Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes

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APUNTES BIOQUÍMICA Grado en Medicina Universidad Internacional de Cataluña AprenAI 2026-2027 Apuntes completos de bioquímica médica: bioenergética, glucólisis, ciclo de Krebs, gluconeogénesis, metabolismo lipídico e integración hormonal metabólica.

APREN.AI Índice 1 Bioenergética y Enzimología — Principios termodinámicos, ATP y cinética enzimática Bioenergética: espontaneidad y acoplamiento termodinámico El ATP y las coenzimas redox como divisas energéticas Cinética enzimática de Michaelis-Menten Regulación, inhibición enzimática y organización metabólica Metabolismo de Glúcidos 2 Transporte, captación de glucosa y regulación por insulina y glucagón Absorción intestinal de glucosa y transporte transepitelial Familia de transportadores GLUT: cinética y distribución tisular Acoplamiento estímulo-secreción en la célula β pancreática Acción de la insulina, translocación de GLUT4 y antagonismo del glucagón Adaptaciones metabólicas tumorales: Efecto Warburg 3 Glucólisis citosólica y fermentación láctica Visión global y fases de la glucólisis citosólica Primera reacción de control: Hexoquinasas I-III frente a Glucoquinasa (IV) El marcapasos glucolítico: Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) y la enzima tándem PFK-2/FBPasa-2 Rendimiento energético y regulación de la Piruvato quinasa Fermentación láctica: la necesidad de regenerar NAD+ 4 Metabolismo Mitocondrial — Complejo piruvato deshidrogenasa, ciclo de Krebs y cadena respiratoria Destinos metabólicos del piruvato y el complejo piruvato deshidrogenasa El ciclo de Krebs: funcionamiento, balance y anaplerosis La cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa 5 Metabolismo de Glúcidos — Gluconeogénesis, metabolismo del glucógeno y etanol Principios y sustratos de la gluconeogénesis Rodeos enzimáticos frente a los pasos irreversibles glucolíticos Ciclo de Cori e interrelación interórganos Metabolismo del glucógeno y regulación recíproca Toxicidad por etanol y alteraciones clínicas Metabolismo Lipídico 6 Transporte de lipoproteínas y metabolismo del colesterol Digestión, absorción intestinal y arquitectura de las lipoproteínas Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 1 Vía exógena: transporte de lípidos dietéticos mediante quilomicrones Vía endógena y transporte reverso de colesterol: VLDL, LDL y HDL Fisiopatología de la aterogénesis y formación de células espumosas Biosíntesis de novo del colesterol y su regulación farmacológica 7 Beta-oxidación, lipogénesis y cetogénesis Movilización de lípidos en el tejido adiposo Activación y lanzadera de carnitina Mecanismo y rendimiento de la β-oxidación Lipogénesis hepática de novo Cetogénesis hepática y consumo periférico 8 Integración Metabólica — Estados nutricionales de postprandio, ayuno prolongado y diabetes Estado postprandial: captación de nutrientes y predominio anabólico Metabolismo hepático de la fructosa y sobrecarga lipogénica Transición al ayuno temprano (primeras 24 horas) Ayuno prolongado: movilización lipídica y cetogénesis Proteólisis y gluconeogénesis por aminoácidos Fisiopatología metabólica de la diabetes mellitus descompensada 9 Formulario Bioenergética y Cinética Enzimática Metabolismo de Glúcidos y Respiración Celular Gluconeogénesis y Dinámica del Glucógeno Metabolismo Lipídico: Transporte, Catabolismo y Síntesis Errores típicos de examen Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante.

Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 2 1 Bioenergética y Enzimología — Principios termodinámicos, ATP y cinética enzimática AL ACABAR SABRÁS Diferenciar reacciones exergónicas y endergónicas a partir del valor de ΔG y explicar el acoplamiento con ATP Describir la síntesis de creatina (AGAT y GAMT) y la regeneración de ATP por la creatina quinasa Analizar la cinética de Michaelis-Menten interpretando variaciones de Km y Vmax frente a distintos inhibidores PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué las reacciones biosintéticas desfavorables pueden ocurrir continuamente en nuestras células sin violar las leyes de la física?

El metabolismo celular integra el conjunto de transformaciones químicas necesarias para mantener la vida y sustentar el trabajo biológico celular. ESQUEMA Organización general del metabolismo energético celular Bioenergética: espontaneidad y acoplamiento termodinámico La viabilidad de una transformación metabólica depende de la variación de energía libre ( ). Este parámetro termodinámico determina la dirección espontánea de cualquier proceso a temperatura y presión constantes: Reacción exergónica: cursa con . Libera energía hacia el entorno de forma espontánea (como la combustión de sustratos). Reacción endergónica: cursa con .

Demanda un aporte neto de energía para ocurrir y no es espontánea (como la evaporación de agua o la síntesis de macromoléculas). Bioenergética celular Termodinámica y acoplamiento con ATP Catabolismo oxidativo Degradación para sintetizar ATP y coenzimas Anabolismo reductor Biosíntesis celular dependiente de energía Control enzimático Cinética Michaelis-Menten y regulación alostérica ΔG ΔG < 0 ΔG > 0 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 3 Las células impulsan transformaciones termodinámicamente desfavorables mediante el acoplamiento energético.

Si se enlaza una reacción endergónica a un proceso fuertemente exergónico, la suma algebraica de los cambios de energía libre resulta negativa ( ). El sistema canaliza la energía química liberada a través de un intermediario común de alta energía, estabilizando un nuevo estado de transición que conduce a los productos finales. Gráfica de perfil energético en acoplamiento de reacciones con ATP. Un caso representativo ocurre en la biosíntesis de glutamina. Esta reacción demanda un aporte libre de +3,4 kcal/mol. Al acoplarse con la degradación del adenosín trifosfato (ATP), el balance global se vuelve favorable y la ruta progresa espontáneamente.

COMPRUEBA 2 ¿Cómo logra la célula llevar a cabo una reacción química con ΔG = +4,5 kcal/mol? El ATP y las coenzimas redox como divisas energéticas El adenosín trifosfato representa la divisa química universal. Su molécula consta de una base nitrogenada (adenina), una pentosa (ribosa) y tres grupos fosfato denominados alfa ( ), beta ( ) y gamma ( ). DEFINICIÓN La hidrólisis del ATP consiste en la rotura de su enlace fosfoanhídrido terminal (fosfato gamma) para rendir ADP y fosfato inorgánico (Pi), liberando -7,3 kcal/mol en condiciones estándar fisiológicas.

Para restituir y mantener las concentraciones de ATP, la célula dispone de tres mecanismos fundamentales: ΔG < total 0 α β γ Fosforilación oxidativa: proceso altamente eficiente localizado en la membrana mitocondrial interna. Emplea la energía de electrones cedidos por coenzimas reducidas para generar ATP en presencia de oxígeno (véase «Metabolismo Mitocondrial — Complejo piruvato deshidrogenasa, ciclo de Krebs y cadena respiratoria»).

1 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 4 La génesis corporal de creatina requiere dos reacciones enzimáticas previas: en primer lugar, la enzima AGAT (arginina-glicina aminotransferasa) condensa arginina y glicina para rendir guanidinoacetato; a continuación, la enzima GAMT (guanidinoacetato metiltransferasa) lo metila para formar creatina libre. Esta viaja al músculo, donde actúan dos isoformas enzimáticas: Creatina quinasa mitocondrial: aprovecha el exceso de ATP generado en la respiración para sintetizar fosfocreatina ( ). Creatina quinasa miofibrilar: cataliza la reacción inversa en el citoplasma contráctil durante esfuerzos intensos ( ), restaurando ATP de inmediato.

