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Goodman & Gilman Manual de Farmacología y terapéutica Segunda edición ERRNVPHGLFRV RUJ Editores Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego La Jolla, California Laurence L. Brunton, PhD Professor of Pharmacology and Medicine University of California, San Diego La Jolla, California Traducción: José Rafael Blengio Pinto Martha Elena Araiza Martínez José Luis González Hernández Anahí Hurtado Chong Goodman & Gilman Manual de Farmacología y terapéutica Segunda edición MÉXICO BOGOTÁ BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SÃO PAULO AUCKLAND LONDRES MILÁN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST.
LOUIS SIDNEY TORONTO ERRNVPHGLFRV RUJ NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan.
Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informa- tiva que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Norma García Carbajal Supervisor de producción: Juan José Manjarrez de la Vega MANUAL DE FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA Segunda edición Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2015, 2008, respecto a la segunda edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No.
736 ISBN: 978-607-15-1215-4 MAC 06/14 Translated from the second English edition of: Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics Copyright © 2014, 2008 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-176917-4 1234567890 2356789014 Impreso en China Printed in China Contenido Prefacio ............................................................................................ ix Sección I Principios generales ............................................................................ 1 1. Invención de fármacos y la industria farmacéutica............................................... 1 2.
Farmacocinética: la dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos.....................................................13 3. Farmacodinámica: mecanismos moleculares de acción de fármacos.............................29 4. Toxicidad e intoxicación por fármacos..........................................................53 5. Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos......................................66 6. Metabolismo de fármacos......................................................................85 7. Farmacogenética.............................................................................
103 Sección II Neurofarmacología............................................................................ 117 8. Neurotransmisión: los sistemas nervioso autónomo y somático motor......................... 117 9. Agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos.......................................... 145 10. Fármacos anticolinesterásicos................................................................ 156 11. Fármacos que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios del sistema autónomo....................................................... 166 12. Agonistas y antagonistas adrenérgicos........................................................ 180 13.
5-hidroxitriptamina (serotonina) y dopamina.................................................. 210 14. Neurotransmisión y sistema nervioso central.................................................. 229 15. Farmacoterapia de la depresión y los trastornos de ansiedad................................... 248 16. Farmacoterapia de las psicosis y las manías................................................... 262 17. Hipnóticos y sedantes........................................................................ 280 18. Opioides, analgesia y tratamiento del dolor................................................... 295 19.
Anestésicos generales y gases terapéuticos.................................................... 326 20. Anestésicos locales........................................................................... 352 21. Farmacoterapia de las epilepsias.............................................................. 363 22. Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central...................... 382 23. Etanol y metanol............................................................................. 397 24. Drogadicción..... ............................................................................
408 Sección III Modulación de la función cardiovascular................................................... 421 25. Regulación de la función renal y del volumen vascular........................................ 421 26. Renina y angiotensina........................................................................ 458 27. Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensión................................ 474 28. Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva........................................ 503 29. Antiarrítmicos.... ............................................................................ 521 30.
Coagulación sanguínea y fármacos anticoagulantes, fibrinolíticos y antiagregantes plaquetarios.................................................... 552 31. Farmacoterapia en hipercolesterolemia y dislipidemia......................................... 575 Seccion IV Inflamación, inmunomodulación y hematopoyesis........................................ 595 32. Histamina, bradicinina y sus antagonistas..................................................... 595 33. Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factores activadores de las plaquetas.................................................................. 610 34.
Farmacoterapia de la inflamación, fiebre, dolor y gota......................................... 622 35. Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes......................................... 650 36. Farmacología pulmonar...................................................................... 668 37. Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas................... 688 Sección V Hormonas y antagonistas hormonales...................................................... 709 38. Introducción a la endocrinología: eje hipotálamo-hipófisis.................................... 709 39.
Tiroides y fármacos antitiroideos............................................................. 725 40. Estrógenos y progestinas..................................................................... 741 41. Andrógenos.................................................................................. 760 42. Farmacología de la corteza suprarrenal....................................................... 769 43. Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia.................. 787 44. Fármacos que afectan la homeostasis de los minerales y el recambio óseo.....................
816 Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal........................................ 837 45. Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por reflujo gastroesofágico..................................................... 837 46. Motilidad gastrointestinal y flujo de agua; vómito; enfermedad biliar y pancreática............ 848 47. Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino............................... 869 Sección VII Farmacoterapia de enfermedades microbianas............................................ 879 48. Principios generales del tratamiento antibiótico............................................... 879 49.
Quimioterapia del paludismo................................................................. 891 50. Quimioterapia de infecciones por protozoarios: amebosis, giardiosis, tricomoniosis, tripanosomiosis, leishmaniosis y otras enfermedades por protozoarios......................... 911 51. Quimioterapia de las infecciones por helmintos............................................... 924 52. Sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol, quinolonas y fármacos para tratar las infecciones de vías urinarias.................................................... 936 53. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos β-lactámicos.................................. 948 54.
Aminoglucósidos............................................................................. 968 55. Inhibidores de la síntesis de proteína y antibacterianos diversos............................... 979 56. Quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad por el complejo Mycobacterium Avium y lepra................................................................ 999 57. Antimicóticos............................................................................... 1016 58. Fármacos antivirales (no retrovirales)........................................................ 1032 59. Fármacos antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH.............................
1053 vi Sección VIII Quimioterapia de enfermedades neoplásicas............................................. 1077 60. Principios generales de la quimioterapia antineoplásica...................................... 1077 61. Fármacos citotóxicos........................................................................ 1085 62. Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citosinas........................................................ 1127 63. Productos naturales y quimioterapia antineoplásica: hormonas y agentes similares............ 1145 Sección IX Farmacología de sistemas especiales...................................................... 1157 64.
Farmacología ocular......................................................................... 1157 65. Farmacología dermatológica................................................................. 1180 66. Métodos anticonceptivos y farmacoterapia de trastornos obstétricos y ginecológicos......... 1203 67. Toxicología ambiental: carcinógenos y metales pesados...................................... 1216 Apéndice I Principios de la redacción de las prescripciones médicas y cumplimiento del paciente..................................................................... 1237 Índice...........................................................................................
