Patologies genètiques i cromosomopaties

I 0 flashcards i 5 preguntes més al document.

Text del document

APUNTS GENÒMICA HUMANA Grau en Medicina Universitat de Lleida AprenAI 2026-2027 Resum de patologies genètiques de Genòmica Humana: cromosomopaties numèriques i estructurals, síndromes clínics, talassèmies i herència no mendeliana.

APREN.AI Índex 1 Conceptes generals de mutació i cromosomopaties numèriques Conceptes fonamentals: naturalesa temporal i llinatge cel·lular Línies cel·lulars diferents: mosaïcisme i quimerisme Alteracions cromosòmiques numèriques Classificació clínica de les aneuploïdies 2 Cromosomopaties estructurals i els seus mecanismes Classificació fonamental: reorganitzacions equilibrades i desequilibrades Reorganitzacions equilibrades: inversions i translocacions Reorganitzacions desequilibrades: delecions, duplicacions i anells Mecanismes meiotics de segregació i fertilitat Efecte de posició i gens quimera 3 Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció Aneuploïdies autosòmiques: Down, Edwards i Patau Aneuploïdies dels gonosomes Síndromes de microdeleció estructural 4 Malalties monogèniques mendelianes i moleculars Espectre de les patologies i patrons d'herència mendeliana Bases moleculars: mutació gènica i polimorfisme Hemoglobinopaties: talassèmies i drepanocitosi Penetrància, expressivitat i model de la Neurofibromatosi tipus 1 5 Mecanismes d'herència no mendeliana Mutacions dinàmiques i el fenomen d'anticipació genètica Síndrome de l'X fràgil: mecanisme patogènic i transmissió Herència mitocondrial: genoma, heteroplàsmia i efecte llindar Impremta genòmica i dissomia uniparental (UPD) Patologia de la regió 15q11-q13: Prader-Willi i Angelman 6 Resum per repassar Conceptes bàsics i cromosomopaties numèriques Cromosomopaties estructurals i síndromes clínics Malalties monogèniques i hemoglobinopaties Herència no mendeliana Solucions de les preguntes de repàs Patologies genètiques i cromosomopaties 1 Aquests apunts poden contenir errors o omissions.

Són un material de suport i no substitueixen el temari oficial ni el professorat: contrasta la informació important. Patologies genètiques i cromosomopaties 2 1 Conceptes generals de mutació i cromosomopaties numèriques EN ACABAR SABRÀS Distingir les alteracions congènites de les genètiques i el mosaïcisme del quimerisme. Diferenciar les conseqüències genètiques d'una no-disjunció en meiosi I i en meiosi II. Classificar les cromosomopaties numèriques en euploïdies i aneuploïdies identificant els seus cariotips associats. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 1 Si una cèl·lula mare comet un error separant els cromosomes, tindreu la mateixa proporció de gàmetes anòmals a la primera divisió que a la segona?

Una mutació és una alteració del material hereditari que pot afectar tant la seqüència de gens concrets com l'estructura o el nombre total de cromosomes. ESQUEMA Organització de les patologies genètiques Conceptes fonamentals: naturalesa temporal i llinatge cel·lular Per comprendre la patologia genètica, cal distingir primer el moment d'aparició d'una condició: Congènit: estat present en el moment del naixement. Moltes patologies genètiques són congènites, però no totes les anomalies congènites tenen base genètica (com ara una infecció intrauterina durant la gestació). Adquirit: trastorn que es desenvolupa després del naixement al llarg de la vida.

Cromosomopaties Alteracions a escala cromosòmica Numèriques Poliploidies i aneuploïdies Estructurals Reorganitzacions cromosòmiques Malalties monogèniques Mutacions en gens individuals Herència no mendeliana Mecanismes epigenètics i mitocondrials Patologies genètiques i cromosomopaties 3 ERROR FREQÜENT Confondre congènit amb genètic és una errada clàssica d'examen. Un procés congènit només indica que es manifesta en néixer. Si un agent infecciós danya el fetus durant l'embaràs, el nadó neix amb una lesió congènita sense cap modificació en el seu genoma.

Segons el tipus de cèl·lula on es produeix l'alteració, les mutacions es classifiquen en dos grans grups: Mutació germinal: s'origina a les gònades i afecta els gàmetes. Es transmet a la descendència, la qual pot manifestar el fenotip mutant o romandre sense expressar-lo segons factors hereditaris i ambientals. Mutació somàtica: es produeix a les cèl·lules no reproductores de la resta del cos. No es transmet mai a la descendència. Si l'error té lloc en un estadi embrionari molt primerenc, afectarà una fracció més àmplia de teixits i la manifestació serà més greu i precoç; en canvi, si sorgeix en etapes tardanes, l'impacte serà localitzat i lleu (com determinades pigues a la pell).

Línies cel·lulars diferents: mosaïcisme i quimerisme Quan un individu presenta dues o més poblacions cel·lulars genèticament diferents, distingim dos fenòmens segons l'origen zigòtic: Condició Origen dels llinatges Mecanisme i característiques Mosaïcisme Mateix origen (un òvul fecundat únic) Una cèl·lula muta postzigòticament durant el desenvolupament. Conviuen cèl·lules normals i mutades dins del mateix organisme. Quimerisme Diferent origen (dues fonts genètiques) Les poblacions provenen de zigots distints o d'un aport extern, com en el trasplantament de medul·la òssia del sexe oposat per monitorar la recidiva d'una leucèmia.

COMPROVA-HO 2 Què diferencia fonamentalment un mosaic d'una quimera a nivell de l'origen cel·lular? Alteracions cromosòmiques numèriques Les cromosomopaties són anomalies a gran escala que afecten cromosomes complets. Es divideixen en estructurals (per a reorganitzacions balancejades o desequilibrades, vegeu «Cromosomopaties estructurals i els seus mecanismes») i numèriques. Dins de les numèriques distingim dos tipus principals: 1. Euploïdies (poliploidies) Consisteixen en la pèrdua o guany de jocs sencers de cromosomes. En l'espècie humana causen habitualment avortaments espontanis i pràcticament no són compatibles amb la vida postnatal.

S'originen per dos mecanismes: Dispèrmia: fecundació d'un óvul haploide normal per part de dos espermatozoides de manera simultània. Patologies genètiques i cromosomopaties 4 Error meiòtic en la gametogènesi: fallada en la meiosi que genera gàmetes no reduïts amb el doble de material genètic (com ara la unió d'un espermatozou anòmal 46 cromosomes amb un óvul normal 23 cromosomes). 2. Aneuploïdies (somies) Afecten només un parell concret de cromosomes per defecte (monosomia) o per excés (trisomia). Sorgeixen per una errada en la segregació dels cromosomes anomenada no-disjunció. En una meiosi normal s'obtenen 4 gàmetes haploides ( ).

Si la fallada ocorre durant les divisions meiòtiques, el resultat varia: No-disjunció a la meiosi I: els cromosomes homòlegs no se separen durant l'anafase I. Aquest error genera 2 gàmetes disòmics (2n) i 2 gàmetes nul·lisòmics. Si un d'aquests gàmetes és fecundat per un gàmeta haploide normal, es formarà una trisomia o una monosomia del cromosoma implicat, respectivament. Esquema de no-disjunció a la meiosi I que genera gàmetes disòmics i nul·lisòmics. No-disjunció a la meiosi II: les cromàtides germanes no se separen a l'anafase II. Això genera 1 gàmeta disòmic, 1 gàmeta nul·lisòmic i 2 gàmetes normals (haploides).

n Patologies genètiques i cromosomopaties 5 Esquema de no-disjunció a la meiosi II amb gàmetes normals, disòmics i nul·lisòmics. El factor de risc principal per a la no-disjunció meiòtica és l'edat materna avançada. En dones joves (22-24 anys), la maquinària meiòtica alinea i segrega els cromosomes amb gran precisió; per sobre dels 42 anys, s'incrementen els errors d'alineament cel·lular, augmentant dràsticament la taxa de trisomies i monosomies. COMPROVA-HO 3 Quins gàmetes resulten d'una no-disjunció ocorreguda exclusivament durant la meiosi II?