Por su parte, el flujo de electrones se canaliza mediante coenzimas de oxidorreducción. En toda reacción redox, la molécula que se oxida pierde electrones y actúa como agente reductor; la molécula que los acepta se reduce y actúa como agente oxidante. Los transportadores principales operan en pares: Par NAD+/NADH: la nicotinamida adenina dinucleótido oxidada ( ) actúa como agente oxidante captando dos electrones y un protón para reducirse a NADH. Par FAD/FADH2: el flavín adenín dinucleótido oxidado (FAD) capta dos electrones asociados a la transferencia de dos protones para convertirse en su forma reducida ( ).

PARA RECORDARLO El ATP actúa como el dinero en efectivo que la célula gasta directamente, mientras que el NADH y el funcionan como cheques que deben cobrarse en la mitocondria para producir ATP. COMPRUEBA 3 ¿Qué enzimas y etapas intermedias son imprescindibles antes de que la creatina quinasa pueda fosforilar la creatina? Cinética enzimática de Michaelis-Menten Las enzimas son catalizadores biológicos de naturaleza proteica. Aceleran la velocidad de reacción reduciendo la energía de activación requerida para alcanzar el estado de transición, sin modificar el equilibrio químico ni aportar energía al sistema.

Frente a la hipótesis rígida de llave-cerradura (que implicaría un atrapamiento irreversible del sustrato), el modelo de ajuste inducido postula que el centro activo sufre una modificación estructural que estabiliza de forma óptima el estado de transición del sustrato. La catálisis responde al modelo hiperbólico formulado por Michaelis y Menten, caracterizado por dos constantes cinéticas primordiales: Fosforilación a nivel de sustrato: síntesis directa de ATP mediante la transferencia de un grupo fosfato desde un sustrato fosforilado reactivo hacia el ADP, sin requerir la cadena respiratoria.

2 Sistema de la fosfocreatina: reserva de movilización inmediata que regenera ATP en tejidos de alta demanda repentina mediante la enzima creatina quinasa (CK). 3 ATP + creatina ADP + fosfocreatina ADP + fosfocreatina ATP + creatina NAD+ FADH 2 FADH 2 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 5 Velocidad máxima ( ): tasa catalítica límite que se alcanza cuando todas las moléculas de enzima están saturadas por el sustrato (expresada habitualmente en mol/s). Constante de Michaelis ( ): concentración de sustrato a la cual la velocidad de catálisis equivale a la mitad de la velocidad máxima ( ).

Constituye un índice inverso de la afinidad: a menor valor de , mayor afinidad presenta la enzima por su sustrato. Gráfica de cinética enzimática hiperbólica según Michaelis-Menten. ERROR FRECUENTE Asumir que las enzimas alteran la constante de equilibrio o suministran energía a la reacción cuesta puntos en el examen. Las enzimas únicamente reducen la energía de activación; no alteran la posición de equilibrio ni el de la transformación. COMPRUEBA 4 Si una enzima mutante presenta un Km tres veces superior al de la enzima silvestre, ¿qué ha ocurrido con su afinidad por el sustrato?

Regulación, inhibición enzimática y organización metabólica Las enzimas se regulan mediante ligandos que interactúan en su estructura. Además del centro activo, muchas poseen un sitio alostérico. La unión de una molécula a este sitio desencadena un cambio conformacional: un activador alostérico facilita la entrada del sustrato, mientras que un inhibidor alostérico distorsiona el centro activo para impedir el reconocimiento del sustrato.

V max K m V /2 max K m ΔG Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 6 Tipo de inhibición Lugar de unión Efecto sobre Efecto sobre Reversibilidad Competitiva Centro activo (compite con el sustrato) Constante Aumenta (menor afinidad aparente) Reversible al subir concentración de sustrato No competitiva Sitio diferente al centro activo Disminuye Constante No se revierte aumentando el sustrato Irreversible Enlace covalente sobre la enzima Anulada progresivamente No aplicable Irreversible (pérdida permanente de actividad) Gráfica comparativa de inhibición enzimática competitiva y no competitiva.

Según el tipo de unión, las sustancias inhibidoras se catalogan como reversibles (uniones no covalentes que permiten la disociación) o irreversibles (modificación covalente permanente que inutiliza la proteína, como la inactivación de la ciclooxigenasa). El metabolismo global coordina estas actividades enzimáticas bajo estrictos principios estructurales: Catabolismo frente a anabolismo: las rutas catabólicas degradan sustratos complejos a intermediarios sencillos para generar ATP, NADH y . Las rutas anabólicas consumen estas reservas para sintetizar macromoléculas. Ambas ramas convergen en metabolitos nodales clave, principalmente el acetil-CoA.

Irreversibilidad de las rutas: aunque existen pasos reversibles, las vías metabólicas contienen etapas exergónicas unidireccionales que garantizan el flujo neto e impiden bloqueos funcionales. Compartimentación: distribuye espacialmente las rutas a nivel subcelular (la glucólisis transcurre en el citosol y el ciclo de Krebs en la mitocondria), a nivel de tejido y a nivel de órgano (diferencias de expresión enzimática entre hepatocitos y neuronas). V max K m FADH 2 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 7 COMPRUEBA 5 ¿Cómo podemos distinguir cinéticamente en el laboratorio una inhibición competitiva de una no competitiva?

IDEAS CLAVE Las transformaciones espontáneas presentan un (exergónicas) y permiten impulsar procesos desfavorables mediante acoplamiento químico. La hidrólisis del enlace fosfato terminal del ATP genera <mark class='hl-pink'>-7,3 kcal/mol</mark>, sirviendo como moneda de intercambio metabólico. El sistema fosfocreatina/creatina quinasa repone ATP a corto plazo; la síntesis de creatina requiere secuencialmente a las enzimas AGAT y GAMT. Las enzimas operan mediante ajuste inducido sobre el estado de transición, acelerando la reacción sin modificar su equilibrio ni aportar energía libre. La inhibición competitiva eleva la manteniendo la constante; la no competitiva disminuye la sin alterar la .

La compartimentación en orgánulos, tejidos y órganos evita la futilidad metabólica y asegura la dirección de las vías. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 6. ¿Por qué el modelo de ajuste inducido es termodinámicamente más coherente que el de llave-cerradura? 7. ¿Qué alteración sufren los parámetros Km y Vmax al añadir un inhibidor no competitivo? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 8. ¿Qué efecto provoca la presencia de un inhibidor enzimático competitivo? 9. ¿Cuánta energía libre libera la hidrólisis fisiológica del ATP? 10. ¿Qué enzima sintetiza guanidinoacetato antes de producir creatina?

ΔG < 0 K m V max V max K m Aumenta la Vmax reduciendo la Km a) Disminuye la Vmax sin cambiar Km b) Aumenta la Km sin cambiar Vmax c) Disminuye la Km y la Vmax d) -3,4 kcal/mol a) -7,3 kcal/mol b) +7,3 kcal/mol c) -14,6 kcal/mol d) GAMT a) Creatina quinasa miofibrilar b) AGAT c) Creatina quinasa mitocondrial d) Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 8 11. ¿Cuál es la función exacta de un catalizador enzimático?

Aportar energía libre a la reacción a) Desplazar el equilibrio químico final b) Transformar reacciones endergónicas en exergónicas c) Reducir la energía de activación d) Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 9 2 Transporte, captación de glucosa y regulación por insulina y glucagón AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los mecanismos de absorción transepitelial de glucosa a través de SGLT1 y GLUT2. Comparar la afinidad cinética y distribución tisular de los transportadores GLUT1 a GLUT4. Describir el proceso iónico de acoplamiento estímulo-secreción de insulina en la célula β pancreática. Explicar el mecanismo de translocación de vesículas con GLUT4 regulado por insulina.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 12 ¿Por qué el hígado y el páncreas necesitan un transportador de glucosa que funcione peor a concentraciones normales que el del cerebro? El mantenimiento de la glucemia exige coordinar la absorción intestinal de monosacáridos, su distribución tisular mediante transportadores de membrana y el control hormonal ejercido por la insulina y el glucagón.