1245 vii Prefacio a la segunda edición Este manual se desprende de la 12a. edición del Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica. El texto original abarca no sólo los principios y mecanismos de acción, sino también los detalles del uso clínico e investigación básica reciente que respaldan las aplicaciones terapéuticas y señalan la dirección hacia nuevos tratamientos; como consecuencia de este riguroso proceso, el libro es grande y no es un texto corto, que es el formato preferido por los estudiantes de esta época. Para hacer más accesible el material principal de G&G, se ha resumido la 12a.
edición de la obra original, y se ha tratado de presentar lo esencial sobre los mecanismos y usos clínicos, por lo que se han omitido datos referentes a investigación, referencias e información farmacocinética en el apéndice II, todo lo cual se puede encontrar en el sitio web de G&G en la dirección de Internet AccessMedicine.com y AccessPharmacy.com (en inglés y con suscripción), junto con actualizaciones terapéuticas regulares y animaciones mecánicas. También se han omitido las estructuras químicas de los fármacos.
Este Ma nual de farmacología y terapéutica está organizado de manera idéntica al texto original y se usan muchas de las mismas figuras y cuadros; una serie de las figuras se mejoraron, mientras que otras se añadieron para esta edición. Se ha alcanzado cierta comprensión al editar la 12a. edición, y este volumen resalta: La invención de nuevas clases de fármacos se ha reducido al mínimo. Los regímenes terapéuticos apenas ha comenzado a sacar provecho de la información del proyecto del genoma humano. El desarrollo de resistencia a fármacos antimicrobianos, principalmente por su uso excesivo e incorrecto en la agricultura y medicina, amenaza con el retorno de una etapa preantibiótica.
Tenemos el ingenio para corregir todas estas deficiencias, sólo se necesita reunir la voluntad y el apoyo a la investigación para hacerlo. Agradecemos a los colaboradores y editores de la duodécima edición de G&G, Saloni Narang de Thom- son Digital, Christie Naglieri y James Shanahan de McGraw-Hill, y a la extensa lista de colaboradores y editores que han trabajado en el desarrollo del Goodman & Gilman a lo largo de las 12 ediciones. Es un homenaje para Louis Goodman y Alfred Gilman que su libro continúe vigente y vigoroso después de 72 años de haberse publicado la primera edición. Randa Hilal-Dandan Laurence Brunton San Diego, California St. Patrick's Day, 2013 En memoria Desmond R.H.
Gourley (1922-2012) Steven E. Mayer (1929-2010) Principios generales Sección 1 capítulo Invención de fármacos y la industria farmacéutica I La primera edición de las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman & Gilman ayudó a orga- nizar el campo de la farmacología, le concedió validez intelectual y le confirió identidad académica. El texto de esa edición rezaba: "El campo de la farmacología es amplio y abarca los conocimientos de las fuentes, propiedades físicas y químicas, combinaciones, acciones fisiológicas, absorción, biotransfor- mación y excreción, así como los usos terapéuticos de los fármacos.
En términos generales se puede definir a un fármaco o medicamento como cualquier agente químico que modifique el protoplasma vivo y con arreglo a tal definición son pocas las sustancias que no estarían dentro de ella". Esta sección de Principios generales aporta la información básica de tales definiciones al explorar los procesos de in- vención farmacológica, seguida de las propiedades básicas de las interacciones entre los medicamentos y los sistemas biológicos: farmacodinámica, farmacocinética (que incluye el transporte y metabolismo de los fármacos) y farmacogenómica. Secciones ulteriores se ocuparán del uso de fármacos como agen- tes terapéuticos en seres humanos.
Es intencional el empleo del término invención para describir los procesos gracias a los cuales se identifica y lleva a la práctica médica un fármaco nuevo y no el uso del término más convencional descubrimiento. El término inven- ción destaca el proceso por medio del cual los fármacos son modelados y llevados a su estado definitivo, con base en la experimentación y la optimización de muchas propiedades independientes; en todo lo anterior es muy poca la intervención de la casualidad.
recorrido desde las primeras experiencias con plantas hasta la quÍMICA ACTUAL Data de muchos siglos la fascinación (y a veces obsesión) de los seres humanos por sustancias químicas que modifican las funciones biológicas y ha sido consecuencia de la larga experiencia con plantas y la dependencia que se ha tenido de ellas. Muchas plantas producen compuestos nocivos para su defensa, al grado de que los animales han aprendido a evitar su contacto y los seres humanos, a aprovecharlos.
En ediciones anteriores de este libro incluimos ejemplos: la observación de un prior de un convento árabe del com- portamiento de cabras que jugueteaban y cabriolaban durante toda la noche después de comer los frutos del cafeto; el uso de setas venenosas y la planta belladona por parte de envenenadores profesionales y de esta última para dilatar las pupilas; de la hierba china ma huang (que contiene efedrina) como estimulante circulatorio; del curare por parte de indios sudamericanos para paralizar y matar animales que eran cazados para ser comidos y del jugo de la ador- midera (opio) que contiene morfina (término tomado del dios griego de los sueños, Morfeo) para aliviar el dolor y controlar la disentería.
Por supuesto, la morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas, que comparte con otros productos naturales problemáticos ("recreativos") como la nicotina, la cocaína y el etanol. Los organismos terrestres y marinos siguen siendo fuentes útiles de compuestos con actividades farmacológicas, pero la invención medicamentosa está relacionada más bien con la química de productos orgánicos sintéticos, en cuanto a que tal disciplina floreció en los últimos 150 años desde la industria de las anilinas. Estas últimas son colorantes con afinidad selectiva por tejidos biológicos.
El estudio de las interacciones observadas con ellas esti- muló a Paul Ehrlich a plantear la existencia de receptores químicos en tejidos que interactuaban con los colorantes y los "fijaban". En forma similar, Ehrlich pensó que los receptores propios presentes en microorganismos o parási- tos podrían reaccionar específicamente con algunos colorantes, selectividad que podría dejar sin teñir el tejido normal. Las investigaciones de Ehrlich culminaron en 1907 con la invención de la arsfenamina, patentada como 2 principios generales secCiÓn i "salvarsán" con la esperanza de que pudiera ser la salvación del género humano.
Dicho arsenical orgánico y otros más fueron de enorme utilidad para la farmacoterapia de la sífilis hasta que se descubrió la penicilina. Gracias a las investigaciones de Gerhard Domagk, el prontosil, otro colorante (la primera sulfonamida clínicamente útil), mostró ser dramáticamente eficaz para tratar infecciones por estreptococos, iniciándose así la era de la farmacoterapia con antimicrobianos. Por una parte, la colaboración de la farmacología con la química y por otra con la medicina clínica, han sido elementos que han contribuido enormemente al tratamiento eficaz de enfermedades, en particular desde la mitad del siglo xx.
ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS LAS MOLÉCULAS PEQUEÑAS SON LOS ELEMENTOS TRADICIONALES Con la excepción de algunas hormonas naturales como la insulina, casi todos los fármacos han sido molé- culas orgánicas pequeñas (< 500 Da), hasta que la tecnología del DNA recombinante obtenido por bioin- geniería permitió sintetizar proteínas por varios organismos (bacterias y levaduras) y por células de mamíferos. La estrategia usual para la invención de un fármaco de molécula pequeña es un proceso de selección de un conjunto de sustancias químicas ("biblioteca") en busca de compuestos con las carac- terísticas deseadas.
Otra posibilidad es sintetizar y centrarse en "parientes" químicos relacionados con alguna sustancia de conocida participación en una reacción biológica de interés (como serían los congé- neres de un sustrato enzimático específico escogidos como posibles inhibidores de la reacción enzimá- tica), estrategia particularmente importante en la identificación de fármacos antineoplásicos.
En el pasado, la identificación de algún fármaco solía ser consecuencia de las observaciones aleatorias de los efectos de extractos vegetales o sustancias químicas individuales, en animales o en seres humanos; las estrategias actuales depen- den de la selección exhaustiva y amplísima de las bibliotecas que contienen cientos de miles o incluso millones de compuestos, para valorar su capacidad de interactuar con una molécula específica "blanco" (efectora) o desencadenar una respuesta biológica específica. En circunstancias óptimas, las moléculas blanco o preescogidas son de origen humano y se obtienen por transcripción y traducción de un gen humano clonado.
Los posibles fármacos identificados en este proceso de selección ("aciertos") se sabe que reaccionan con la proteína humana y no simplemente con su con- génere (ortólogo) obtenido del ratón u otras especies. Entre las variables que se incluyen en el proceso de selección están la "farmacomodificabilidad" de la molécula blanco y el rigor del proceso de selección, en términos de las concentraciones de los compuestos que se valoren. El término "farmacomodificabilidad" señala la facilidad con la cual se puede alterar en la forma deseada la función de una molécula blanco por parte de otra molécula orgánica pequeña.
Si la proteína blanco preescogida tiene un sitio perfectamente definido de unión para una molécula pequeña (como serían un sitio catalítico o alostérico) las posibi- lidades de que se obtendrán "aciertos" son excelentes. Si el objetivo es utilizar una molécula pequeña para imitar o romper la interacción entre dos proteínas, la dificultad será mucho mayor. DE LOS ACIERTOS A LAS MOLÉCULAS INICIALES Los primeros aciertos en un proceso de selección rara vez pueden colocarse en el mercado, a menudo tie- nen mínima afinidad por la molécula blanco y no poseen la especificidad y las propiedades farmacológicas buscadas.
Los farmacoquímicos sintetizan derivados de los "aciertos", definen la relación de estructura- actividad y optimizan parámetros como la afinidad por la molécula preescogida, la actividad agonista- antagonista, la permeabilidad a través de membranas celulares, la absorción y distribución en el cuerpo, el metabolismo y los efectos adversos. La estrategia anterior se sustentaba predominantemente en el instinto y en el "tanteo"; la obtención de fármacos actuales aprovecha la identificación de una estructura de alta resolución del supuesto fármaco unido a su molécula blanco.
Por medio de la cristalografía radiográfica se obtiene la información estructural más detallada si es posible cristalizar la proteína blanco con el fármaco de "inicio" unido a ella. Por técnicas como la modelación molecular y la química por computadora (ordenador), la estructura permite al químico contar con información de sustituciones que posiblemente mejoren el reconocimiento del fármaco con la molécula blanco y así intensificar la afinidad entre uno y otro. Los estudios de resonancia magnética nuclear (NMR; nuclear magnetic resonance) del complejo de fármaco- receptor también aportan información útil, con la ventaja de que no es necesario cristalizar dicho complejo.
El logro máximo de esta estrategia para la invención de medicamentos es obtener éxito mediante la computación. Convendría que el lector se imagine una base de datos que contiene información química detallada de millones de sustancias y otra base que contenga información estructural detallada de todas las proteínas humanas. La estrategia por computación sería "cotejar" todas las sustancias con las proteínas de interés para detectar las que tienen interacciones de alta afinidad.
La suposición se torna más atrevida si tuviéramos la posibilidad de cotejar las sustancias que se unen a la molécula blanco de interés, de modo que abarcaran todas las proteínas humanas y así desechar compuestos que tengan interacciones no deseadas. Por último, los científicos también desearían predecir las consecuencias estructurales y funcionales de la unión del fármaco con su molécula blanco (tarea formidable), así como todas las propiedades 3 CAPÍTULO 1 Invención de fármacos y la industria farmacéutica farmacocinéticas importantes de las moléculas de interés.
Por todo lo expresado, las estrategias computacionales han sugerido usos nuevos de fármacos antiguos y brindado explicaciones de la ineficacia de fármacos recientes en las etapas finales del desarrollo galénico (como el caso del torcetrapib, como veremos adelante). LAS MOLÉCULAS GRANDES SON CADA VEZ MÁS IMPORTANTES La terapéutica a base de proteínas era poco común antes de que se contara con la tecnología de DNA recombinante. En 1921 la insulina se introdujo en la medicina clínica para tratar la diabetes después de los experimentos de Banting y Best.
Las insulinas purificadas del páncreas porcino o bovino son activas en seres humanos, aunque a veces generan problemas los anticuerpos contra proteínas heterólogas. La hormona del crecimiento que se usa para tratar el enanismo hipofisiario muestra una especificidad de especie más estricta: solamente se puede usar la hormona humana después de purificar las hipófisis obte- nidas durante necropsias y el uso en cuestión conlleva peligros.
Algunos pacientes que recibieron la hormona humana desarrollaron la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente humano de la enfer- medad de vacas locas), una neuropatía degenerativa mortal causada por priones proteínicos que contami- naron la preparación medicamentosa. Gracias al clonado génico y la producción de grandes cantidades de proteínas al expresar el gen clonado en bacterias o células eucarióticas, en la actualidad la terapéutica a base de proteínas utiliza preparados altamente purificados de proteínas humanas (o "humanizadas"). Es posible producir gran cantidad de proteínas raras, y las reacciones inmunitarias disminuyen.