Classificació clínica de les aneuploïdies Segons els cromosomes implicats, les aneuploïdies es divideixen en dos grups: Autosomopaties numèriques Afecten els parells ordinaris de cromosomes (del parell 1 al 22). Les monosomies completes autosòmiques, com la monosomia 21 ( ), no són viables. Les trisomies viables més rellevants són: Trisomia 21 (síndrome de Down; vegeu «Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció»). Trisomia 18 (síndrome d'Edwards, amb una mortalitat superior al 90% durant el primer any de vida; vegeu «Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció»).

Trisomia 13 (síndrome de Patau, amb un 75% de trisomies lliures i un 20% per translocacions robertsonianes; vegeu «Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció»). 45, 21 Patologies genètiques i cromosomopaties 6 Gonosomopaties numèriques Afecten els cromosomes sexuals (X i Y). Posseeixen una viabilitat clínica molt superior a la de les anomalies autosòmiques: Monosomies: síndrome de Turner amb cariotip 45,X (monosomia del gonosoma X). Trisomies: síndrome de Klinefelter amb cariotip 47,XXY (present en aproximadament 1 de cada 500 homes), síndrome 47,XYY i síndrome de la triple X (47,XXX).

Per a l'estudi detallat d'aquests fenotips clínics, vegeu «Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció». IDEES CLAU Una mutació germinal afecta els gàmetes i és transmissible, mentre que una mutació somàtica només repercuteix en l'individu que la pateix. El mosaïcisme prové d'un ónic zigot amb llinatges cel·lulars divergents, a diferència del quimerisme, que integra llinatges de dos orígens zigòtics diferents. Les euploïdies impliquen jocs cromosòmics complets (per dispèrmia o errors meiòtics no reduïts) i no solen permetre la supervivència postnatal.

La no-disjunció a la meiosi I dóna lloc a 2 gàmetes disòmics i 2 nul·lisòmics, mentre que a la meiosi II produeix 1 disòmic, 1 nul·lisòmic i 2 normals. L'edat materna avançada constitueix el factor fonamental en la gènesi d'aneuploïdies per fallada en l'alineament i segregació meiòtica. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 4. Per què una afectació congènita no és necessàriament d'origen genètic? 5. Quins productes gamètics genera una no-disjunció a la meiosi I en comparació amb la meiosi II? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 6. Quina proporció de gàmetes sans resulta d'una no-disjunció durant la meiosi I? 7.

Com es defineix la presència de dues línies genètiques derivades d'un sol zigot? 8. Quin mecanisme genera directament una poliploïdia per entrada de dos espermatozoides? El 75% dels gàmetes a) El 50% dels gàmetes b) Cap gàmeta sa c) El 25% dels gàmetes d) Quimerisme a) Mosaïcisme b) Dispèrmia c) Poliploïdia d) No-disjunció meiòtica II a) Mosaïcisme somàtic b) Dispèrmia c) No-disjunció meiòtica I d) Patologies genètiques i cromosomopaties 7 9. Quin és el cariotip caràcterístic de la síndrome de Turner? 2 Cromosomopaties estructurals i els seus mecanismes EN ACABAR SABRÀS Distingir les alteracions cromosòmiques estructurals equilibrades de les desequilibrades i les seves implicacions clíniques.

Diferenciar els mecanismes de formació d'inversions, translocacions, delecions i cromosomes en anell. Explicar per què les translocacions equilibrades provoquen problemes de fertilitat durant la segregació meiòtica. Definir el concepte d'efecte de posició i descriure com es forma un gen quimera. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 10 Com pot una persona tenir tots els seus gens intactes i, malgrat tot, ser estèril o transmetre anomalies greus als seus fills? Classificació fonamental: reorganitzacions equilibrades i desequilibrades Les alteracions estructurals dels cromosomes impliquen un canvi en la disposició física del material genètic.

Segons si es manté o no la dosi cromosòmica global, es divideixen en dues grans categories: Reorganitzacions equilibrades (balancejades): suposen una recol·locació del material sense pèrdua ni guany net d'informació genètica. El portador acostuma a tenir un fenotip normal sense clínica multisistèmica, però sol presentar problemes de fertilitat o avortaments espontanis per dificultats durant la meiosi. També poden desencadenar malalties greus per efectes de posició. Reorganitzacions desequilibrades (no balancejades): comporten una variació en la quantitat de material genètic, ja sigui per excés o per defecte.

Generalment provoquen repercussions clíniques greus, com ara alteracions del desenvolupament físic, retard en el desenvolupament psicomotor o inviabilitat fetal.

Tipus d'alteració Dosi gènica neta Impacte clínic en el portador Problemes associats Equilibrada Sense guanys ni pèrdues Habitualment asimptomàtic Infertilitat, avortaments, gens quimera Desequilibrada Guany o pèrdua de material Síndromes multisistèmics o inviabilitat Retard del desenvolupament, malformacions 47,XXY a) 47,XXX b) 47,XYY c) 45,X d) Patologies genètiques i cromosomopaties 8 ESQUEMA Classificació de les reorganitzacions cromosòmiques estructurals Reorganitzacions equilibrades: inversions i translocacions En les reorganitzacions equilibrades tota la informació hi és present, però reordenada. Dins d'aquest grup trobem les inversions i les translocacions.

Inversions Una inversió consisteix en el trencament d'un segment cromosòmic que gira 180 graus sobre si mateix abans de tornar-se a soldar. Segons si el fragment invertit conté o no el centròmer, es classifiquen en: Inversió pericèntrica: la regió invertida inclou el centròmer, amb punts de trencament a banda i banda d'aquest. Un exemple comú i polimòrfic a la població general és la inversió del cromosoma 9, que no sol produir patologia. Inversió paracèntrica: el fragment invertit no inclou el centròmer, sinó que es limita estrictament a un dels braços del cromosoma.

Translocacions recíproques i robertsonianes Una translocació implica l'intercanvi de segments entre dos cromosomes diferents que no són homòlegs. Es divideixen en dues modalitats: Translocació recíproca: dos cromosomes no homòlegs intercanvien fragments entre si (per exemple, un intercanvi entre el cromosoma 11 i el 19). No s'elimina informació biològica essencial, però s'altera la disposició gènica nativa. Translocació robertsoniana: té lloc exclusivament entre cromosomes acrocèntrics (cromosomes 13, 14, 15, 21 i 22).

En aquest procés es produeix la fusió dels braços llargs d'aquests cromosomes, amb pèrdua dels extrems dels braços curts (regions telomèriques o satèl·lits sense informació genètica rellevant). Reorganitzacions equilibrades Sense variació en la dosi genètica Inversions Girs de 180 graus d'un segment Translocacions Intercanvis entre cromosomes no homòlegs Reorganitzacions desequilibrades Pèrdua o guany de material genètic Delecions Pèrdues terminals o intersticials Duplicacions Guanys per recombinació no homòloga Cromosomes en anell Fusió circular per pèrdua telomèrica Patologies genètiques i cromosomopaties 9 Esquema del mecanisme de fusió en una translocació robertsoniana.

Aquesta reorganització manté el material essencial, però redueix el recompte cromosòmic a 45 cromosomes funcionals en el portador equilibrat. Una translocació robertsoniana entre el 14 i el 21 pot originar gàmetes amb un cromosoma 21 addicional adherit al 14, constituint la base del 2-3% dels casos de síndrome de Down (vegeu «Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció»). COMPROVA-HO 11 Per què un individu portador d'una translocació robertsoniana entre el 13 i el 14 no sol presentar patologia congènita malgrat tenir 45 cromosomes?