Metabolismo de Glúcidos 2 Transporte, captación de glucosa y regulación por insulina y glucagón 3 Glucólisis citosólica y fermentación láctica Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 10 ESQUEMA Metabolismo de Glúcidos Absorción intestinal de glucosa y transporte transepitelial La digestión enzimática escinde los polisacáridos de la dieta hasta monosacáridos libres en la luz intestinal. El paso de la glucosa hacia el torrente circulatorio requiere atravesar la barrera polarizada del enterocito mediante dos sistemas de transporte coordinados. Esquema del transporte transepitelial de glucosa acoplado a sodio en enterocitos.

Absorción y transporte SGLT1 y familia de transportadores GLUT Regulación hormonal Control antagónico por insulina y glucagón Rutas catabólicas Glucólisis citosólica y destino mitocondrial Rutas anabólicas Gluconeogénesis y síntesis de glucógeno Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 11 En el polo apical, la glucosa ingresa contra su gradiente de concentración mediante el cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT1).

Este transportador aprovecha el gradiente electroquímico favorable de dos iones para ingresar una molécula de glucosa (transporte activo secundario; para el fundamento del acoplamiento energético, véase «Bioenergética y Enzimología — Principios termodinámicos, ATP y cinética enzimática»). La bomba Na+/K+ ATPasa basolateral mantiene el gradiente de sodio consumiendo ATP. Una vez acumulada en el citosol celular, la glucosa abandona el enterocito hacia la sangre portal por difusión facilitada a través de GLUT2, situado en la membrana basolateral. COMPRUEBA 13 ¿Por qué la absorción apical de glucosa mediante SGLT1 se clasifica como transporte activo secundario y no primario?

Familia de transportadores GLUT: cinética y distribución tisular El ingreso de glucosa a las células diana ocurre por difusión facilitada mediada por la familia de transportadores GLUT. Cada isoforma posee propiedades cinéticas adaptadas a las demandas funcionales del tejido diana (conceptos de y cinética enzimática en «Bioenergética y Enzimología — Principios termodinámicos, ATP y cinética enzimática»): Transportador Localización tisular Afinidad y cinética Función fisiológica principal GLUT1 Ubicuo (todos los tejidos) Alta afinidad ( baja), velocidad lenta Garantiza el suministro basal mínimo a órganos vitales incluso en hipoglucemia.

GLUT2 Hígado, enterocitos, células β pancreáticas Baja afinidad ( alta), velocidad y capacidad altas Actúa como sensor de glucosa; transporta grandes flujos únicamente durante la hiperglucemia. GLUT3 Neuronas cerebrales Muy alta afinidad ( baja), velocidad lenta Permite captar glucosa preferente y constante en el sistema nervioso central. GLUT4 Músculo esquelético, miocardio y tejido adiposo Afinidad intermedia- alta, velocidad de transporte alta Reclutamiento inducible dependiente de insulina para aclarar la sobrecarga de glucosa. PARA RECORDARLO GLUT1 y GLUT3 están siempre en la superficie asegurando la supervivencia basal de órganos vitales como el cerebro.

GLUT2 y GLUT4 gestionan los picos de glucosa después de comer: GLUT2 detecta y envía en hígado y páncreas, mientras que GLUT4 retira glucosa en músculo y grasa. Na+ K m K m K m K m Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 12 ERROR FRECUENTE Asumir que GLUT2 se satura tras una comida copiosa. GLUT2 posee una Km muy elevada, lo que significa que a concentraciones fisiológicas no se satura y su velocidad de captación aumenta de forma proporcional a la glucemia, funcionando como biosensor real. COMPRUEBA 14 ¿Qué transportador garantiza el aporte energético neuronal durante un ayuno prolongado y por qué?

Acoplamiento estímulo-secreción en la célula β pancreática La célula β del islote pancreático monitoriza de forma continua la glucosa circulante para sincronizar la secreción de insulina: Entrada de glucosa: La hiperglucemia postprandial fuerza el ingreso rápido de glucosa a través de GLUT2 sin saturar el transportador. 1 Fosforilación y metabolismo oxidativo: La hexoquinasa IV fosforila el sustrato e inicia la glucólisis citosólica (véase «Metabolismo de Glúcidos — Glucólisis citosólica y fermentación láctica»), alimentando la fosforilación oxidativa mitocondrial (véase «Metabolismo Mitocondrial — Complejo piruvato deshidrogenasa, ciclo de Krebs y cadena respiratoria»).

2 Aumento del cociente energético: Se incrementa sustancialmente la relación intracelular . 3 ATP/ADP Cierre de canales de potasio: El ATP citosólico cierra los canales de K+ sensibles a ATP, impidiendo la salida de potasio. 4 Despolarización de membrana: La acumulación de cargas positivas despolariza la membrana plasmática celular. 5 Apertura de canales de calcio: La despolarización induce la apertura de canales de dependientes de voltaje. 6 Ca2+ Exocitosis de insulina: El brusco influjo citosólico de calcio desencadena la exocitosis de los gránulos de almacenamiento de insulina a la sangre.

7 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 13 PROCESO Secreción de insulina en la célula β En la diabetes mellitus tipo 1 existe una destrucción autoinmune selectiva de estas células β, impidiendo producir esta respuesta. Por el contrario, en estadios iniciales de la diabetes tipo 2 la deficiencia radica en la respuesta periférica a la hormona y el secuestro anómalo de transportadores. COMPRUEBA 15 ¿Qué alteración eléctrica directa provoca el cierre de los canales de potasio en la célula β?

Acción de la insulina, translocación de GLUT4 y antagonismo del glucagón En condiciones basales o de ayuno, GLUT4 se encuentra confinado en el interior de vesículas de almacenamiento intracelular en las fibras musculares y los adipocitos. Al fijarse la insulina a su receptor tirosina quinasa de membrana, se dispara una cascada de señalización que promueve la translocación y fusión vesicular de estas unidades hacia la membrana celular externa.

Entrada de glucosa Difusión facilitada masiva mediante transportador GLUT2 1 Catabolismo celular Metabolización mitocondrial con elevación de ATP 2 Cierre canal K+ Inhibición de canales de potasio sensibles a ATP 3 Despolarización Cambio de potencial de la membrana citoplasmática 4 Influjo de Ca2+ Apertura de canales de calcio dependientes de voltaje 5 Exocitosis de insulina Fusión vesicular y liberación hormonal a sangre 6 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 14 Diagrama de la translocación vesicular de GLUT4 inducida por señalización de insulina. La exposición superficial de GLUT4 permite la entrada acelerada de glucosa, reduciendo activamente la hiperglucemia sistémica.

Cuando el estímulo hormonal desciende, los transportadores abandonan la membrana mediante endocitosis y vuelven a empaquetarse en vesículas reciclables (endosomas). Diagrama del control homeostático antagónico entre insulina y glucagón sobre la glucemia. Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 15 A nivel celular global, la insulina opera como una señal anabólica coordinada: Estimula la captación de glucosa tisular y el flujo glicolítico. Induce la síntesis de glucógeno (glucogenogénesis) en músculo e hígado mediante activación de fosfatasas. Promueve la síntesis de ácidos grasos y triacilglicéridos en tejido adiposo y hepático.