Es factible diseñar, hacer ajustes individuales y optimizar proteínas por medio de técnicas de bioingeniería genética. También se pueden usar en terapéutica otros tipos de macromoléculas. Por ejemplo, los oligonucleótidos sin sentido se utilizan para bloquear la transcripción o la traducción génica, tal como se hace con los pe- queños RNA de interferencia (siRNA). Las proteínas utilizadas para tratamientos incluyen hormonas, factores de crecimiento (como eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos), citocinas, y diversos anticuerpos monoclonales utilizados para tratar el cáncer y enfermedades autoinmunes.
Es posible "humanizar" anticuerpos monoclonales murinos (al sustituir las secuencias de aminoácidos de los ratones por secuencias humanas). Como otra posibilidad, se han manipulado a los ratones, al sustituir algunos de sus genes de máxima importancia, por equivalentes humanos, de tal forma que elabo- ren anticuerpos totalmente humanos. La terapéutica a base de proteínas se hace por vía parenteral y sus receptores o moléculas "blanco" deben ser accesibles a nivel extracelular. SITIOS DE POSIBLE ACCIÓN FARMACOLÓGICA Los primeros fármacos se obtuvieron de la observación de los efectos de plantas después de ser ingeridas por animales, sin conocer su mecanismo ni su sitio de acción.
Esta estrategia sigue siendo útil (p. ej., en la valoración de la capacidad de los productos naturales para destruir microorganismos o células cance- rosas), pero la invención actual de fármacos sigue la estrategia contraria, es decir, comienza con un plan- teamiento (o hipótesis) de que alguna proteína o vía tienen intervención crítica en la patogenia de alguna enfermedad y que al alterar la actividad de la proteína, en consecuencia, se obtendrá eficacia contra dicho trastorno. Surgen algunas preguntas cruciales: ¿Es posible descubrir un fármaco que tenga el efecto buscado contra su molécula preescogida? ¿La modulación de la proteína blanco afectará la evolución de la enfermedad?
¿El proyecto será rentable económicamente? Los intentos desarrollados para identificar el fármaco buscado dependerán del grado de confianza en la solución de las dos últimas preguntas anteriores. ¿ES POSIBLE TRANSFORMAR CON UN FÁRMACO EL SITIO BLANCO O EFECTOR? La fármacomodificabilidad de un sitio blanco con una molécula orgánica de bajo peso molecular depende de la presencia de un sitio de unión para el fármaco, que presente importante afinidad y selectividad. Si el sitio efector es una enzima o un receptor destinado a un pequeño ligando, se tiene una posibilidad alentadora.
Si el sitio blanco está en otra proteína que, por ejemplo, tiene un sitio de unión para un ligando regulador, se tiene una posibilidad grande de hallarlo. Sin embargo, si los ligandos identificados son grandes péptidos y proteínas con un conjunto extenso de contactos con su receptor, el desafío es mucho mayor. Si el objetivo es romper las interacciones entre dos proteínas, podrá ser necesario identificar un "punto muy activo" que sea crucial para la interacción proteína-proteína, y es posible que no se detecte esa región. En este sentido, es de máxima importancia el acceso fácil del fármaco a su punto blanco.
Intrínsecamente es más fácil "abordar" blancos extracelulares y, generalmente, éstos son accesibles a medicamentos macromoleculares. 4 principios generales secCiÓn i ¿SE HA VALIDADO EL PUNTO EFECTOR O BLANCO? El planteamiento anterior es de máxima importancia. Una causa frecuente del fracaso en la invención de fármacos es la respuesta negativa, que se conoce a menudo sólo de manera retrospectiva. Los sistemas biológicos suelen contener elementos redundantes o pueden alterar la expresión de elementos farma- corregulados para compensar el efecto del medicamento. En términos generales, cuanta mayor importancia tenga la función, mayor será la complejidad del sistema.
Por ejemplo, muchos mecanismos controlan la alimentación y el apetito y por ello es extraordinariamente difícil identificar fármacos que controlen la obesidad. El descubrimiento de la hormona leptina que suprime el apetito se basó en mutaciones en ratones, que causan la pérdida de la leptina o de su receptor; uno u otro tipo de mutaciones ocasionaron obesidad extraordinaria en ratones y personas. Por tal razón, la leptina parecía ser una oportunidad maravillosa para tratar la obesidad. Sin embargo, los obesos tienen grandes concentraciones circulantes de leptina y al parecer son muy insensibles a su acción.
Las técnicas actuales de biología molecular constituyen instrumentos potentes para validar posibles blancos medica- mentosos, al grado de que las características biológicas de los sistemas modelo se asemejan a las de los seres huma- nos. Es posible insertar, romper y alterar genes en ratones. Por tal razón, se pueden crear modelos de enfermedad en animales o remedar los efectos de la desorganización o activación a largo plazo de un proceso biológico particular.
Por ejemplo, si la desorganización del gen que codifica una enzima o un receptor específicos genera un efecto bené- fico en un modelo murino válido de una enfermedad humana, se puede pensar que se ha validado un posible blanco medicamentoso. Las mutaciones en seres humanos también aportan información extraordinariamente útil. Por ejem- plo, las mutaciones con pérdida de función del gen PCSK9 (que codifica la proproteína subtilisina/kexina tipo 9 convertasa) disminuyen enormemente las concentraciones de colesterol en la lipoproteína de baja densidad (LDL) en plasma y aminora el riesgo de infarto del miocardio.
Con base en los hallazgos anteriores, muchas compañías farma- céuticas están en fase de investigar activamente inhibidores de la función de PCSK9. ¿LA INVENCIÓn DE UN FÁRMACO ES UN ESFUERZO ECONÓMICAMENTE VIABLE? La invención y el desarrollo de un fármaco son procesos caros (véase más adelante) y la dirección de la investigación farmacéutica responde a realidades económicas. Por ejemplo, las compañías integradas por inversionistas, por lo común no tienen la capacidad económica para desa- rrollar productos contra enfermedades raras o contra otras que son comunes sólo en zonas del mundo económica- mente subdesarrolladas.
Los fondos para la invención de medicamentos para combatir trastornos raros o enfermedades que afectan predominantemente a países en desarrollo (en particular parasitosis), por lo regular se obtienen de con- tribuyentes o de filántropos muy adinerados. INVESTIGACIÓn PRECLÍNICA ADICIONAL Seguir la ruta crítica que hemos descrito puede culminar en la obtención de una posible molécula medi- camentosa que interactúe con moléculas efectoras validadas y modifique sus funciones en la forma deseada.
