *Chrnd*, *Chrne*) chute drastiquement (réduction de 60 à 70 % par rapport au témoin). FUS joue donc un rôle régulateur direct ou indirect indispensable à la transcription de ces gènes dans le noyau. 4. Intégration avec les connaissances (Synapse neuromusculaire) : - Le motoneurone libère l'acétylcholine dans la fente synaptique lors de l'arrivée d'un train de potentiels d'action. - La diminution drastique du nombre de récepteurs nicotiniques sur la membrane postsynaptique musculaire réduit l'amplitude du potentiel de plaque motrice et compromet la genèse des potentiels d'action musculaires. - En conséquence, la contraction musculaire n'est plus stimulée efficacement, ce qui mène à une faiblesse musculaire, une atrophie et la paralysie progressive observée dans la SLA.

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