Favorece la captación de aminoácidos y la traducción proteica. Inhibe las rutas endógenas de síntesis de glucosa (gluconeogénesis) y la lipólisis. De forma antagónica, cuando descienden los niveles de glucosa circulante, las células alfa pancreáticas secretan glucagón. El glucagón estimula cascadas de fosforilación mediadas por quinasas, promoviendo la hidrólisis del glucógeno hepático (glucogenólisis) y la gluconeogénesis para restablecer la normoglucemia (los mecanismos enzimáticos finos se abordan en «Metabolismo de Glúcidos — Gluconeogénesis, metabolismo del glucógeno y etanol»).

Adaptaciones metabólicas tumorales: Efecto Warburg Las células cancerosas alteran profundamente su captación y procesamiento de carbohidratos. Muchas masas tumorales sólidas presentan un núcleo poco vascularizado con condiciones de hipoxia persistente. Para garantizar su proliferación, exhiben una sobreexpresión masiva de transportadores GLUT1. Incluso en presencia de concentraciones normales de oxígeno, estas células transformadas reprograman su metabolismo hacia una glucólisis acelerada con producción preferente de lactato en lugar de canalizar el piruvato hacia la respiración mitocondrial.

Este fenómeno se denomina efecto Warburg y las vuelve metabólicamente dependientes de una captación ininterrumpida de glucosa sanguínea. COMPRUEBA 16 ¿En qué consiste el efecto Warburg observado en tejidos tumorales? IDEAS CLAVE SGLT1 realiza transporte activo secundario en el polo apical del enterocito impulsado por el gradiente de , mientras que GLUT2 facilita la salida basolateral hacia sangre. GLUT1 y GLUT3 suministran glucosa constante y basal por su alta afinidad, mientras que GLUT2 posee baja afinidad y actúa como sensor de hiperglucemia en hígado y páncreas.

En la célula β pancreática, el catabolismo de la glucosa eleva el cociente , cierra los canales de dependientes de ATP, despolariza la membrana y dispara la exocitosis de insulina mediada por . GLUT4 es la única isoforma cuya exposición en la membrana plasmática requiere translocación vesicular dependiente de insulina en músculo y tejido adiposo. El glucagón ejerce un papel antagónico frente a la insulina, promoviendo la fosforilación de enzimas para activar la glucogenólisis y elevar la glucosa en sangre. Na+ ATP/ADP K+ Ca2+ Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 16 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 17. ¿Cuál es la función del transportador GLUT2 en el epitelio intestinal? 18.

¿Por qué el fallo en la translocación de GLUT4 causa hiperglucemia en la diabetes tipo 2? 19. ¿Qué ion entra en la célula beta pancreática para provocar la fusión de las vesículas de insulina? METABOLISMO DE GLÚCIDOS 3 Glucólisis citosólica y fermentación láctica AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las propiedades cinéticas y regulatorias de las hexoquinasas periféricas y la glucoquinasa hepática. Explicar el mecanismo molecular de regulación hormonal del interruptor PFK-2/FBPasa-2 y su impacto sobre la PFK-1. Justificar por qué la regeneración de NAD+ mediante la lactato deshidrogenasa es indispensable para la viabilidad de la glucólisis anaerobia.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 20 ¿Por qué un músculo sometido a esfuerzo máximo produce lactato si este compuesto suele considerarse un residuo metabólico? Visión global y fases de la glucólisis citosólica La glucólisis es la ruta catabólica citoplasmática que degrada y oxida parcialmente una molécula de glucosa hasta formar piruvato. Esta vía ocurre íntegramente en el citosol y no requiere oxígeno para operar, obteniendo energía útil mediante fosforilación a nivel de sustrato. El proceso comprende 10 reacciones consecutivas organizadas funcionalmente en dos fases: 1.

Fase preparatoria o de inversión energética (reacciones 1 a 5): Se consumen 2 ATP para fosforilar hexosas y generar intermediarios de alta reactividad. La molécula de seis carbonos se escinde finalmente en dos triosas fosfato. 2. Fase de recuperación o rendimiento (reacciones 6 a 10): Cada triosa fosfato sigue el recorrido enzimático rindiendo ATP y coenzimas reducidas. Como cada glucosa genera dos moléculas de tres carbonos, los productos de esta fase se duplican. Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 17 BALANCE ESTEQUIOMÉTRICO NETO Por cada molécula de glucosa degradada se consumen 2 ATP y se generan 4 ATP junto a 2 NADH y 2 moléculas de piruvato.

El rendimiento metabólico neto equivale exactamente a 2 ATP y 2 NADH netos. PROCESO Fases de la glucólisis citosólica Siete de las diez reacciones operan en equilibrio cercano y son reversibles. En cambio, tres etapas poseen una variación de energía libre fuertemente negativa, lo que las vuelve virtualmente irreversibles: los pasos 1, 3 y 10. Estas tres enzimas unidireccionales constituyen los nodos fundamentales de control de la velocidad glucolítica. COMPRUEBA 21 ¿Por qué el rendimiento bruto de 4 ATP en la segunda fase de la glucólisis se traduce en solo 2 ATP netos para la célula?

Primera reacción de control: Hexoquinasas I-III frente a Glucoquinasa (IV) La etapa inicial fosforila la glucosa libre en su carbono 6 a expensas de ATP, transformándola en glucosa-6-fosfato (G6P). Esta modificación añade una carga negativa que impide el transporte del monosacárido hacia el exterior celular, conservando un gradiente químico favorable hacia el citosol. A partir de G6P, la molécula puede dirigirse hacia la glucólisis, la síntesis de glucógeno (véase «Metabolismo de Glúcidos — Gluconeogénesis, metabolismo del glucógeno y etanol») o la síntesis de pentosas fosfato.

Glucosa libre Hexosa citosólica inicial captada por transportadores 1 Inversión de 2 ATP Fosforilaciones por hexoquinasa y PFK-1 2 Escisión en triosas Generación de dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato 3 Oxidación por NAD+ Síntesis de 2 NADH y compuestos con fosfato rico 4 Producción de 4 ATP Fosforilaciones a nivel de sustrato 5 2 Piruvatos Productos finales de tres carbonos 6 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 18 Esquema de destinos alternativos de la glucosa-6-fosfato tras su fosforilación inicial citosólica.

Existen cuatro isoenzimas que difieren ampliamente en sus propiedades cinéticas y patrones tisulares: Propiedad Hexoquinasas I, II y III Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) Distribución tisular Mayoría de tejidos periféricos Hígado y células beta pancreáticas Afinidad ( ) Baja (afinidad muy elevada) Alta (baja afinidad funcional) Capacidad ( ) Baja Alta Inhibición por G6P Inhibición alostérica directa por producto No se inhibe por glucosa-6-fosfato Función fisiológica Asegura el metabolismo basal con glucemias bajas Depuración masiva de glucosa postprandial Gráfica de cinética enzimática de hexoquinasa frente a glucoquinasa en hipoglucemia.

Gráfica de saturación de glucoquinasa comparada con hexoquinasa en concentraciones de normoglucemia. K m K m K m V max Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 19 La cinética de las hexoquinasas I-III les permite alcanzar saturación a concentraciones subfisiológicas de glucosa, garantizando una producción constante de ATP dentro de márgenes estrechos. Su retroinhibición por G6P evita un consumo excesivo de ATP celular cuando la vía se detiene. En contraste, la glucoquinasa hepática responde de forma proporcional al aumento de glucemia tras las comidas. Al carecer de inhibición por producto, procesa grandes flujos de azúcar.