Como siguiente paso, habría que considerar todos los aspectos de la molécula en cuestión, su afinidad y selectividad para interactuar con la molécula blanco, sus propiedades farmacocinéticas (ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción), aspectos de su síntesis o purificación a gran escala, sus propiedades farmacéuticas (estabilidad, solubilidad, dudas en cuanto a presentación) y su seguridad (inocuidad). Los encargados de las tareas anteriores intentan corregir, en la medida de lo posi- ble, cualquier deficiencia neta, al modificar la propia molécula o cambiar la forma en que ella es presen- tada para su uso.
Antes de administrarlos a pacientes, los fármacos potenciales son investigados en lo que se refiere a su toxicidad general, al vigilar en forma seriada la actividad de diversos sistemas en dos especies de animales por lapsos largos. Los compuestos también son valorados en aspectos como carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad en las funcio- nes reproductoras. Para gran parte de los estudios anteriores se utilizan animales. En tal tarea se usan por lo común una especie de roedores (ratones por lo regular) y otra que no sean roedores (a menudo conejos). Se recurre, en la medida de lo posible, a estudios in vitro y ex vivo para disminuir tanto el número de animales como los costos.
Si se observa un efecto adverso, un planteamiento neto sería si depende del mecanismo (es decir, es causado por la inte- racción del medicamento con su molécula efectora preescogida), o es causado por un efecto del medicamento fuera de la molécula efectora que podría llevarse al mínimo por la optimización de la molécula.
Antes de administrar a seres humanos el medicamento "con posible acción terapéutica" en una investigación clínica, la compañía que auspicia la investigación debe llenar una solicitud de Fármaco Nuevo en Investigación (IND; Inves- tigational New Drug), que es una solicitud dirigida a la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA, Food and drug administration; consúltese la sección siguiente) para obtener el permiso de administrarlo en pruebas a seres humanos. En el IND se describen las bases teóricas y las pruebas preliminares de eficacia de los sis- temas experimentales, así como la farmacología, toxicología, química, de elaboración, etc.
También describirá el 5 CAPÍTULO 1 Invención de fármacos y la industria farmacéutica plan para investigar el medicamento en seres humanos. La FDA cuenta con 30 días para revisar la solicitud y para esa fecha puede rechazarla, solicitar más datos o permitir que siga adelante y se realice el estudio clínico inicial. ESTUDIOS CLÍNICOS (en seres humanos) INTERVENCIÓn DE LA FDA La FDA es un organismo regulador dentro del Departamento de Servicios de Salud y de Servicios Huma- nos en Estados Unidos.
La FDA es la encargada de proteger la salud pública al asegurar la inocuidad, eficacia y seguridad de fármacos para seres humanos y de uso en veterinaria, productos biológicos, dispositivos médicos, el abasto alimenticio a nivel nacional, cosméticos y productos que emiten radiación. Dicho organismo también es el encargado de mejorar la salud pública al acelerar las innovaciones que hacen que los medicamentos y los alimentos sean más eficaces, seguros y ase- quibles y a facilitar que el público reciba la información precisa y científica que necesita para utilizar medicamentos y alimentos que mejoren su salud.
Otras de las responsabilidades de la FDA es proteger a la población de medica- mentos dañinos. En Estados Unidos, las Enmiendas de Kefauver-Harris hechas en 1962 al Acta sobre Alimentos, Fármacos y Cosméticos, definieron las exigencias para aprobar la eficacia, así como la documentación de la inocui- dad relativa, en términos de la razón riesgo/beneficio, respecto a alguna enfermedad por tratar (cuanto más grave la enfermedad, mayor el riesgo aceptable). La FDA afronta una tarea extraordinaria, en particular ante las ideas generalizadas de que es imposible llevar a cabo su misión con los recursos disponibles.
Más aún, los efectos secundarios dañinos no previstos, causados por los medicamentos, no son el único riesgo de un sistema imperfecto; dichos daños también acaecen cuando el proceso de aprobación retrasa la distribución en el mercado de un medicamento nuevo, con importantes efectos benéficos. ESTUDIOS CLÍNICOS Los estudios clínicos de fármacos están diseñados para obtener información sobre las propiedades farma- cocinéticas y farmacodinámicas de un posible "producto con capacidad terapéutica" en seres humanos. Para que la venta del fármaco sea aprobada en Estados Unidos, es indispensable corroborar su eficacia y establecer un margen adecuado de inocuidad.
En Estados Unidos los Institutos Norteamericanos de Salud plantean siete exigencias éticas que hay que cumplir para comenzar un estudio clínico: valor social, validez científica, selección justa y objetiva de sujetos, consentimiento informado, razón favorable de riesgos/beneficios, aprobación y revisión por una junta independiente (IRB; Indepen- dent Review Board) y respeto por los sujetos humanos. Comúnmente, los estudios clínicos normados por la FDA se realizan en cuatro fases.
Las primeras tres están plantea- das para definir la seguridad (inocuidad) y la eficacia, en tanto que la fase IV después de estudios de mercado, define información adicional sobre nuevas indicaciones, riesgos y dosis, y posología óptima. El cuadro 1-1 y la figura 1-1 resumen las características importantes de cada fase de los estudios en personas; es destacable la "merma" en cada etapa sucesiva de un proceso relativamente largo y caro.
Una vez terminados los estudios iniciales de fase III, el patrocinador (por lo común una compañía farmacéutica) solicita de la FDA la aprobación para distribuir el medica- mento en el mercado; tal solicitud recibe el nombre de Solicitud de un Fármaco Nuevo (NDA; New Drug Applica- tion) o una Solicitud de Licencia para Productos Biológicos (BLA; Biologics License Application). Las solicitudes contienen información integral que incluyen los resultados individuales de cientos o miles de personas que recibieron el fármaco durante la fase III. Las solicitudes son revisadas por grupos de especialistas y la FDA puede solicitar, en casos complejos, el auxilio de comisiones de expertos externos.
Con arreglo a las normas del Acta de Derechos de Matrícula de un Usuario de Fármacos de Prescripción (PDUFA; Prescription Drug User Fee Act, que entró en vigor por primera vez en 1992 y que se renovó en 2007), las compañías farmacéuticas costean una fracción importante del presupuesto de la FDA por medio de derechos de matrícula del usuario, que es un intento legislativo para acelerar el proceso de revisión para la aprobación de medicamentos. PDUFA también ha ampliado el programa de inocuidad de fármacos de la FDA incrementando los recursos para revisión de la propaganda del medicamento en la televisión.