Reorganitzacions desequilibrades: delecions, duplicacions i anells Quan la reorganització comporta una modificació en la dosi genètica, sorgeixen alteracions no balancejades. Aquestes anomalies provoquen quadres dismòrfics i retard del desenvolupament: Delecions: impliquen la pèrdua d'un fragment cromosòmic. Si la pèrdua s'esdevé a l'extrem distal o telomèric es denomina deleció terminal, mentre que si succeeix a l'interior d'un braç s'anomena deleció intersticial. Destaquen les delecions terminals dels cromosomes 5 (síndrome de Cri-Du- Chat) i 4 (síndrome de Wolff-Hirschhorn; per a la clínica detallada d'ambdues, vegeu «Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció»).

Duplicacions: suposen el guany d'un segment cromosòmic. Solen originar-se per un entrecreuament o recombinació desigual en zones amb alta homologia de seqüència entre cromosomes homòlegs. Com a resultat del salt d'una regió, s'obté un cromosoma duplicat i un altre delecionat. Cromosomes en anell: estructura formada quan un cromosoma pateix trencaments als dos extrems distals (amb pèrdua dels telòmers) i els extrems lliures resultants es fusionen sobre si mateixos de manera circular. Diagrama de la formació d'un cromosoma en anell per pèrdua telomèrica.

Patologies genètiques i cromosomopaties 10 DEFINICIÓ Un cromosoma en anell és una reorganització circular generada per la pèrdua dels telòmers de tots dos braços cromosòmics i la unió posterior dels extrems fracturats. ERROR FREQÜENT Confondre les inversions pericèntriques amb les paracèntriques. Recorda que el prefix peri- significa 'al voltant' (abraça el centròmer), mentre que para- significa 'al costat' (el centròmer en queda fora). Confondre aquests punts de trencament en un examen comporta una pèrdua immediata de puntuació.

Mecanismes meiotics de segregació i fertilitat La raó fonamental per la qual els portadors d'anomalies equilibrades pateixen infertilitat o pèrdues gestacionals recurrents rau en el comportament dels cromosomes durant la meiosi I. Per tal d'aparellar totes les regions que comparteixen homologia, els cromosomes involucrats en una translocació recíproca no poden formar un bivalent ordinari, sinó que han d'adoptar una configuració en forma de creu o estrella de 4 puntes durant la profase I.

Quan arriba l'anafase I, la separació d'aquest complex tetravalent pot seguir diferents patrons de segregació: COMPROVA-HO 12 Quina conseqüència té la configuració en estrella de quatre puntes a la meiosi I per a la fertilitat d'un portador balancejat? Efecte de posició i gens quimera Una reorganització cromosòmica equilibrada no modifica la seqüència primària de nucleòtids, però pot alterar el veïnatge cromatínic d'un gen, procés conegut com a efecte de posició. En canviar d'entorn genòmic, un gen pot perdre els seus elements reguladors ordinaris o quedar exposat a regions promotores hiperactives d'un altre cromosoma, donant lloc a una transcripció desregulada.

Així mateix, la ruptura i recombinació de fragments pot fusionar segments codificants de dos gens diferents: Repartiment alternant (normal o equilibrat): els cromosomes se separen de manera que els gàmetes reben o bé els dos cromosomes ordinaris, o bé els dos cromosomes translocats complets. Genera gàmetes viables (normals o portadors equilibrats). 1 Repartiment adjacent 1 (desigual): segregació de cromosomes homòlegs cap a pols oposats combinats amb no homòlegs. Genera gàmetes amb greus dupletes i carències gèniques, completament inviables. 2 Repartiment adjacent 2 (desigual): els centròmers homòlegs migren junts cap al mateix pol celular.

Condueix a gàmetes amb extrems desequilibrats que acaben en inviabilitat embrionària o avortaments espontanis primerencs. 3 Patologies genètiques i cromosomopaties 11 DEFINICIÓ Un gen quimera és una nova seqüència gènica resultant de la fusió de fragments procedents de dos gens diferents com a conseqüència d'un reordenament estructural. Esquema de translocacions del gen IGH generant gens quimera limfoides. Aquesta unió condueix a la síntesi d'una proteïna nova anòmala.

Un exemple clar és la translocació que apropa el gen IGH (al cromosoma 14) al gen BCL-6, situació que aboca a una pèrdua del control regulador d'aquest darrer, una alteració en la proliferació cel·lular i el desenvolupament de patologies greus com ara neoplàsies limfoides. IDEES CLAU Les reorganitzacions equilibrades conserven tota la informació gènica, causant infertilitat o avortaments però sense clínica multisistèmica en el portador. Les inversions pericèntriques inclouen el centròmer en el fragment girat, mentre que les paracèntriques queden confinades a un sol braç.

Les translocacions robertsonianes tenen lloc només entre cromosomes acrocèntrics (13, 14, 15, 21 i 22) per fusió dels braços llargs. Durant la meiosi I, les translocacions formen una configuració en estrella de quatre puntes que sovint segrega de forma desigual cap a gàmetes inviables. L'efecte de posició i la creació de gens quimera (com la translocació entre IGH i BCL-6) poden desencadenar malalties greus en trencar la regulació gènica. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 13. En què es diferencia una inversió pericèntrica d'una paracèntrica? 14. Quins cromosomes poden participar en una translocació robertsoniana? 15.

Com pot una translocació aparentment equilibrada produir una patologia greu com un limfoma? Patologies genètiques i cromosomopaties 12 Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 16. Quin tipus d'inversió implica trencaments a banda i banda del centròmer cromosòmic? 17. Quina alteració estructural es produeix en perdre ambdós extrems distals telomèrics d'un mateix cromosoma? 18. Quina d'aquestes combinacions cromosòmiques és susceptible de formar una translocació robertsoniana? 19. Com s'anomena el gen híbrid format per la unió de fragments de dos orígens diferents?

3 Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció EN ACABAR SABRÀS Distingir les bases citogenètiques i la incidència de les trisomies autosòmiques 21, 18 i 13 Comparar les manifestacions clíniques i el rol dels cromosomes sexuals en Turner i Klinefelter Identificar les característiques clíniques de les microdelecions terminals a Cri-Du-Chat i Wolff- Hirschhorn PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 20 Per què un individu amb tres cromosomes sexuals (XXY) pot sobreviure millor que un individu amb una trisomia d'un autosoma mitjà? Les alteracions cromosòmiques produeixen quadres clínics multisistèmics a causa del gran nombre de gens implicats en els segments afectats.

Aquestes anomalies poden implicar autosomes o cromosomes sexuals, ja sigui per canvis numèrics globals o per pèrdues de fragments submicroscòpics. Translocació robertsoniana a) Deleció intersticial b) Inversió pericèntrica c) Inversió paracèntrica d) Translocació recíproca a) Duplicació en tàndem b) Cromosoma en anell c) Inversió paracèntrica d) Cromosomes 14 i 21 a) Cromosomes 4 i 5 b) Cromosomes 1 i 2 c) Cromosomes 9 i 11 d) Gen telomèric a) Gen quimera b) Gen bivalent c) Pseudogèn d) Patologies genètiques i cromosomopaties 13 Aneuploïdies autosòmiques: Down, Edwards i Patau Les trisomies autosòmiques viables en néixer afecten cromosomes específics.

La més prevalent és la síndrome de Down (trisomia del cromosoma 21, que és acrocèntric). En aquesta patologia, el 95% dels casos s'originen per una trisomia lliure regular (vegeu «Conceptes generals de mutació i cromosomopaties numèriques»). Entre el 2% i el 3% es deuen a translocacions robertsonianes (vegeu «Cromosomopaties estructurals i els seus mecanismes»), habitualment entre els cromosomes 14 i 21, i un altre 2-3% corresponen a casos de mosaïcisme cel·lular. Esquema dels principals trets físics de la síndrome de Down.