Su actividad se controla mediante compartimentación: en situaciones de glucosa basal o elevada concentración de fructosa-6-fosfato (F6P), la glucoquinasa se secuestra en el núcleo celular unida a una proteína reguladora. Cuando los niveles citosólicos de glucosa se elevan superando a los de F6P, el complejo se disocia y la glucoquinasa sale al citoplasma para ejercer su catálisis. COMPRUEBA 22 ¿Qué consecuencia tendría en el hígado que la glucoquinasa se inhibiera por su propio producto, la G6P?

El marcapasos glucolítico: Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) y la enzima tándem PFK-2/FBPasa-2 La fosforilación de la fructosa-6-fosfato para sintetizar fructosa-1,6-bisfosfato (F1,6BP) consume el segundo ATP y es catalizada por la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1). Esta reacción representa el principal punto limitante y comprometido de la ruta glucolítica. La PFK-1 responde a múltiples señales del estado energético: Efectores alostéricos negativos: El ATP y el citrato inhiben la enzima, reduciendo la velocidad de la vía cuando la carga energética celular o los intermediarios del ciclo de Krebs se encuentran en abundancia.

Efectores alostéricos positivos: El AMP y el ADP actúan como sensores de baja energía activando a la PFK-1. El estimulador alostérico más potente de esta enzima es la fructosa-2,6-bisfosfato (F26BP).

PROCESO Interruptor hormonal PFK-2 / FBPasa-2 1 Señal de Insulina Estimulación de fos fatasas intracelulares hepáticas 2 Enzima desfosforilada Activación funcional del dominio PFK-2 3 Aumento de F26BP Síntesis del activador a partir de fructosa- 6-fosfato 4 Activación de PFK-1 Aceleración del flujo glucolítico hacia piruvato La concentración de F26BP está regulada hormonalmente por una enzima bifuncional tándem que alberga dos actividades contrapuestas en la misma cadena peptídica: la fosfofructoquinasa-2 (PFK-2) y la fructosa-2,6-bisfosfatasa (FBPasa-2).

La regulación metabólica sigue una regla hormonal estricta mediada por modificaciones covalentes: Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 20 Señalización por insulina: Estimula fosfatasas que desfosforilan a la enzima dual. En su estado desfosforilado, el dominio PFK-2 se activa y cataliza la síntesis de F26BP a partir de F6P. El incremento resultante de F26BP activa intensamente a la PFK-1, promoviendo el flujo glucolítico. Señalización por glucagón: Induce quinasas que fosforilan la proteína tándem.

En su estado fosforilado, el dominio PFK-2 queda silenciado y se activa la actividad FBPasa-2, la cual degrada la F26BP a F6P, aliviando la activación sobre PFK-1 y frenando la glucólisis. ERROR FRECUENTE Confundir la fructosa-1,6-bisfosfato (intermediario metabólico de la glucólisis producido por la PFK-1) con la fructosa-2,6-bisfosfato (molécula puramente reguladora sintetizada por la enzima PFK-2). La F26BP no es un metabolito combustible ni se escinde en triosas; actúa únicamente como efector alostérico maestro sobre la PFK-1. COMPRUEBA 23 ¿Qué efecto fisiológico tiene un aumento intracelular de citrato sobre la actividad de la enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2?

Rendimiento energético y regulación de la Piruvato quinasa La degradación de F1,6BP mediante la aldolasa rinde gliceraldehído-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP), que se interconvierten por la triosa fosfato isomerasa. La entrada de las dos moléculas de G3P a la fase de pago inicia una secuencia de reacciones: 1. Oxidación y fosforilación de G3P a 1,3-bisfosfoglicerato por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, generando los 2 NADH. 2. Transferencia de fosfato a ADP desde el 1,3-bisfosfoglicerato para producir 3-fosfoglicerato y el primer ATP por la fosfoglicerato quinasa. 3.

Isomerización a 2-fosfoglicerato por la fosfogliceromutasa y deshidratación subsiguiente por la enolasa para generar fosfoenolpiruvato (PEP). La etapa final (reacción 10) está catalizada por la piruvato quinasa. Esta enzima transfiere de forma irreversible el grupo fosfato de alta energía del PEP hacia una molécula de ADP, rindiendo la segunda tanda de ATP y piruvato libre. Su control alostérico y covalente comprende: Activación por alimentación hacia adelante (feed-forward): Es activada alostéricamente por la fructosa-1,6-bisfosfato, preparando a las enzimas finales de la vía para procesar el flujo generado por la PFK-1.

Inhibición alostérica: Es inhibida por acetil-CoA, lo cual señaliza alta disponibilidad de ácidos grasos (como ocurre en el ayuno). Regulación covalente en el hígado: La insulina activa fosfatasas que desfosforilan a la piruvato quinasa, dejándola en su conformación catalíticamente activa. Por el contrario, el glucagón promueve su fosforilación e inactivación, reservando el PEP para la gluconeogénesis hepática.

Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 21 Fermentación láctica: la necesidad de regenerar NAD+ El piruvato resultante en el citosol presenta distintos destinos según el contexto biológico: Destino aerobio mitocondrial: En presencia de oxígeno y mitocondrias funcionales, ingresa a la matriz para descarboxilarse a acetil-CoA e incorporarse al ciclo de Krebs. También puede carboxilarse a oxalacetato para reposición de intermediarios anapleróticos o en situaciones de hipoglucemia. Destino anaerobio o fermentativo: Reducción directa a lactato.

Cuando una célula carece de mitocondrias (como los eritrocitos maduros) o cuando un tejido se encuentra bajo hipoxia severa (fibras musculares esqueléticas durante contracción intensa), la cadena de transporte electrónico se detiene. En este escenario, el NADH citosólico no puede ceder sus electrones a la mitocondria y se acumularía, agotando las existencias de . Dado que la reacción 6 (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa) requiere como cosustrato obligatorio, la ausencia de este agente oxidante paralizaría completamente la glucólisis citosólica, deteniendo la única fuente de ATP de la célula.

OBJETIVO FISIOLÓGICO La síntesis de lactato por la lactato deshidrogenasa (LDH) no tiene como fin acumular lactato, sino reoxidar el NADH citosólico a NAD^+. Esta regeneración mantiene operativa la reacción 6 y salvaguarda la producción de ATP glucolítico. La LDH cataliza la reducción reversible del piruvato a expensas de oxidar NADH y liberar un protón. Además de su papel bioquímico esencial, la presencia plasmática de isoformas de lactato deshidrogenasa sirve en la práctica médica como biomarcador de lesión tisular, como ocurre tras un infarto de miocardio.

COMPRUEBA 24 ¿Por qué un eritrocito maduro convierte el 100 % de su piruvato en lactato a pesar de estar expuesto a concentraciones muy elevadas de oxígeno arterial? NAD+ NAD+ Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 22 IDEAS CLAVE La glucólisis citosólica genera un rendimiento neto de 2 ATP, 2 NADH y 2 moléculas de piruvato por cada glucosa consumida. Las etapas irreversibles y reguladas corresponden a las catalizadas por hexoquinasa/glucoquinasa (paso 1), PFK-1 (paso 3) y piruvato quinasa (paso 10). La glucoquinasa hepática posee baja afinidad ( alta), no sufre retroinhibición por glucosa- 6-fosfato y se regula por confinamiento nuclear mediado por F6P.

La PFK-1 es el principal regulador marcapasos, inhibida por ATP y citrato, y fuertemente activada por AMP y fructosa-2,6-bisfosfato. La enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2 es regulada hormonalmente: la insulina la desfosforila activando PFK-2, mientras que el glucagón la fosforila activando FBPasa-2. La función biológica primaria de la lactato deshidrogenasa en condiciones anaerobias o en eritrocitos consiste en regenerar para evitar el colapso glucolítico. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 25. ¿De qué manera el glucagón disminuye la concentración de fructosa-2,6-bisfosfato en los hepatocitos? 26.