Se considera un año como tiempo de revisión normal y seis meses sería el "objetivo" si se concede un estado de prioridad a un posible medicamento (valioso) por su impor- tancia para llenar una necesidad urgente. Por desgracia, tales objetivos no siempre se alcanzan. Antes de aprobar la distribución de un fármaco en el mercado, la compañía y la FDA deben concordar en el contenido de la "información para el usuario", "información en el envase", es decir, la información oficial para recetar.
Esta información incluye las indicaciones aprobadas para usar el medicamento y los datos de farmacología clínica que in- cluyan dosis, reacciones adversas y recomendaciones especiales y precauciones (a veces indicadas en un "cuadro negro"). Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no deben discrepar de la informa- ción contenida en la "etiqueta" de datos.
Como dato importante el médico no está obligado a cumplir con las instruc- ciones de la compañía; en Estados Unidos un médico puede recetar legamente un fármaco para cualquier finalidad 6 principios generales secCiÓn i Figura 1-1 Fases, evolución cronológica y "disminución cuantitativa de entidades químicas" que caracterizan a la invención de nuevos fármacos. Consúltese también el cuadro 1-1.
12 Introducción Registro Años Número de entidades químicas Desarrollo 1 2-5 5-10 10-20 10 000-25 000 2 Investigación básica Vigilancia después de mercadotecnia Estudios clínicos (en seres humanos) Fase IV Fase III Fase II Fase I Estudios preclínicos (en animales) Síntesis, exploración y detección 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Cuadro 1-1 Características típicas de las fases de las investigaciones clínicas exigidas para la mercadotecnia de nuevos fármacos. FASE I FASE II FASE III FASE IV Primer estudio en seres humanos Primer estudio en pacientes Estudios multicéntricos Vigilancia después de mercadotecnia 10 a 100 participantes. 50 a 500 participantes. Algunos cientos o miles de participantes.
Miles de participantes. Por lo común voluntarios sanos; a veces pacientes con un trastorno raro o en fase avanzada de su enfermedad. Pacientes-sujetos que reciben el fármaco en experimentación. Pacientes-sujetos que reciben el fármaco en experimentación. Pacientes sometidos a tratamiento con el fármaco aprobado. Estudio sin anonimato. Investigación con distribución al azar y testigos (los testigos pueden recibir placebo); puede ser anónima ("ciega"). Investigación con distribución al azar y testigos (los testigos pueden recibir placebo) o sin testigos; puede ser anónima. Estudios sin anonimato. Seguridad y tolerabilidad. Eficacia y límites de dosis.
Confirmar la eficacia en poblaciones de mayor tamaño. Reacciones adversas, colaboración del paciente, interacciones medicamentosas. De meses a un año 1 a 2 años 3 a 5 años Sin duración fija. 10 millones de dólares 20 millones de dólares 50 a 100 millones de dólares — Índice de buenos resultados: 50% Índice de buenos resultados: 30% Índice de buenos resultados: 25 a 50% — 7 CAPÍTULO 1 Invención de fármacos y la industria farmacéutica que a su parecer sea razonable.
Sin embargo, los "terceros sufragantes" (compañías de seguros, programa MEDI- CARE y otros organismos más) por lo común no reembolsan al paciente el costo de un fármaco si se utilizó para un propósito fuera de los oficiales, salvo que su uso nuevo sea apoyado por alguno de los compendios como la Farma- copea de Estados Unidos. Además, el médico puede quedar expuesto a demandas si surgen efectos adversos por el uso no aprobado de un medicamento.
DeFINICIÓn DE LO "SEGURO" Y LO "EfICAZ" Demostrar la eficacia de un producto a la FDA exige realizar "investigaciones adecuadas y perfectamente comparativas" que suelen interpretarse como la realización de dos estudios en seres humanos, que por lo regular, pero no siempre, incluyen un esquema de distribución al azar (aleatorio), doblemente anónimos (ciegos) y con placebo como elemento comparativo. Cabría preguntarnos si el placebo constituye un elemento comparativo adecuado de control.
La Declaración de Hel- sinki (2000) de la Asociación Médica Mundial (WMA; World Medical Association) se pronuncia en contra del uso del placebo como elemento comparativo cuando se cuenta, para fines de comparación, con otro tratamiento. Es importante saber lo que se medirá en las investigaciones. En un estudio directo se mide un parámetro de cuantifica- ción fácil (un punto final secundario o indirecto) que se considera puede conducir a obtener resultados clínicos importantes, en grupos de iguales características (comparables) que reciben el fármaco o el placebo.
Ejemplos de puntos finales indirectos son la medición del colesterol de LDL como elemento pronóstico o predictivo de infarto del miocardio; la densidad de minerales óseos como elemento anticipatorio de fracturas o el nivel de hemoglobina A1c como elemento pronóstico de las complicaciones de la diabetes mellitus.
En los estudios más rigurosos se exigirá demostrar la disminución de la incidencia de infarto del miocardio en pacientes que reciben un fármaco con potencial terapéutico, en comparación con quienes reciben estatina, un inhibidor de la reductasa de la hidroximetilglutaril- Coenzima A (HMG-CoA) u otro agente hipocolesterolemiante de LDL, o disminución de la incidencia de fracturas en comparación con lo observado en personas que reciben un bisfosfonato.
El empleo de puntos finales indirectos aminora significativamente el costo y el tiempo necesarios para completar las investigaciones, pero hay muchos fac- tores atenuantes, en los que se incluye la importancia que tiene un punto final indirecto con la enfermedad que se pretende tratar con el fármaco de potencial terapéutico. Algunas de las dificultades mencionadas son ilustradas en forma precisa por las experiencias recientes con el ezeti- mibe, fármaco que inhibe la absorción de colesterol desde el tubo digestivo y disminuye las concentraciones de colesterol de LDL en plasma, en particular cuando se usa en combinación con un estatínico.
Se supuso que la dismi- nución de la concentración del colesterol de LDL constituía un punto final indirecto apropiado para valorar la eficacia del ezetimibe, en cuanto a disminuir la frecuencia de infarto del miocardio y el accidente cerebrovascular.
Como dato sorprendente la investigación ENHANCE demostró que la combinación del ezetimibe y el estatínico no disminuyó el grosor de las capas íntima y media de las arterias carótidas (índice más directo de la acumulación subendotelial de colesterol), en comparación con el estatínico solo, a pesar de que la combinación medicamentosa disminuyó sustan- cialmente las concentraciones del colesterol de LDL en grado mayor de cualquiera de los dos fármacos solos.