El quadre clínic del Down comprèn discapacitat intel·lectual, hipotonia muscular, cardiopaties congènites, solc palmar únic transversal, clinodactília i trets facials com nas ample, front ample i fenedures palpebrals obliqües. També presenten paladar elevat amb problemes de deglució, anomalies digestives com la malaltia de Hirschsprung, trastorns d'ansietat i una predisposició incrementada a patir leucèmies i malalties autoimmunes. D'altra banda, la síndrome d'Edwards consisteix en una trisomia del cromosoma 18 (cromosoma no acrocèntric). Té una incidència d'1 de cada 7.000 nascuts vius, però un 95% dels fetus afectats pateixen avortament espontani.

Presenta una mortalitat superior al 90% durant el primer any de vida provocada per complicacions cardíaques, renals i neurològiques. Físicament destaquen la micrognàtia amb perfil d'ocellet, l'occíput prominent i el tancament anòmal dels punys amb encavalcament característic dels dits. Patologies genètiques i cromosomopaties 14 Esquema del fenotip neonatal de la síndrome d'Edwards. La síndrome de Patau correspon a la trisomia del cromosoma 13 (acrocèntric). Al voltant del 95% dels fetus moren intrauterinament. Dels nascuts vius, el 75% presenten trisomia lliure i el 20% una translocació robertsoniana.

Els nadons mostren llavi leporí, fissura palatina, greus alteracions neurològiques i una supervivència molt curta. COMPROVA-HO 21 Quina diferència citogenètica clau existeix entre els mecanismes de translocació de la síndrome de Down i la d'Edwards? Aneuploïdies dels gonosomes Les anomalies numèriques en els cromosomes sexuals presenten fenotips més moderats gràcies a fenòmens com la inactivació del cromosoma X. Patologies genètiques i cromosomopaties 15 Esquema de les anomalies físiques pròpies de la síndrome de Turner. La síndrome de Turner presenta un cariotip 45,X per monosomia d'un cromosoma sexual. S'observa en 1 de cada 10.000 a 5 de cada 10.000 noies.

Molts embrions s'avorten espontàniament. Les nenes que neixen manifesten baixa alçada per absència de la regió PAR del cromosoma X, coll curt i alat (pterygium colli), tòrax ample amb hipertelecrèlia (areoles mamàries separades), deformitats en el colze (cubitus valgus), coartació aòrtica, nevus múltiples i amenorrea primària per disgenèsia gonadal amb esterilitat. La síndrome de Klinefelter es defineix pel cariotip 47,XXY i afecta aproximadament 1 de cada 500 homes. El cromosoma X addicional s'inactiva en gran part, però l'expressió del gen SRY al cromosoma Y manté la diferenciació masculina.

Clínicament cursa amb hipogonadisme (testicles petits), azoospèrmia amb esterilitat, proporcions eunucòides amb extremitats allargades, cara arrodonida, ginecomàstia, carència de pèl facial i corporal, i risc elevat d'osteoporosi. Altres anomalies gonosòmiques numèriques inclouen la trisomia X (47,XXX) i la síndrome 47,XYY, sovint diagnosticades tardanament a causa d'un fenotip poc marcat. ERROR FREQÜENT Confondre l'origen de la baixa estatura a Turner amb un defecte hormonal aïllat. La pèrdua d'alçada prové directament de la pèrdua de gens a la regió pseudoautosòmica (PAR) del gonosoma X absent, no simplement d'un dèficit secundari d'estrògens.

Patologies genètiques i cromosomopaties 16 COMPROVA-HO 22 Per què els pacients amb síndrome de Klinefelter es desenvolupen com a homes malgrat tenir dos cromosomes X? Síndromes de microdeleció estructural Les reorganitzacions desequilibrades poden implicar pèrdues terminals de braços cromosòmics ocasionant pèrdues gèniques greus: Síndrome de Cri-Du-Chat: causada per una pèrdua a l'extrem del braç curt del cromosoma 5 (del 5p, amb cariotip 46,XX,del5 o 46,XY,del5). Es produeix en 1 de cada 15.000 individus. El signe clínic guia és un plor agut similar al miol d'un gat causat per hipoplàsia laríngia, acompanyat de microcefàlia, arrel nasal ampla, epicant, micrognàtia i greu retard psicomotor.

Síndrome de Wolff-Hirschhorn: deguda a una deleció terminal a l'extrem curt del cromosoma 4 (del 4p, com 46,XY,del4 o 46,XX,del4). Apareix en 1 de cada 50.000 nascuts. Es distingeix pel rostre característic en forma de «casc de guerrer grec», definit per front ample, hipertelorisme, celles arquejades, pont nasal prominent, microcefàlia, alteracions auriculars i un sever retard del desenvolupament.

ESQUEMA Classificació de les anomalies cromosòmiques clíniques Síndrome Cariotip / Alteració Classificació Trets clínics principals Down 47,+21 (lliure 95%), rob (2-3%), mosaic (2-3%) Aneuploïdia autosòmica Hipotonia, cardiopatia congènita, plec palmar únic, retard intel·lectual Aneuploïdies autosòmiques Trisomies 21, 18 i 13 Síndrome de Down Trisomia 21 Síndrome d'Edwards Trisomia 18 Síndrome de Patau Trisomia 13 Aneuploïdies gonosòmiques Síndromes de Turner i Klinefelter Síndrome de Turner Monosomia 45,X Síndrome de Klinefelter Trisomia 47,XXY Microdelecions estructurals Pèrdues terminals a 5p i 4p Cri-Du-Chat Deleció 5p Wolff-Hirschhorn Deleció 4p Patologies genètiques i cromosomopaties 17 Síndrome Cariotip / Alteració Classificació Trets clínics principals Edwards 47,+18 Aneuploïdia autosòmica Retard greu, punys tancats encavalcats, orelles displàsiques, >90% mortalitat a l'any Patau 47,+13 (lliure 75%, rob 20%) Aneuploïdia autosòmica Llavi leporí, fissura palatina, microcefàlia, mort neonatal precoç Turner 45,X Aneuploïdia gonosòmica Dones amb baixa talla, coll alat, disgenèsia gonadal, amenorrea Klinefelter 47,XXY Aneuploïdia gonosòmica Homes amb extremitats llargues, ginecomàstia, hipogonadisme, esterilitat Cri-Du-Chat 46,del(5p) Microdeleció Plor de gat, microcefàlia, epicant, retard psicomotor sever Wolff- Hirschhorn 46,del(4p) Microdeleció Aparença de casc grec, hipertelorisme, defectes auriculars, retard profund PER RECORDAR-HO L'afectació fenotípica en el mosaic cel·lular sol ser molt més lleu que en les trisomies pures perquè conviuen línies cel·lulars sanes amb línies cel·lulars aneuploides en el mateix individu.

COMPROVA-HO 23 Quina troballa facial típica permet orientar la sospita de síndrome de Wolff-Hirschhorn? IDEES CLAU La síndrome de Down (trisomia 21) té origen majoritari en una trisomia lliure (95%), seguida de translocacions robertsonianes (2-3%) i mosaïcisme (2-3%). Les trisomies 18 (Edwards) i 13 (Patau) presenten una mortalitat neonatal o intrauterina extremadament alta, superant el 90% durant el primer any. La síndrome de Turner (45,X) provoca baixa estatura per absència de la regió PAR i disgenèsia gonadal femenina. A la síndrome de Klinefelter (47,XXY), la presència del gen SRY al cromosoma Y determina el sexe masculí tot i la inactivació parcial del cromosoma X extra.

Les microdelecions 5p (Cri-Du-Chat) i 4p (Wolff-Hirschhorn) produeixen malformacions facials típiques com el plor felí i la fàcies de casc grec. Patologies genètiques i cromosomopaties 18 COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 24. En quina proporció contribueixen les translocacions robertsonianes a la gènesi de les síndromes de Down i Patau? 25. Quins factors cromosòmics condicionen la talla baixa i la pèrdua de fertilitat en la síndrome de Turner? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 26. Quin és l'origen citogenètic més freqüent de la síndrome de Down? 27. Quina trisomia s'associa a dits encavalcats i mortalitat de més del 90% el primer any? 28.