¿Por qué la piruvato quinasa hepática es inhibida durante el estado de ayuno cuando se oxida una alta proporción de ácidos grasos? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 27. ¿Qué transportador introduce glucosa en el enterocito mediante transporte activo secundario? 28. ¿Qué característica cinética convierte a GLUT2 en un biosensor idóneo en hiperglucemia? 29. ¿Qué evento desencadena directamente el influjo de calcio en la célula beta pancreática?

K m NAD+ GLUT2 a) GLUT4 b) SGLT1 c) GLUT1 d) Km muy alta y gran capacidad a) Dependencia directa de insulina b) Inhibición alostérica por ATP c) Km baja y saturación rápida d) Despolarización de la membrana plasmática a) Endocitosis de receptores GLUT2 b) Apertura de canales de potasio c) Fosforilación del glucagón citosólico d) Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 23 30. ¿En qué tejidos promueve la insulina la translocación de GLUT4 a la membrana celular? 31. ¿Cuál es la ganancia energética neta generada exclusivamente por la glucólisis citosólica por molécula de glucosa? 32.

¿Qué propiedad describe correctamente el comportamiento cinético y regulatorio de la glucoquinasa hepática? 33. ¿Cómo modifica la insulina el funcionamiento de la enzima bifuncional tándem PFK- 2/FBPasa-2? 34. ¿Cuál es la función metabólica insustituible de la lactato deshidrogenasa durante la hipoxia tisular?

Hígado y neuronas cerebrales a) Músculo y tejido adiposo b) Enterocitos y células beta c) Eritrocitos y corteza renal d) 2 ATP y 2 NADH a) 4 ATP y 2 NADH b) 2 ATP y ningún NADH c) 4 ATP y 4 NADH d) Inactivación irreversible en presencia de glucosa citosólica a) Baja Km e inhibición directa por G6P b) Alta Km y ausencia de inhibición por G6P c) Saturación completa en estados basales de hipoglucemia d) Secuestra el dominio bifuncional dentro del núcleo a) Fosforila la enzima activando el dominio FBPasa-2 b) Induce la degradación proteolítica del dominio PFK-2 c) Desfosforila la enzima activando el dominio PFK-2 d) Transportar piruvato al interior de la mitocondria a) Generar un ATP adicional mediante fosforilación b) Reoxidar NADH a NAD+ citosólico c) Formar lactato para ser eliminado por orina d) Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 24 4 Metabolismo Mitocondrial — Complejo piruvato deshidrogenasa, ciclo de Krebs y cadena respiratoria AL ACABAR SABRÁS Describir la reacción, cofactores y regulación covalente y alostérica del complejo piruvato deshidrogenasa.

Calcular el balance estequiométrico por vuelta del ciclo de Krebs y definir la función de las reacciones anapleróticas. Distinguir el papel de los complejos I a IV en el transporte de electrones, identificando cuáles actúan como bombas de protones. Explicar el acoplamiento quimiosmótico entre la fuerza protón-motriz y las subunidades F y F de la ATP sintasa. PIÉNSALO ANTES DE LEER 35 ¿Por qué la ausencia o fallo funcional del complejo piruvato deshidrogenasa desencadena acidosis láctica celular? La respiración celular aeróbica extrae la mayor parte de la energía química contenida en los nutrientes.

Este proceso mitocondrial comprende la descarboxilación oxidativa del piruvato, el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa acoplada a la cadena respiratoria. PROCESO Fases de la respiración celular mitocondrial Piruvato mitocondrial Ingreso del piruvato citosólico a la matriz mitocondrial. 1 Complejo PDH Descarboxilación oxidativa generando acetil-CoA, NADH y CO . 2 Ciclo de Krebs Oxidación de acetil-CoA rindiendo NADH, FADH , GTP y CO . 3 Cadena respiratoria Transporte electrónico rédox y bombeo de protones al espacio intermembrana. 4 ATP sintasa Retorno protónico por F -F para la síntesis quimiosmótica de ATP.

5 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 25 Destinos metabólicos del piruvato y el complejo piruvato deshidrogenasa El piruvato procedente de la glucólisis citosólica (véase «Metabolismo de Glúcidos — Glucólisis citosólica y fermentación láctica») presenta tres destinos posibles según la disponibilidad de oxígeno y el estado celular. En condiciones anaeróbicas o en células carentes de mitocondrias, la enzima lactato deshidrogenasa lo reduce a lactato. En condiciones aeróbicas, el piruvato puede carboxilarse a oxalacetato para sostener el ciclo de Krebs o la gluconeogénesis (véase «Metabolismo de Glúcidos — Gluconeogénesis, metabolismo del glucógeno y etanol»).

No obstante, su destino oxidativo mayoritario es la entrada en la matriz mitocondrial para formar acetil-CoA. Esquema del transporte mitocondrial y descarboxilación del piruvato a acetil-CoA. DEFINICIÓN El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) es una maquinaria multienzimática mitocondrial que cataliza la descarboxilación oxidativa irreversible del piruvato hasta acetil-CoA, rindiendo y liberando por cada molécula de piruvato procesada. Dado que cada molécula de glucosa rinde dos de piruvato, el rendimiento neto en este paso es de y por glucosa consumida.

Las mutaciones genéticas que inactivan o disminuyen la actividad de este complejo causan afecciones neurodegenerativas graves, como el síndrome de Leigh, caracterizado por acidosis láctica y fallo en la producción central de ATP. 1 NADH 1 CO 2 2 NADH 2 CO 2 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 26 Diagrama de la regulación alostérica de la piruvato deshidrogenasa según carga energética. La actividad de la PDH responde a un control alostérico y covalente estricto según la carga energética celular: Activación alostérica: estimulada por sustratos y señales de baja energía como piruvato, ADP y Ca² .

En el músculo esquelético, el incremento de citosólico durante la contracción estimula directamente el complejo para acelerar la producción de energía. Inhibición alostérica: suprimida por acumulación de productos directos y abundancia energética: acetil-CoA, NADH y ATP. Regulación hormonal: la insulina activa el complejo mediante un mecanismo de desfosforilación, promoviendo el uso oxidativo de la glucosa en situaciones de saciedad. COMPRUEBA 36 ¿Por qué una elevación simultánea de NADH y acetil-CoA bloquea la piruvato deshidrogenasa?

El ciclo de Krebs: funcionamiento, balance y anaplerosis El ciclo de Krebs (o ciclo del ácido cítrico) constituye la vía común para la oxidación final de glúcidos, lípidos y aminoácidos en la matriz mitocondrial. El ciclo se inicia con la condensación de una molécula de oxalacetato (4 carbonos) y una molécula de acetil-CoA (2 carbonos) para sintetizar citrato (6 carbonos). Ca2+ Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 27 CICLO Secuencia funcional del ciclo de Krebs 1. Condensación: Oxalacetato y acetil-CoA forman citrato. 2. Isocitrato: Isomerización y control alostérico por carga energética. 3. Descarboxilaciones: Liberación de 2 CO y reducción de cofactores NADH. 4.

Fosforilación a nivel sustrato: Generación de GTP o ATP a partir de succinil-CoA. 5. Oxidaciones finales: Producción de FADH y NADH hasta regenerar oxalacetato. Por cada molécula de acetil-CoA oxidada, el balance estequiométrico genera exactamente: 3 NADH y 1 FADH ricos en electrones de alta energía. 1 GTP (equivalente a 1 ATP) formado mediante fosforilación a nivel de sustrato. 2 CO desprendidos como carbono totalmente oxidado. La ecuación estequiométrica global por cada vuelta del ciclo es: El ritmo del ciclo depende de la disponibilidad del intermediario oxalacetato y del estado energético.