Las críticas de ENHANCE plantean que los pacientes del estudio mostraron hipercolesterolemia de tipo familiar, que habían recibido estatínicos durante años y que no tenían engrosamiento de las capas de la arteria carótida al comenzar el estudio. En esta situación cabría plantearnos algunos dilemas: ¿habría que aprobar el uso del ezetimibe? ¿Habría que volver a la medición de los verdaderos puntos finales clínicos (como el infarto del miocardio), antes de aprobar el empleo de fármacos que tienen acción hipocolesterolemiante por mecanismos nuevos? Los costos que imponen las investigaciones extensas y caras de ese tipo deben ser de alguna manera tomados en consideración (véase adelante).
Está en marcha un estudio con tales características (IMPROVE-IT). El caso del fármaco torcetrapib constituye un ejemplo similar en la misma área terapéutica. Dicho producto aumenta las concentraciones de colesterol de HLD (lipoproteína de alta densidad, el colesterol calificado como "bueno") y los mayores niveles de esta sustancia guardan un vínculo estadístico (constituyen un punto final indirecto) con una menor incidencia de infarto del miocardio.
Como dato sorprendente, la administración de torcetrapib a pacientes originó un incremento significativo en la mortalidad por problemas cardiovasculares, y así terminó una ruta de desarrollo que duró 15 años y en la que se invirtieron 800 millones de dólares. En ese caso aprobar el fármaco basado en el punto final secundario habría sido un error. Ningún fármaco es totalmente innocuo y todos generan efectos adversos cuando menos en algunas per- sonas, con alguna dosis.
Muchos efectos adversos y graves de medicamentos aparecen muy pocas veces, quizá sólo un caso en miles de pacientes, que pasaría inadvertido en poblaciones relativamente pequeñas (de unos cuantos miles) en la fase III de un estudio clínico corriente (consúltese el cuadro 1-1). Para identificar y corroborar que los fenómenos en cuestión son realmente producidos por el fármaco, se necesitaría administrarlo en decenas o centenas de miles de personas durante estudios clínicos, lo cual constituiría un gasto enorme de dinero y tiempo para la obtención del producto y retrasaría el acceso de tratamientos potencialmente benéficos.
En términos generales, sólo después de que un fármaco se distribuye en un mercado más amplio y lo usa un gran número de personas (fase IV, vigilancia después de comercialización), se conocerían el espectro y la inciden- cia verdaderos de los efectos adversos. Los costos de obtención de un fármaco y los precios del mismo po- 8 principios generales secCiÓn i drían disminuir sustancialmente si el público tuviera la voluntad de aceptar más riesgos.
Ello obligaría a cambiar los criterios que todos nos planteamos respecto a la responsabilidad de una compañía farmacéutica en referencia a daños del efecto adverso de un producto, que no fueron detectados en los estudios en seres humanos, que a juzgar por las normas de FDA eran adecuados. El concepto anterior es obvio, pero muchos pierden de vista el hecho de que podrían parecer aceptables algunos efectos adversos extraordinariamente graves de un producto, incluida la muerte, si su efecto terapéutico fuera sufi- cientemente singular y valioso. Los dilemas en cuestión no son sencillos y pueden ser objeto de grandes debates.
Existen varias estrategias para detectar las reacciones adversas después de la comercialización de un medicamento. Entre las estrategias formales para estimar la magnitud de una respuesta adversa a un medicamento están los estudios de vigilancia o de "cohortes" de pacientes que reciben un fármaco particular; el estudio de "casos-testigos" en los cuales se compara la frecuencia de uso del medicamento en casos de respuestas adversas con los testigos, y las inves- tigaciones llamadas metaanálisis y precomercialización y poscomercialización. También se utilizarán estrategias adicionales.
El señalamiento espontáneo de reacciones adversas ha constituido una forma eficaz para generar una señal temprana de que un fármaco puede ocasionar un fenómeno adverso. En fecha reciente se ha hecho un esfuerzo importante para mejorar el sistema de notificación en Estados Unidos, con un programa llamado MedWatch (consúl- tese el apéndice I). Los informes primarios provienen de médicos responsables y alertas; otros informantes valiosos incluyen enfermeras, farmacéuticos y estudiantes de esas disciplinas.
Adicionalmente, las comisiones encargadas de la farmacia nosocomial y de la terapéutica hospitalaria, así como los encargados de garantizar la calidad del servicio, frecuentemente tienen la encomienda de vigilar e identificar reacciones adversas a medicamentos en pacientes hos- pitalizados. Las formas sencillas de notificación están vigentes todas las horas del día y todos los días de la semana al comunicarse en Estados Unidos con el número 800-FDA-1088; como otra posibilidad, es posible notificar direc- tamente las reacciones adversas por medio del internet (www.fda.gov/medwatch).
Los profesionales de la salud también pueden comunicarse con el fabricante farmacéutico, que está obligado legalmente a conservar notificaciones y enviarlas a la FDA. CONSIDERACIONES DE NORMAS PÚBLICAS Y CRÍTICAS A LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA Los fármacos salvan vidas, las prolongan y mejoran la calidad de la existencia de las personas. Sin embargo, en una economía de libre mercado no es equitativo el acceso a ellos. No sorprende que exista tensión entre quienes conside- ran a los fármacos como un derecho y otros que los consideran como productos de alta tecnología de una sociedad capitalista.
Los partidarios de la primera corriente plantean que el derecho constitucional a la vida debe garantizar el acceso a fármacos y otros servicios de salud, y critican a compañías farmacéuticas y a otras más que se benefician de los negocios de la elaboración y venta de medicamentos. Los partidarios del mercado libre argumentan que, sin un motivo lucrativo, sería difícil generar los recursos y las innovaciones necesarias para el desarrollo de un nuevo medi- camento. Ante el interés público en la industria farmacéutica, la obtención de fármacos encierra un proceso científico y otro político, y las actitudes respecto a éstos cambian muy rápidamente.
Hace un poco más de un decenio la revista Fortune, calificó a Merck como la compañía más admirada en Estados Unidos, título que conservó por siete años seguidos, récord que aún prevalece. En la encuesta hecha en 2011 ninguna compañía farmacéutica estuvo presente entre las diez compañías más admiradas en dicho país. Los críticos de la industria farmacéutica a menudo parten de la posición de que es necesario proteger a las personas (y a los animales) de compañías y científicos avariciosos e inescrupulosos.