Quin cariotip correspon típicament a la síndrome de Klinefelter? 29. Quina alteració cromosòmica és responsable de la síndrome de Cri-Du-Chat?

Translocació robertsoniana entre 14 i 21 a) Trisomia lliure regular per no-disjunció b) Mosaïcisme durant les primeres mitosis c) Microdeleció terminal del braç llarg d) Monosomia X (Turner) a) Trisomia 21 (Down) b) Trisomia 18 (Edwards) c) Trisomia 13 (Patau) d) 46,XY,del4 a) 45,X b) 47,XXY c) 47,XYY d) Duplicació parcial del cromosoma 18 a) Deleció del telòmer 4p b) Translocació robertsoniana acrocèntrica c) Deleció terminal del braç curt 5p d) Patologies genètiques i cromosomopaties 19 4 Malalties monogèniques mendelianes i moleculars EN ACABAR SABRÀS Diferenciar els patrons d'herència mendeliana bàsics i distingir una mutació d'un polimorfisme genètic.

Identificar les mutacions puntuals del DNA i la seva repercussió sobre la pauta de lectura. Explicar les bases genètiques de les alfa i beta talassèmies i de la drepanocitosi. Comprendre la diferència entre penetrància i expressivitat clínica mitjançant el model de la NF1. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 30 Com pot ser que dues persones de la mateixa família amb exactament la mateixa mutació genètica mostrin símptomes clínics tan diferents? Espectre de les patologies i patrons d'herència mendeliana Les patologies humanes es distribueixen al llarg d'un continu segons el pes relatiu de la genètica i l'ambient.

En un extrem se situen els trastorns purament genètics, com les anomalies cromosòmiques (vegeu «Conceptes generals de mutació i cromosomopaties numèriques») i les malalties gèniques. En l'extrem oposat trobem les afeccions purament ambientals o adquirides. Entremig s'ubiquen les malalties complexes o multifactorials, en què una predisposició genètica interactua directament amb desencadenants de l'entorn. Les malalties monogèniques es deuen a l'alteració d'un sol gen i constitueixen la categoria més freqüent dins les patologies hereditàries.

Mentre que les cromosomopaties s'identifiquen mitjançant l'estudi del cariotip i les microdelecions mitjançant microarrays cromosòmics (vegeu «Principals síndromes cromosòmics i de microdeleció»), les patologies gèniques requereixen habitualment la seqüenciació del DNA per a la seva detecció. L'eina bàsica per a l'anàlisi de la transmissió monogènica és l'arbre genealògic o pedigrí. Segons el patró de segregació, distingim tres models mendelians clàssics: Autosòmic dominant: la mutació s'expressa tant en heterocigosi com en homocigosi. S'observen individus afectats en totes les generacions consecutives (transmissió vertical). Cada persona afectada té, per regla general, un progenitor afectat.

La patologia es distribueix per igual entre ambdós sexes. Autosòmic recessiu: la manifestació requereix la presència de dos al·lels mutats (homocigosi o heterocigosi composta). Els subjectes afectats solen aparèixer de manera aïllada en una sola generació familiar procedents de progenitors sans portadors. Afecta homes i dones amb la mateixa freqüència. Lligat al cromosoma X: el patró depèn del sexe biològic. Els homes que reben l'al·lel mutat manifesten la malaltia en estar en condició d'hemicigosi. Les dones solen actuar com a portadores Patologies genètiques i cromosomopaties 20 sanes.

No s'observa mai transmissió directa de pare a fill home; totes les filles d'un pare afectat seran portadores obligades. COMPROVA-HO 31 Per quina raó un home afectat per un trastorn recessiu lligat al cromosoma X no pot transmetre la malaltia als seus fills mascles? Bases moleculars: mutació gènica i polimorfisme Una mutació consisteix en una alteració en la seqüència de nucleòtids del material genètic. Convé establir una clara distinció formal respecte al concepte de variant polimòrfica. DEFINICIÓ Un polimorfisme genètic és una variant al·lèlica en un locus determinat que presenta una freqüència superior a l'1% a la població general i que manca d'efecte deleteri.

Contribueix a la variabilitat fenotípica interindividual i resulta útil com a marcador en estudis de lligament. Pel que fa a les mutacions puntuals i alteracions de petita escala, podem classificar els canvis segons el mecanisme i la seva repercussió sobre la pauta de lectura: Mecanisme molecular Tipus de canvi Efecte funcional sobre la traducció Substitució de bases Transició (purina per purina o pirimidina per pirimidina) / Transversió (purina per pirimidina o viceversa) Sinònima: codifica el mateix aminoàcid (neutra). Missense: produeix un canvi d'aminoàcid. Nonsense: genera prematurament un codó d'aturada (stop).

Alteracions de l'esplaiament (splicing) Modifiquen llocs d'unió o eliminació d'introns i alteren el processament del mRNA. Insercions i delecions Múltiples de 3 nucleòtids (in-frame) Addició o pèrdua d'un o més aminoàcids sense modificar la pauta restant. No múltiples de 3 nucleòtids Canvi del marc de lectura (frameshift), alterant tots els codons posteriors i creant habitualment un senyal d'aturada prematur. D'altres alteracions moleculars inclouen petites duplicacions, reorganitzacions gèniques i mutacions que afecten el processament i traducció del missatger, a més de les mutacions dinàmiques per expansió de repeticions (vegeu «Mecanismes d'herència no mendeliana»).

COMPROVA-HO 32 Quina diferència funcional existeix entre una mutació per deleció puntual de 3 parells de bases i una de 2 parells de bases en una regió codificant? Patologies genètiques i cromosomopaties 21 Hemoglobinopaties: talassèmies i drepanocitosi L'hemoglobina és una proteïna tetramèrica que transporta l'oxigen i està formada per dues cadenes de tipus alfa i dues cadenes de tipus beta. Els gens responsables s'agrupen en dos clústers gènics diferenciats: Clúster de la globina alfa: situat al cromosoma 16 (regió 16p13.3).

Conté dos gens funcionals idèntics per cromosoma, anomenats alfa-1 i alfa-2, sumant un total de 4 al·lels funcionals en un individu diploide sa (sempre s'està sintetitzant). Clúster de la globina beta: localitzat al cromosoma 11 (regió 11p15.4). Inclou un sol gen funcional per a la globina beta ( ), juntament amb els gens per a les cadenes gamma i delta. Esquema dels clústers gènics de les globines als cromosomes 11 i 16. Les talassèmies són malalties caracteritzades per la disminució o absència de síntesi d'un tipus de cadena de globina. Clínicament, provoquen anèmia microcítica (glòbuls vermells petits amb baixa concentració d'hemoglobina).

En el cas de l'alfa-talassèmia, la causa principal són delecions que afecten el clúster del cromosoma 16: La gravetat clínica depèn directament del nombre de gens alfa funcionals: Pèrdua d'1 o 2 gens: individus portadors heterozigots amb trets asimptomàtics o microcitosi lleu. Pèrdua de 3 gens: genera un dèficit greu de cadenes alfa. Les cadenes beta sobrants s'associen entre si formant tetràmers anòmals ( ) anomenats hemoglobina H, causant la malaltia d'HbH. Pèrdua de 4 gens (absència total): és incompatible amb la vida i condueix a la síndrome d'hidrops fetal (mort intrauterina o neonatal precoç per anòxia greu).

β Deleció de 3,7 kb: un entrecreuament desigual produeix la pèrdua de la porció adjacent d'alfa-1 i alfa-2, formant un sol gen funcional quimèric (híbrid). 1 Deleció de 4,2 kb: elimina de manera sencera el gen alfa-2, deixant únicament el gen alfa-1 operatiu en el cromosoma afectat. 2 β 4 Patologies genètiques i cromosomopaties 22 Diagrama de les delecions al·lèliques del clúster alfa i la seva correlació clínica. En contraposició, en el clúster de la globina beta es descriuen més de 900 mutacions puntuals causants de beta-talassèmia.