Cuando la célula presenta un superávit de ATP y NADH, la enzima isocitrato deshidrogenasa sufre una fuerte inhibición alostérica. Esto genera una acumulación mitocondrial de citrato, que puede exportarse al citosol para alimentar rutas anabólicas como la biosíntesis de ácidos grasos. DEFINICIÓN Una reacción anaplerótica es toda ruta metabólica alternativa que genera y repone intermediarios del ciclo de Krebs desde el exterior del ciclo, asegurando que su capacidad catalítica no se agote cuando sus componentes se desvían a vías biosintéticas.

La síntesis de oxalacetato a partir de piruvato mitocondrial es la reacción anaplerótica cardinal de este ciclo, vital para sostener la oxidación continua de acetil-CoA. 1 Condensación 2 Isocitrato 3 Descarboxilaciones 4 Fosforilación a nivel sustrato 5 Oxidaciones finales Acetil-CoA + 3 NAD + + FAD + ADP (o GDP) + P + i 2 H O 2 2 CO + 2 3 NADH + FADH + 2 ATP (o GTP) + CoA-SH Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 28 COMPRUEBA 37 ¿Qué consecuencia celular tiene la inhibición de la isocitrato deshidrogenasa por exceso de ATP?

La cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa La energía química conservada en el NADH y el FADH se transfiere a la cadena de transporte de electrones, localizada en la membrana mitocondrial interna. Los electrones circulan a favor de gradiente rédox a través de complejos proteicos multipaso hasta reducir el oxígeno diatómico a agua: Esquema de la cadena transportadora de electrones y fosforilación por ATP sintasa. Complejo Nombre funcional y componentes Mecanismo de acción Bombeo de protones Complejo I NADH deshidrogenasa Oxida NADH a NAD y transfiere 2 electrones hacia la ubiquinona (coenzima Q).

Sí bombea protones Complejo II Succinato deshidrogenasa / Ubiquinona Oxida FADH a FAD y transfiere electrones a la ubiquinona para acoplar el flujo hacia los complejos III y IV. No bombea protones Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 29 Complejo Nombre funcional y componentes Mecanismo de acción Bombeo de protones Complejo III Citocromo bc Recibe electrones de la coenzima Q reducida y los cede al citocromo c móvil. Sí bombea protones Complejo IV Citocromo oxidasa (citocromo a) Cede los electrones al aceptor final, reduciendo . Sí bombea protones ERROR FRECUENTE Contabilizar al Complejo II como una bomba de protones es un error clásico en exámenes.

El complejo II (succinato deshidrogenasa) no atraviesa por completo la membrana mitocondrial interna y carece de bombeo de H . Por esta razón, la oxidación de 1 FADH aporta menos protones al espacio intermembrana y rinde menos ATP que la de 1 NADH. El bombeo activo unidireccional de desde la matriz hacia el espacio intermembrana genera un gradiente electroquímico con carga positiva externa denominado fuerza protón-motriz. La membrana interna es impermeable a los iones, por lo que los protones acumulados solo pueden reingresar a la matriz a través del Complejo V: COMPRUEBA 38 ¿Por qué el FADH genera menos ATP que el NADH en la fosforilación oxidativa?

IDEAS CLAVE El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) transforma piruvato en acetil-CoA de forma irreversible, produciendo 1 NADH y 1 CO por piruvato. El ciclo de Krebs procesa una molécula de acetil-CoA rindiendo exactamente 3 NADH, 1 FADH , 1 GTP (o ATP) y 2 CO . Las reacciones anapleróticas reponen los intermediarios del ciclo de Krebs, siendo esencial la síntesis de oxalacetato para sostener el flujo oxidativo. En la cadena respiratoria, únicamente los complejos I, III y IV bombean protones al espacio intermembrana; el complejo II transfiere electrones sin bombear protones.

La fuerza protón-motriz acumulada en el espacio intermembrana impulsa la síntesis de ATP al fluir los protones a través de la subunidad F hacia la subunidad catalítica F del complejo V. O + 2 1 2 2 H + H O 2 H+ Subunidad F : conducto hidrofóbico transmembrana a través del cual fluyen los acumulados, disipando el gradiente y generando una rotación mecánica. 1 H+ Subunidad F : componente catalítico orientado hacia la matriz que aprovecha el giro inducido por para condensar ADP con fosfato inorgánico ( ), liberando ATP sintetizado. 2 F 0 P i Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 30 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 39.

¿Cuáles son los reguladores alostéricos positivos y negativos del complejo piruvato deshidrogenasa? 40. ¿Cuál es la función del complejo II en la cadena de transporte de electrones y por qué no afecta directamente al gradiente? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 41. ¿Cuál es el balance neto de cofactores reducidos por cada vuelta del ciclo de Krebs? 42. ¿Qué complejo de la cadena respiratoria carece de actividad de bombeo de protones? 43. ¿Cómo modifica la insulina la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa? 44. ¿Hacia dónde bombean protones los complejos I, III y IV para generar gradiente?

5 Metabolismo de Glúcidos — Gluconeogénesis, metabolismo del glucógeno y etanol AL ACABAR SABRÁS Diferenciar las etapas de la gluconeogénesis respecto a la glucólisis identificando sus enzimas de rodeo. Explicar el papel de la compartimentación subcelular y de la lanzadera de malato en la síntesis de fosfoenolpiruvato. Contrastar la regulación de la síntesis y degradación de glucógeno entre músculo e hígado. Describir la base bioquímica de la hipoglucemia alcohólica y la glucogenosis tipo I (enfermedad de Von Gierke).

1 NADH y 3 FADH a) 2 NADH y 2 FADH b) 4 NADH y 1 FADH c) 3 NADH y 1 FADH d) Complejo I a) Complejo IV b) Complejo III c) Complejo II d) Degrada la subunidad F a) Lo activa desfosforilándolo b) Lo inhibe fosforilándolo c) Bloquea su sitio catalítico d) Al espacio intermembrana a) Hacia el citoplasma celular b) Hacia la matriz mitocondrial c) Al interior del retículo d) Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 31 PIÉNSALO ANTES DE LEER 45 ¿Por qué un individuo ebrio que no ha comido en todo el día corre un grave riesgo de sufrir un coma hipoglucémico?

Principios y sustratos de la gluconeogénesis La gluconeogénesis es la ruta anabólica que sintetiza glucosa a partir de precursores no glucídicos. Ocurre fundamentalmente en el hígado (más del 90 %) y en menor proporción en la corteza renal. Este proceso se distribuye en tres compartimentos subcelulares: la matriz mitocondrial, el citosol y el retículo endoplásmico liso. Los sustratos que alimentan esta vía ingresan en puntos metabólicos precisos: Lactato: procede de la glucólisis anaeróbica muscular o eritrocitaria; se oxida a piruvato mediante la lactato deshidrogenasa (véase «Metabolismo de Glúcidos — Glucólisis citosólica y fermentación láctica»).

Glicerol: liberado en la lipólisis del tejido adiposo; viaja al hepatocito donde la enzima glicerol quinasa lo fosforila a glicerol-3-fosfato consumiendo ATP. Posteriormente, se oxida a dihidroxiacetona fosfato (DHAP) integrándose a nivel de triosas fosfato. Solo el tejido hepático presenta niveles significativos de glicerol quinasa, evitando la competencia con otros órganos. Propionil-CoA: producto de la degradación de ácidos grasos de cadena impar; se transforma en succinil-CoA para entrar al ciclo de Krebs y rendir oxalacetato (véase «Metabolismo Lipídico — Beta-oxidación, lipogénesis y cetogénesis»).