Al no haber una iniciativa de desarrollo galénico controlada por el gobierno, el sistema actual depende predominantemente de compañías farmacéuticas que funcionan por medio de inversionistas y que, a semejanza de otras, tienen una intención lucrativa y una obligación para los accionistas. El precio de fármacos que se obtienen con receta ocasiona enorme consternación entre los con- sumidores, ya que muchas compañías de seguros médicos buscan controlar costos al inclinarse por no cubrir algunos fármacos "de marcas comerciales".
Aún más, en años recientes se han introducido en el mercado algunos medica- mentos (en particular los antineoplásicos) a precios que rebasaron enormemente sus costos de obtención, fabricación y comercialización. Muchos de los medicamentos fueron producto de la investigación de laboratorios federales o de universidades que recibían subvenciones federales. Estados Unidos es el único país importante que no impone res- tricciones a los precios de medicamentos y en los que estos últimos no son considerados en el proceso de aprobación del fármaco.
Muchos de los fármacos originados en Estados Unidos cuestan mucho más en ese país que en otros; de este modo, los consumidores estadounidenses subsidian costos de medicamentos para el resto del mundo, situación que les causa descontento. El proceso de desarrollo galénico es largo, caro y arriesgado (figura 1-1 y cuadro 1-1). En consecuencia, los costos de cada producto se fijarán para que se recuperen las costosas inversiones de la invención y el desarrollo mencionado y para financiar los intentos de comercialización necesarios para la introducción de nuevos productos a médicos y pacientes.
A pesar de lo comentado, como los gastos en servicios asistenciales en Estados Unidos siguen aumentando con un ritmo alarmante, los fármacos que se obtienen con receta constituyen en promedio sólo 10% del desembolso total en servicios asistenciales, y una fracción significativa de tales costos de medicamentos corresponde a productos de denominación común de bajo precio. El incremento de precios es importante en algunas clases de fármacos (como 9 CAPÍTULO 1 Invención de fármacos y la industria farmacéutica los antineoplásicos), pero el precio total de fármacos que se obtienen con receta crece con un ritmo más lento que el caso de otros costos de la asistencia médica.
Incluso las disminuciones drásticas en los precios de medicamentos que limitarían seriamente la invención de nuevos productos, no aminoraría el presupuesto global asistencial, salvo en unos cuantos puntos porcentuales. Cabría preguntar si los márgenes de utilidad son excesivos en las grandes compañías farmacéuticas. No existe una respuesta objetiva a tal cuestionamiento. Las respuestas pragmáticas provienen de los mercados y de las estadísticas de supervivencia de las compañías.
Los costos de introducir productos al mercado son enormes y el índice de éxitos (que explica gran parte de los costos) es pequeño; la protección eficaz de patentes abarca casi sólo un decenio (con- súltese el apartado de "Propiedad intelectual y patentes"), lo que exige a todas las compañías "reinventarse" total- mente a sí mismas en un ciclo aproximado de 10 años; las normas son rigurosas; es grande la responsabilidad civil respecto al producto; la competencia es feroz y entre fusiones y adquisiciones está disminuyendo el número de compañías del mundo farmacéutico. ¿QUIÉN PAGA?
El costo de los fármacos que se obtienen con receta es sufragado por los consumidores (gastos de su bolsillo), aseguradoras privadas y programas de seguridad pública como Medicare, Medicaid y en Esta- dos Unidos el Programa de Seguros de Salud de Niños a Nivel Estatal (SCHIP; State Children's Health Insurance Program).
Iniciativas recientes de importantes minoristas y farmacias que surten por correo, auspiciadas por compañías aseguradoras privadas para brindar incentivos al consumidor en cuanto a la adquisición de fármacos genéricos, han permitido frenar el segmento de gastos caseros para adquirir fármacos; sin embargo, más de la tercera parte del total de costos al menudeo de fármacos en Estados Unidos se paga con fondos públicos, es decir, dólares de impuestos. La asistencia de salud en Estados Unidos es más cara que en cualquier otro sitio del planeta, pero, en promedio, no es demostrable que sea mejor en comparación con otras naciones.
Se sabe que 45 millones de estadounidenses no tienen seguro y solicitan la atención médica sistemática en sala de urgencias. Las soluciones a estos problemas reales deben reconocer tanto la necesidad de formas eficaces para incentivar innovaciones, como permitir, identificar y recompensar la atención médica humanitaria. PROPIEDAD INTELECTUAL Y PATENTES La invención de medicamentos genera propiedad intelectual que cumple los requisitos para obtener una protección por patente, situación que es importante para las innovaciones. El sistema de protección por patentes en Estados Unidos abarca sólo 20 años a partir de la fecha en que se solicita la patente.
En ese lapso, el poseedor de ella tiene derechos exclusivos para comercializar y vender el fármaco. Una vez que expira la patente, pueden penetrar en el mercado los productos equivalentes (genéricos); estos últimos deben ser equivalentes terapéuticamente al original, contener cantidades iguales del mismo ingrediente químico activo y alcanzar concentraciones iguales en la sangre cuando se administran por las mismas vías. Dichos productos genéricos tienen precios mucho menores que el fármaco original y no desembol- san los enormes costos de obtención que afrontaron los propietarios de la patente original.
El lapso largo de desarrollo galénico de un fármaco, que por lo común es mayor de 10 años (figura 1-1), acorta el tiempo durante el cual actúa la protección por medio de la patente. En Estados Unidos el Acta de Restauración del Lapso de Patente y Competencia de Precios de Fármacos de 1984 (Acta de Hatch- Waxman) permite al propietario de una patente solicitar una extensión del lapso de vigencia para com- pensar los retrasos en la comercialización causados por los trámites de aprobación de la FDA; sin embargo, el nuevo fármaco "promedio" que se introduce en el mercado sólo tiene unos 10 a 12 años de protección gracias a la patente.
Algunas personas sostienen que la protección de fármacos por medio de patentes debe acortarse, para que la competencia por los genéricos disminuya los costos de atención de salud. El argumento contrario es que los nuevos fármacos tendrían que ser vendidos a precios mucho más altos para compensar de manera adecuada a las compañías por un lapso más breve de tiempo bajo protección. En caso de ser cierto lo anterior, la prolongación de la protección por patente en realidad permitiría precios menores. No hay que olvidar que la protección por medio de patente tiene poco valor en caso de que se invente y sea introducido al mercado un mejor producto competitivo. El Acta de Bayh-Dole (35 U.S.C.
§ 200) expedida en 1980 creó incentivos poderosos para los científicos en centros médicos académicos, para…