Genética en Coagulopatías: Actualización y Fundamentos

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Tema 5 Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Genética en coagulopatías Índice Esquema Ideas clave 5.1. Introducción y objetivos 5.2. Bases fisiológicas de la hemostasia 5.3. Fundamentos genéticos de la hemostasia 5.4. Trastornos hemorrágicos hereditarios 5.5. Trombofilia hereditaria 5.6. Aplicaciones clínicas de la genómica en hemostasia 5.7. Referencias bibliográficas A fondo Enfermedad de Von Willebrand Test Esquema Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Esquema 3 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5.1. Introducción y objetivos La hemostasia es un área de conocimiento incluida dentro de la hematología clínica.

Aunque más adelante veremos de forma más profunda la hematología, es importante conocer qué es esta disciplina. La hematología es una especialidad médica encargada del estudio integral de la sangre, de los órganos hematopoyéticos (médula ósea, bazo y ganglios linfáticos) y de todos sus trastornos. La hemostasia es una subespecialidad que avanzó mucho en la última década, ya que permite desarrollar nuevas pruebas diagnósticas, algoritmos de decisión y, por tanto, estrategias terapéuticas novedosas.

Además, es un proceso siológico altamente regulado cuya función principal es mantener el equilibrio entre la uidez de la sangre y la prevención de hemorragias mediante la formación de coágulos, en respuesta al daño vascular. Este mecanismo involucra múltiples etapas (vasoconstricción, activación plaquetaria, cascada de coagulación y brinólisis) que dependen de una compleja interacción entre factores celulares y proteicos. En este contexto, la genética desempeña un papel esencial tanto en la regulación basal de la hemostasia como en la predisposición a enfermedades hemorrágicas o trombóticas.

En los últimos años, la aplicación de tecnologías ómicas, especialmente la secuenciación de nueva generación (NGS), revolucionó la comprensión de las bases moleculares de la hemostasia. De esta manera, se han identi cado variantes en genes clave como F8, F9, VWF, F5, F2, PROC, PROS1, SERPINC1, entre otros, que explican una parte signi cativa de los fenotipos observados en trastornos como la hemofilia A y B, la enfermedad de von Willebrand y las trombofilias hereditarias. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5.

Ideas clave 4 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Además, estudios de asociación a nivel del genoma (GWAS) revelaron polimorfismos comunes con efecto modulador sobre los niveles plasmáticos de diversos factores de coagulación. Por tanto, la caracterización genética de los componentes del sistema hemostático no solo mejora el diagnóstico y la estrati cación de riesgo en pacientes, sino que también abre a nuevas posibilidades terapéuticas, lo que incluye la terapia y edición génicas. Este campo en constante evolución constituye un claro ejemplo del impacto de la genómica en la medicina de precisión. Los objetivos de este tema son: Analizar las bases moleculares de la hemostasia.

Evaluar la fisiopatología de las principales enfermedades hemostásicas y sus características genéticas. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 5 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5.2. Bases fisiológicas de la hemostasia La hemostasia se define como el conjunto de mecanismos que, tras una lesión vascular, detienen la pérdida de sangre sin comprometer la permeabilidad del vaso. Es decir, detiene el sangrado al sellar el vaso sanguíneo, para evitar el corte en el suministro de sangre [1]. Este proceso está sumamente regulado porque los fallos en estos mecanismos pueden conducir al desarrollo de trombos y otros problemas plaquetarios.

Para su regulación, la hemostasia se comporta como un trabajo modular y secuencial, con respuestas celulares y moleculares ordenadas. Esta secuencia se divide clásicamente en cuatro fases: Figura 1. Fases de la hemostasia. Fuente: basado en [1]. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 6 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Fase vascular La pared vascular está formada por tres capas: La túnica íntima es la región que está en contacto con la sangre. A su vez, está formada por: El endotelio, cuya su superficie está cargada negativamente para evitar la agregación de plaquetas y facilitar la fluidez del flujo sanguíneo.