La drepanocitosi (o anèmia falciforme) és una hemoglobinopatia estructural originada per una alteració molecular específica: una mutació puntual de canvi de base en la qual una Adenina és substituïda per una Timina en el gen de la beta-globina. Aquest canvi converteix el codó de l'àcid glutàmic en un codó per a Valina a la posició 6 (Glu6Val). La presència de la globina mutada desestabilitza l'estructura de l'hemoglobina, provocant que els eritròcits perdin elasticitat, es deformin en forma de falç i es tornin rígids, especialment en condicions de desoxigenació o medi àcid.

Patologies genètiques i cromosomopaties 23 ESQUEMA Espectre de fenotips de l'alfa- talassèmia segons al·lels funcionals ERROR FREQÜENT Confondre el defecte de les talassèmies amb el de la drepanocitosi. Les talassèmies són dèficits quantitatius de síntesi (es produeix menys quantitat de cadenes normals), mentre que la drepanocitosi és una alteració qualitativa o estructural (mutació puntual Glu6Val que altera la conformació de la proteïna). COMPROVA-HO 33 Quina composició de cadenes presenta l'hemoglobina H (HbH) que s'acumula en subjectes amb només un gen alfa funcional?

Penetrància, expressivitat i model de la Neurofibromatosi tipus 1 Dins la genètica monogènica s'han d'establir clarament dos conceptes fonamentals que expliquen les diferències entre genotip i manifestació clínica: DEFINICIÓ Penetrància: concepte estadístic que indica el percentatge d'individus portadors d'un genotip concret que manifesten algun símptoma de la malaltia. Pot ser completa (100% dels portadors desenvolupen la malaltia) o incompleta o reduïda (<100%). Expressivitat: grau d'intensitat o diversitat clínica amb què es manifesta el fenotip patològic en els individus afectats. Pot ser homogènia o variable.

El model paradigmàtic per entendre aquests dos fenòmens és la Neurofibromatosi tipus 1 (NF1). Es tracta d'una malaltia neurocutània d'herència autosòmica dominant amb una prevalença de 1 cas per cada 3.000 persones. Aproximadament el 50% dels casos s'hereten d'un progenitor afectat, mentre Genotip sa 4 gens alfa funcionals Portador asimptomàtic 3 gens funcionals Tret alfa-talassèmic 2 gens funcionals Malaltia d'HbH 1 gen funcional, formació de tetràmers beta Hidrops fetal 0 gens funcionals, letalitat perinatal Patologies genètiques i cromosomopaties 24 que el 50% restant apareixen per mutacions noves (de novo). La NF1 presenta una penetrància completa amb expressivitat clínica molt variable.

Això implica que tots els subjectes que posseeixen la mutació manifestaran la malaltia, però l'espectre de símptomes dins d'una mateixa família amb la mateixa alteració genètica pot variar radicalment: des de signes lleus com taques «cafè amb llet», efèlides (pigues) axil·lars o inguinals i nòduls de Lisch a l'iris, fins a manifestacions greus amb múltiples neurofibromes plexiformes i tumors cerebrals. ESQUEMA Espectre clínic variable a la Neurofibromatosi tipus 1 COMPROVA-HO 34 Si un pacient amb la mutació de NF1 presenta únicament taques de cafè amb llet mentre que el seu germà desenvolupa múltiples neurofibromes, parlem d'un exemple de penetrància incompleta o d'expressivitat variable?

Manifestacions cutànies lleus Taques cafè amb llet i efèlides axil·lars Signes oculars Nòduls de Lisch a l'iris Tumors benignes Múltiples neurofibromes perifèrics Afecció neurològica greu Tumors cerebrals o del sistema nerviós Patologies genètiques i cromosomopaties 25 IDEES CLAU Les malalties monogèniques impliquen alteracions en un sol gen i segueixen patrons de segregació autosòmics (dominants o recessius) o lligats al cromosoma X. Un polimorfisme té una freqüència al·lèlica >1% a la població i és innocu, mentre que una mutació té caràcter patològic o deleteri. El clúster de la globina alfa es localitza al cromosoma 16 (amb 4 al·lels funcionals en total) i el de la beta al cromosoma 11.

Les delecions de 3,7 kb i 4,2 kb al clúster alfa redueixen el nombre de gens funcionals, conduint a la malaltia d'HbH (1 gen funcional) o a l'hidrops fetal (0 gens funcionals). La drepanocitosi està originada per una transversió de bases que comporta la mutació Glu6Val en la cadena de beta-globina. La Neurofibromatosi tipus 1 (NF1) presenta penetrància completa (el 100% dels portadors presenten clínica) i una expressivitat fortament variable entre afectats. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 35. Quina diferència mecànica existeix entre la deleció alfa de 3,7 kb i la de 4,2 kb? 36. Com es distingeixen formalment els conceptes de penetrància i expressivitat en genètica mendeliana?

Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 37. Quina definició correspon exactament a un polimorfisme genètic? 38. En quin cromosoma es troba el clúster gènic de la globina alfa? 39. Quina alteració molecular concreta origina la drepanocitosi?

Mutació puntual que canvia la pauta de lectura a) Variant no deletèria amb freqüència superior a l'1% b) Pèrdua d'un gen complet amb manifestació greu c) Variant deletèria amb freqüència menor a l'1% d) Cromosoma 11 a) Cromosoma 13 b) Cromosoma X c) Cromosoma 16 d) Mutació nonsense amb aparició d'un codó d'aturada a) Deleció completa del gen beta al cromosoma 11 b) Inserció de dues bases provocant un canvi de marc c) Substitució de bases que canvia àcid glutàmic per valina d) Patologies genètiques i cromosomopaties 26 40. Quin comportament genètic caracteritza la Neurofibromatosi tipus 1 (NF1)?

5 Mecanismes d'herència no mendeliana EN ACABAR SABRÀS Diferenciar els mecanismes bàsics de mutació dinàmica, herència mitocondrial, impremta gènica i dissomia uniparental. Descriure la base patogènica i les taxes de penetrància de la síndrome de l'X fràgil. Explicar els conceptes d'heteroplàsmia i llindar en la transmissió de patologies mitocondrials. Distingir les síndromes de Prader-Willi i Angelman segons l'origen de la manca d'expressió a 15q11-q13. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 41 Com pot ser que dos individus amb una mateixa alteració cromosòmica a la regió 15q11-q13 manifestin dues síndromes clíniques completament oposades?

Mutacions dinàmiques i el fenomen d'anticipació genètica Les lleis clàssiques de la genètica assumeixen que els al·lels es transmeten inalterats de generació en generació. No obstant això, les mutacions dinàmiques trenquen aquest principi fonamental. Es tracta de canvis moleculars que varien d'extensió durant les divisions cel·lulars i en passar a la descendència. Aquestes mutacions es localitzen en regions del genoma molt repetitives i polimòrfiques, generalment formades per expansions de repeticions de trinucleòtids. En aquests fragments d'ADN, una seqüència pot començar sent un polimorfisme normal en la població general.

Si el nombre de repeticions creix, esdevé una premutació i finalment assoleix el rang de mutació completa. Aquest augment progressiu d'unitats repetides de pares a fills explica el concepte d'anticipació genètica: l'aparició de símptomes de forma més precoç i amb una gravetat clínica més severa a mesura que avancen les generacions familiars. Altres exemples clínics associats a expansions o alteracions relacionades inclouen l'atròfia muscular espinal (AME), diverses atàxies, la distròfia miotònica i la corea de Huntington.

Síndrome de l'X fràgil: mecanisme patogènic i transmissió La síndrome de l'X fràgil representa la causa hereditària més freqüent de retard mental i presenta una freqüència aproximada d'1 de cada 4000 naixements. El seu quadre clínic és ampli, des d'un retard lleu fins a afectacions cognitives severes acompanyades de dèficit d'atenció.