La gran mayoría de los ácidos grasos de cadena par no rinden síntesis neta de glucosa porque generan únicamente acetil-CoA. Aminoácidos glucogénicos: rinden intermediarios del ciclo de Krebs u oxalacetato directamente; la alanina y el aspartato constituyen ejemplos destacados frente a los aminoácidos estrictamente cetogénicos (leucina y lisina). Esquema de la conversión de glicerol en dihidroxiacetona fosfato citosólica. Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 32 Clasificación de aminoácidos en glucogénicos, cetogénicos y mixtos según su destino.

COMPRUEBA 46 ¿Por qué los ácidos grasos de número par de carbonos no pueden servir como sustrato para la gluconeogénesis neta en humanos? Rodeos enzimáticos frente a los pasos irreversibles glucolíticos La gluconeogénesis comparte siete reacciones reversibles con la glucólisis, pero debe eludir tres barreras termodinámicamente irreversibles mediante rodeos enzimáticos específicos.

PROCESO Rodeos enzimáticos de la gluconeogénesis 1 Piruvato mitocondrial Carboxilación a oxa lacetato por piruvato carboxilasa 2 Fosfoenol piruvato Descarboxilación y fosforilación mediada por PEPCK 3 Fructosa- 6-fosfato Desfosforilación de FBPasa-1 eludiendo la PFK-1 4 Glucosa li bre Hidrólisis final en lu men del REL por glu cosa-6-fosfatasa Primer rodeo: De piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP) Requiere dos enzimas y gasto de enlaces de alta energía: Carboxilación mitocondrial: El piruvato entra a la mitocondria y la piruvato carboxilasa (dependiente de biotina) lo convierte en oxalacetato consumiendo un ATP. El acetil-CoA actúa como activador alostérico obligatorio de esta enzima.

Si abunda el acetil-CoA por alta ingesta o por activa β-oxidación en ayuno, se promueve la síntesis de oxalacetato para equilibrar el ciclo de Krebs o derivar a glucosa. 1 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 33 Esquema del rodeo del piruvato hacia fosfoenolpiruvato y transporte de equivalentes. Segundo rodeo: De fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato La enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa-1 (FBPasa-1) hidroliza el éster fosfato del carbono 1 liberando fosfato inorgánico (Pi). Esta reacción elude la catálisis de la PFK-1. La FBPasa-1 está potentemente inhibida por fructosa-2,6-bisfosfato y por AMP.

En presencia de glucagón, la enzima bifuncional se fosforila activando el dominio FBPasa-2, lo que degrada la fructosa-2,6-bisfosfato y desinhibe a la FBPasa-1. Tercer rodeo: De glucosa-6-fosfato a glucosa libre La glucosa-6-fosfatasa cataliza la hidrólisis final en la luz del retículo endoplásmico liso. La glucosa-6- fosfato entra al lumen mediante translocasas y el residuo fosfato se escinde, permitiendo que la glucosa no ionizada salga a la sangre mediante transportadores GLUT hacia la circulación general. Transporte de equivalentes y síntesis de PEP: La membrana mitocondrial interna carece de transportador para el oxalacetato.

La vía varía según el sustrato de partida: A partir de piruvato citosólico: El oxalacetato mitocondrial se reduce a malato mediante la malato deshidrogenasa consumiendo NADH. El malato atraviesa la membrana hacia el citosol y se reoxida a oxalacetato, regenerando NADH en el citosol (indispensable para la posterior reducción de 1,3-bisfosfoglicerato). Finalmente, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) citosólica descarboxila y fosforila el oxalacetato a PEP consumiendo un GTP. A partir de lactato: La conversión de lactato a piruvato por la lactato deshidrogenasa ya generó NADH citosólico.

Por ello, el oxalacetato mitocondrial puede ser transformado directamente en PEP por la PEPCK mitocondrial, saliendo el PEP directamente al citosol sin requerir la lanzadera de malato. 2 Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 34 ERROR FRECUENTE Confundir la regulación celular de la gluconeogénesis afirmando que el tejido muscular es capaz de suministrar glucosa al torrente sanguíneo en situaciones de hipoglucemia. El miocito carece de glucosa-6-fosfatasa; toda la glucosa-6-fosfato obtenida de sus reservas o del reciclaje intracelular entra directamente a su propia glucólisis para satisfacer su demanda energética contráctil.

COMPRUEBA 47 ¿Cómo determina el tipo de precursor (lactato frente a piruvato) la vía de salida de carbonos desde la mitocondria hacia el citosol? Ciclo de Cori e interrelación interórganos El ciclo de Cori establece una cooperación metabólica continua entre el músculo esquelético o eritrocitos y el parénquima hepático: CICLO Flujo metabólico del Ciclo de Cori 1. Glucólisis muscular: Consumo de glucosa generando piruvato y ATP 2. Fermentación láctica: Reducción a lactato regenerando NAD en músculo 3. Transporte sanguíneo: Salida de lactato a la circulación sistémica 4. Oxidación hepática: Conversión de lactato a piruvato en hepatocito 5.

Gluconeogénesis hepática: Síntesis de nueva glucosa con gasto de ATP 6. Retorno periférico: Liberación de glucosa a sangre hacia el músculo El lactato acumulado por fermentación anaeróbica en el miocito se vierte a la sangre y llega al hepatocito. La lactato deshidrogenasa hepática lo transforma en piruvato, el cual es reconvertido en glucosa a través de la gluconeogénesis con consumo de energía metabólica (equivalente a seis 1 Glucólisis muscular 2 Fermentación láctica 3 Transporte sanguíneo 4 Oxidación hepática 5 Gluconeogénesis hepática 6 Retorno periférico Metabolismo Energético y Bioquímica Médica — Apuntes 35 enlaces fosfato de alta energía).

Dicha glucosa regresa al tejido muscular periférico cerrando el ciclo. Metabolismo del glucógeno y regulación recíproca El glucógeno representa la forma de almacenamiento polimérico de la glucosa, concentrado primordialmente en hígado y músculo esquelético. Aunque el músculo contiene menor porcentaje relativo por gramo de tejido, acumula mayor masa neta total por su volumen corporal. La reserva de glucógeno hepático se agota tras 24 a 32 horas de ayuno continuo, transfiriendo el mantenimiento glicémico por completo a la gluconeogénesis.

Parámetro Glucogénesis (Síntesis) Glucogenólisis (Degradación) Punto de partida / Producto Glucosa-6-P Glucógeno Glucógeno Glucosa-1-P / Glucosa libre Enzimas principales Glucógeno sintasa, enzima ramificadora (enlaces ), glucogenina Glucógeno fosforilasa, enzima desramificadora Regulación covalente por Glucagón / Adrenalina Inactiva (fosforilada) Activa (fosforilada) Regulación covalente por Insulina Activa (desfosforilada) Inactiva (desfosforilada) Moduladores alostéricos positivos Glucosa-6-fosfato AMP (músculo), Ca² (activación de quinasa) Para la síntesis se precisa el cebador proteico glucogenina, que genera el oligómero inicial.

La UDP- glucosa pirofosforilasa activa la glucosa-1-fosfato uniendo uridina trifosfato (UTP) para formar UDP- glucosa, sustrato de la glucógeno sintasa. La enzima ramificadora introduce ramificaciones en enlaces multiplicando los extremos no reductores para acelerar futuras síntesis y degradaciones. DEFINICIÓN Glucógeno fosforilasa: enzima que cataliza la escisión fosforolítica de enlaces glucosídicos empleando…