Libera anticoagulantes como prostaciclinas y trombomodulinas. El subendotelio es la capa inmediatamente inferior al endotelio. Produce serotonina, tromboxano A2, adrenalina y fibrinopéptido β cuando hay lesión en el endotelio. También produce colágeno, fibronectina, β-tromboglobulina y laminina cuando hay cualquier tipo de lesión. La túnica interpedia es la musculatura lisa de la pared vascular encargada de la vasoconstricción (estimulada por el sistema nervioso simpática) o la vasodilatación (estimulada por el sistema nervioso parasimpático). La túnica externa o adventicia es la capa más externa de la pared vascular y está formada por colágeno y elastina.

Tras una lesión en un vaso sanguíneo se produce un espasmo debido a la contracción de la musculatura lisa de la túnica intermedia de la pared vascular. Esta vasoconstricción se induce por la ruptura de bras nerviosas simpáticas locales, lo que libera noradrenalina, que produce la contracción rápida del vaso. Esta reacción involuntaria del vaso reduce la pérdida de líquido hemático al reducir el flujo sanguíneo por el vaso dañado mientras se organizan las siguientes fases hemostáticas [1]. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5.

Ideas clave 7 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Esta fase está mediada por moléculas liberadas por las propias células endoteliales y las plaquetas al entrar en contacto con las anteriores. Entre estas moléculas, las más importantes son la endotelina-1 (liberado por el endotelio dañado), el tromboxano A2 y la serotonina [2]. Al mismo tiempo, el endotelio deja de secretar óxido nítrico (NO) y prostaciclinas, que en condiciones siológicas mantienen la vasodilatación y la inactividad plaquetaria. La disminución de estas moléculas potencia el estado de procoagulación local.

Asimismo, se produce la exposición de la matriz subendotelial del epitelio dañado, conformada por proteínas como colágeno (tipo I y III), bronectina y laminina. Estas proteínas se unen al factor von Willebrand (vWF) y se forma el sustrato para la adhesión plaquetaria [2, 3]. De forma simultánea, el endotelio expresa P-selectina y E-selectina bajo el estímulo de citocinas proin amatorias como interleukina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral Alfa (TNF-α). Estas selectinas facilitan la captura de las plaquetas y de los leucocitos que se encuentren en la zona de daño. Esta fase está altamente regulada para evitar una isquemia excesiva y la formación de trombos sistémica.

Para esto, el sistema cuenta con un feedback negativo local, regulado por el gradiente de concentración de NO y prostaciclinas. Igualmente, el sistema parasimpático puede inducir la liberación de NO en regiones no dañadas para aumentar la vasodilatación e impedir la agregación plaquetaria [2]. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5.

Ideas clave 8 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Fase plaquetaria Se trata de la segunda etapa del proceso de detención del sangrado, en la que las plaquetas se adhieren, se activan y se agregan para formar un tapón plaquetario temporal en el sitio de la lesión (Figura 2), de manera que es un proceso ideado para detener el sangrado inicial, hasta la formación del coágulo estable de fibrina. Una vez que las plaquetas son expuestas al colágeno que se encuentra en la pared del vaso sanguíneo lesionado, se produce la adhesión de estas a la pared dañada mediante proteínas como el factor de von Willebrand (vWF) y el receptor de glucoproteína Ib (GPIb) en la super cie de la plaqueta.

Es decir, el vWF actúa como puente crítico entre las plaquetas y la matriz subendotelial [2]. A continuación, debido a la unión del colágeno y de la trombina, se activan las vías intracelulares que producen un cambio conformacional de las plaquetas, lo que aumenta la super cie de interacción de la plaqueta y de la región dañada. De esta manera, la vía fundamental para la activación de las plaquetas es la fosfolipasa C, que produce una elevación de intracelular. Todo el cambio conformacional y las vías activadas favorecen a la liberación de gránulos plaquetares que ampli can la agregación plaquetaria y que estimulan el reclutamiento de nuevas plaquetas al lugar de la lesión.