Els signes dismòrfics Penetrància completa i expressivitat homogènia a) Penetrància incompleta i expressivitat variable b) Penetrància incompleta i expressivitat homogènia c) Penetrància completa i expressivitat variable d) Patologies genètiques i cromosomopaties 27 característics inclouen cara allargada, orelles grans, mandíbula prominent, peus plans i hiperelasticitat articular. Fotografia de pacients que presenten trets dismòrfics característics de la síndrome de l'X fràgil. La base molecular d'aquest trastorn rau en el gen FMR1, situat al cromosoma X. La patologia es desencadena per l'expansió del triplet CGG a la regió 5' no traduïda de l'exó 1.

Quan aquesta regió supera el límit fisiològic de repeticions, es produeix un esdeveniment epigenètic decisiu: la hipermetilació de la regió promotora. Les citosines es metilen de forma anòmala, fet que allunya i desorganitza la regulació transcripcional, provocant la inactivació del promotor i el silenciament complet del gen FMR1. Aquest trastorn segueix un patró d'herència dominant lligada al cromosoma X, però amb diferències de risc segons el progenitor. Si una dona és portadora d'una premutació, aquesta té una gran probabilitat d'expandir-se a mutació completa en la seva meiosi perquè disposa de dos cromosomes X.

En canvi, els homes amb una premutació presenten un risc molt menor que aquesta passi a mutació completa cap als seus fills. Per aquest motiu, la mare és la transmissora principal del risc d'afectació en la descendència (a diferència d'altres alteracions estructurals de l'X no repetitives, on el risc paternal pot ser rellevant per l'elevat nombre de divisions a la línia germinal masculina). La malaltia mostra una manifestació asimètrica entre sexes. La penetrància clínica de la síndrome de l'X fràgil és d'aproximadament el 76% en homes i el 32% en dones, de manera que les dones afectades solen presentar una expressivitat més atenuada gràcies a la compensació del segon cromosoma X.

Patologies genètiques i cromosomopaties 28 COMPROVA-HO 42 Per quin mecanisme una expansió del triplet CGG al gen FMR1 anul·la la síntesi de la proteïna si no afecta els codons de la seqüència codificant? Herència mitocondrial: genoma, heteroplàsmia i efecte llindar El genoma mitocondrial (mtDNA) suposa al voltant de l'1% del total de l'ADN d'una cèl·lula. Presenta una estructura circular, té una taxa de mutació molt superior a la de l'ADN nuclear i està integrat per 37 gens que codifiquen per a components clau de la cadena respiratòria cel·lular. Aquesta transmissió és exclusivament per via materna.

Durant la fecundació, l'espermatozoide només introdueix el nucli a l'òvul, de manera que tots els mitocondris de l'embrió procedeixen del citoplasma de l'oòcit. Així, tant homes com dones poden patir patologies mitocondrials, però només les dones tenen capacitat de transmetre-les a la descendència. Esquema comparatiu entre homoplàsmia i heteroplàsmia mitocondrial segons la càrrega mutacional. La presència de múltiples molècules d'ADN a cada mitocondri dóna lloc a conceptes genètics particulars: Homoplàsmia: situació cel·lular on totes les molècules d'ADN mitocondrial són idèntiques (totes sanes o totes mutants).

Heteroplàsmia: coexistència d'una mescla de molècules d'ADN mitocondrial sa i ADN mitocondrial mutant dins la mateixa cèl·lula. Segregació mitòtica aleatòria: durant la divisió cel·lular i l'oogènesi, els mitocondris es reparteixen a l'atzar entre les cèl·lules filles. Això fa que una mare asimptomàtica produeixi oòcits amb càrregues variables de mutació. Efecte llindar: percentatge crític d'ADN mutant necessari perquè es manifesti la disfunció respiratòria. Si la proporció de mitocondris mutats és inferior al 30%, els teixits solen compensar el defecte i l'individu roman sa. Si la proporció supera el 70%, es desferma la clínica patològica.

COMPROVA-HO 43 Per què una mare clínicament sana pot tenir fills amb graus de severitat molt dispars en una malaltia mitocondrial? Patologies genètiques i cromosomopaties 29 Impremta genòmica i dissomia uniparental (UPD) La impremta genòmica (o imprinting) és una marca epigenètica diferencial que depèn exclusivament de l'origen parental del cromosoma. Aquest marcatge es produeix mitjançant patrons de metilació sobre citosines en illes CpG. Aquesta modificació química altera la conformació de la cromatina i silencia l'expressió dels gens afectats segons si provenen de l'esperma o de l'oòcit.

Durant la gametogènesi pròpia, les marques hereditàries s'esborren i es restableixen segons el sexe biològic de l'individu. Per al desenvolupament normal, cal una dotació gènica equilibrada tant de còpies d'origen matern com d'origen patern. La dissomia uniparental (UPD) és la situació en què un individu rep els dos cromosomes homòlegs d'un sol progenitor en comptes d'un de cada un. Esquema dels mecanismes cel·lulars que donen lloc a la dissomia uniparental.

L'origen de la dissomia uniparental es deu a tres mecanismes cel·lulars principals: Rescat de trisomia: formació d'un zigot trisòmic per un error de no-disjunció meiòtica que posteriorment perd el cromosoma del progenitor contrari en divisions postzigòtiques. 1 Duplicació de monosomia: duplicació compensatòria del cromosoma únic d'un zigot monosòmic per salvar la viabilitat cel·lular. 2 Fecundació amb gàmeta dissòmic: unió anòmala d'un gàmeta que conté dues còpies d'un cromosoma amb un gàmeta nul·lisòmic (mancat d'aquell cromosoma).

3 Patologies genètiques i cromosomopaties 30 ESQUEMA Mecanismes d'origen de la dissomia uniparental Patologia de la regió 15q11-q13: Prader-Willi i Angelman La repercussió mèdica de la manca d'un al·lel parental actiu s'il·lustra clarament a la regió cromosòmica 15q11-q13. Segons quin al·lel actiu s'hagi perdut (ja sigui per deleció estructural o per UPD), es desenvolupa un quadre clínic completament diferent.

Característica Síndrome de Prader-Willi Síndrome d'Angelman Defecte funcional Manca d'expressió activa de la regió 15q11-q13 d'origen patern Manca d'expressió activa de la regió 15q11- q13 d'origen matern Dotació en cas d'UPD Dissomia uniparental materna (dos cromosomes materns, cap patern) Dissomia uniparental paterna (dos cromosomes paterns, cap matern) Manifestacions clíniques Hipotonia neonatal, obesitat posterior, hipogonadisme, baixa estatura, retard mental moderat i trets conductuals particulars. Rialla immotivada, dismòrfia facial (microcefàlia, prognatisme, llengua prominent), marxa espasmòdica, hipermotricitat, afectació severa de la parla, retard mental greu i convulsions.

ERROR FREQÜENT Confondre quin progenitor és el causant de cada síndrome en la dissomia uniparental. Recorda que la malaltia apareix quan manca la informació activa d'un progenitor: la síndrome de Prader- Willi requereix gens actius paterns; si hi ha dissomia materna, no hi ha aportació paterna i apareix la síndrome. A l'inrevés, la síndrome d'Angelman sorgeix per absència d'expressió materna; per tant, una dissomia paterna elimina la còpia materna necessària. COMPROVA-HO 44 Quina síndrome patirà un individu que tingui una dotació cromosòmica normal de 46 cromosomes però amb dos cromosomes 15 heretats íntegrament del pare?

Mecanismes de formació Causes cel·lulars que generen UPD Rescat de trisomia Pèrdua postzigòtica d'un cromosoma sobrant Duplicació de monosomia Endoreduplicació d'un cromosoma únic Gàmetes dissòmics Fecundació entre gàmeta dissòmic i nul·lisòmic Patologies genètiques i cromosomopaties 31 IDEES CLAU Les mutacions dinàmiques impliquen amplificacions de repeticions que s'incrementen a les generacions successives, fenomen anomenat anticipació genètica. La síndrome de l'X fràgil és causada per l'expansió del triplet CGG a la regió 5' no traduïda del gen FMR1, provocant hipermetilació i inactivació transcripcional. La penetrància de l'X fràgil és d'aproximadament el 76% en homes i del 32% en dones.

L'ADN mitocondrial circular té 37 gens, transmissió estrictament materna i expressió condicionada per l'heteroplàsmia i un efecte llindar (30%-70%). La pèrdua d'expressió de la regió activa 15q11-q13 paterna produeix la síndrome de Prader- Willi, mentre que la manca de la regió activa materna produeix la síndrome d'Angelman. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 45. En què consisteix el fenomen de l'anticipació genètica? 46. Quin paper tenen l'heteroplàsmia i l'efecte llindar en les manifestacions d'un defecte en l'ADN mitocondrial? 47. Com pot una fallida meiòtica originar una dissomia uniparental mitjançant el rescat de trisomia? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 48.

Quin triplet s'expandeix a la regió 5' UTR del gen FMR1 a la síndrome de l'X fràgil? 49. Quina és la penetrància aproximada descrita per a la síndrome de l'X fràgil en homes? 50. Quants gens conté el genoma mitocondrial humà circular? 51. Quina alteració genètica desencadena l'aparició de la síndrome de Prader-Willi?

GAA a) CGG b) CTG c) CAG d) 76% a) 32% b) 100% c) 50% d) 23 gens a) 37 gens b) 100 gens c) 46 gens d) Dissomia uniparental paterna del cromosoma 15 a) Manca d'expressió activa materna a 15q11-q13 b) Manca d'expressió activa paterna a 15q11-q13 c) Hipermetilació exclusiva de gens mitocondrials d) Patologies genètiques i cromosomopaties 32 6 Resum per repassar Conceptes bàsics i cromosomopaties numèriques Concepte Definició resumida Congènit vs. Adquirit Congènit és present en néixer (pot ser genètic o ambiental); adquirit s'inicia després del naixement. Mutació germinal vs. somàtica La germinal afecta els gàmetes i es transmet a la descendència; la somàtica no s'hereta. Mosaïcisme vs.

Quimerisme El mosaic presenta llinatges cel·lulars diferents d'un sol zigot; la quimera prové de dos orígens zigòtics distints. Euploïdia Alteració del joc complet de cromosomes causada per dispèrmia o fallades meiòtiques globals; inviable postnatalment. Aneuploïdia Pèrdua o guany d'un cromosoma concret degut a no-disjunció meiòtica (associada a edat materna avançada). No-disjunció meiòtica A la meiosi I genera el 100% de gàmetes anòmals (2 disòmics i 2 nul·lisòmics); a la meiosi II genera el 50% d'anòmals i el 50% de sans.

Cromosomopaties estructurals i síndromes clínics Concepte Definició resumida Reorganització equilibrada No varia la quantitat de material gènic; el portador sol ser sa però pateix infertilitat i avortaments. Reorganització desequilibrada Implica pèrdua o guany de material genètic (delecions, duplicacions) i produeix malformacions i retard psicomotor. Inversió pericèntrica vs. paracèntrica La pericèntrica inclou el centròmer en el fragment girat; la paracèntrica s'esdevé dins d'un sol braç. Translocació robertsoniana Fusió dels braços llargs de dos cromosomes acrocèntrics (13, 14, 15, 21, 22) amb pèrdua dels braços curts.

Cromosoma en anell Cromosoma circular format per la pèrdua dels dos telòmers distals i la fusió dels seus extrems fracturats. Efecte de posició i gen quimera Canvi d'expressió per nou veïnatge regulador o fusió de fragments de dos gens diferents (p. ex., IGH i BCL-6). Síndrome de Down Trisomia 21 (95% lliure, 2-3% robertsoniana, 2-3% mosaic); cursa amb hipotonia, plec palmar únic i cardiopatia. Síndrome d'Edwards Trisomia 18; caracteritzada per dits encavalcats, perfil d'ocellet i mortalitat >90% el primer any de vida.

Patologies genètiques i cromosomopaties 33 Concepte Definició resumida Síndrome de Patau Trisomia 13 (acrocèntric); produeix llavi leporí, holoprosencefàlia i alta mortalitat intrauterina o neonatal. Síndrome de Turner Monosomia 45,X; dones amb baixa estatura (pèrdua regió PAR), pterygium colli, disgenèsia gonadal i amenorrea. Síndrome de Klinefelter Trisomia 47,XXY; homes amb hipogonadisme, extremitats llargues, ginecomàstia i esterilitat. Cri-Du-Chat i Wolff- Hirschhorn Microdelecions terminals a 5p (plor felí, microcefàlia) i 4p (fàcies en casc grec i retard profund), respectivament.

Malalties monogèniques i hemoglobinopaties Concepte Definició resumida Polimorfisme genètic Variant al·lèlica amb freqüència >1% a la població sense efecte patogènic deleteri. Tipus de mutació puntual Transició/transversió, sinònima (neutra), missense (canvi d'aminoàcid), nonsense (codó stop) i frameshift (canvi de marc de lectura). Alfa-talassèmia Dèficit de cadenes alfa (clúster chr 16); delecions de 3,7 kb o 4,2 kb causen la malaltia d'HbH (1 gen funcional) o hidrops fetal (0 gens). Drepanocitosi Hemoglobinopatia per mutació puntual missense (Glu6Val a beta-globina); eritròcits rígids en forma de falç. Penetrància vs.

Expressivitat Penetrància és la proporció de portadors que emmalalteixen; expressivitat és la variabilitat clínica del fenotip (model NF1). Herència no mendeliana Concepte Definició resumida Anticipació genètica Agreujament i manifestació més precoç en generacions successives per expansió de mutacions dinàmiques. Síndrome de l'X fràgil Expansió del triplet CGG a la regió 5' UTR del gen FMR1 amb hipermetilació; primera causa hereditària de retard mental. Herència mitocondrial Transmissió exclusivament materna del mtDNA circular (37 gens); caracteritzada per heteroplàsmia i efecte llindar (30%-70%).

Impremta genòmica (imprinting) Modificació epigenètica per metilació en illes CpG que silencia diferencialment al·lels d'origen matern o patern. Patologies genètiques i cromosomopaties 34 Concepte Definició resumida Dissomia uniparental (UPD) Herència de dos cromosomes homòlegs del mateix progenitor per rescat de trisomia, monosomia o gàmetes dissòmics. Prader-Willi vs. Angelman Pèrdua funcional a 15q11-q13: manca d'al·lel patern causa Prader-Willi; manca d'al·lel matern causa Angelman. Patologies genètiques i cromosomopaties 35 Solucions de les preguntes de repàs 1.

No; la fallada a la meiosi I afecta tots els gàmetes resultants, mentre que a la meiosi II la meitat dels gàmetes conserven una dotació haploide completament normal. 2. El mosaic prové d'un únic zigot que pateix una mutació postzigòtica, mentre que la quimera conté cèl·lules procedents de dos orígens genètics completament independents. 3. Es produeixen 2 gàmetes normals haploides (n), 1 gàmeta disòmic (n+1) i 1 gàmeta nul·lisòmic (n-1). 4. Perquè 'congènit' descriu ónicament que el defecte és present en el naixement, el qual pot ser causat per factors ambientals o infecciosos prenatals sense que s'hagi alterat el genoma. 5.

La meiosi I genera el 100% de gàmetes anòmals (2 disòmics i 2 nul·lisòmics), mentre que la meiosi II genera un 50% d'anòmals (1 disòmic i 1 nul·lisòmic) i un 50% de sans (2 gàmetes normals haploides). 6. c) Cap gàmeta sa. La no-disjunció a la meiosi I altera tota la progènie gamètica: produeix 2 gàmetes disòmics i 2 nul·lisòmics. 7. b) Mosaïcisme. El mosaïcisme sorgeix per mutació postzigòtica en un organisme derivat…