De esta manera, existen dos tipos de gránulos plaquetares: Los gránulos o gránulos de ojo de buey contienen principalmente fibronectina, factor II, factor V, factor VIII y P-selectina. Además, contienen factor plaquetario de crecimiento de fibroblastos (PDFG) para la proliferación de células mustulares lisas y fibroblastos para la reparación de la pared. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 9 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Los gránulos densos se encuentran cargados de ADP (adenosín trifosfato), ATP (adenosín trifosfato), serotonina y calcio. Además, contienen factor estabilizador de fibrina XIII y colágeno.

En esta fase se forma el tapón plaquetario mediante la agregación de plaquetas (o trombocitos). Para esto, los receptores de glicoproteínas de las plaquetas se unen al fibrinógeno y al vWF, de manera que forman puentes entre plaquetas. El ADP y el tromboxano A2 refuerzan la activación plaquetar para la formación de un tapón hemostático primario (también denominado tapón plaquetario temporal o trombo blanco), una estructura inestable que sella de forma inicial la brecha vascular. El AMP (adenosín monofosfato) generado tras la desgranulación y la activación plaquetar inhibe la agregación en zonas en las que no se debe producir. Figura 2. Fase plaquetaria de la hemostasia. Fuente: [3].

Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 10 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Fase plasmática La consolidación del tapón plaquetario se lleva a cabo mediante la formación de fibrina, producto nal de la llamada cascada de coagulación. El entrecruzamiento de las fibras de fibrina produce la estabilización del coágulo de plaquetas y tapona la pared vascular [2].

Las proteínas implicadas en la formación de brina (también denominados factores de coagulación) son producidas en otros tejidos (fundamentalmente el hígado) y se encuentran libres en la sangre o son liberados por las plaquetas o el endotelio cuando se activan ante un daño vascular (Tabla 1). Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 11 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Tabla 1. Factores de coagulación. Fuente: elaboración propia. La síntesis de los factores II, VII, IX y X en las células del parénquima hepático es dependiente de la vitamina K, por lo que juega un papel fundamental en la coagulación de la sangre.

De esta manera, esta vitamina es una proteína liposoluble exógena; es decir, que su cantidad en el organismo depende de la ingesta de alimentos tales como verduras de hoja verde. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 12 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Los factores de coagulación se encuentran en forma de zimógenos (inactivos) y sufren un procesamiento proteolítico para su activación en el momento y lugar adecuados. Por otro lado, la activación de las proteasas plasmáticas ocurre de manera secuencial por dos vías distintas, que convergen en una misma vía común [3] para la formación del coágulo estable de fibrina [4].

La vía intrínseca se produce por el contacto directo del factor XII con superficies con cargas negativas como el colágeno o las trampas de exocitosis de neutrocitos. Esta interacción produce el reclutamiento de otros factores como el XI, que recluta al IX y, en presencia del cofactor VIII y del calcio, al factor X (Figura 3). La vía extrínseca sucede cuando el tejido que se rompe libera factor tisular, que se expone en la sangre. El factor VII se une a este péptido y, en presencia de calcio, activa de forma inmediata el factor X (Figura 3). La vía común.

Ambas vías convergen en esta, que se caracteriza por la transformación de la protrombina en trombina, mediada por el factor X, el factor V y calcio (Figura 3). La trombina, motor central de esta cascada, convierte al fibrinógeno en fibrina, que estabiliza al coágulo de plaquetas. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 13 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Figura 3. Cascada de coagulación clásica. Fuente: [4]. Para la formación del coágulo de fibrina, cada una de las moléculas han de polimerizarse en protofibrillas, que se alinean de forma longitudinal y que están estabilizados por el factor XIII mediante enlaces covalentes.

La actina y miosina plaquetarias contraen la red de fibrina, de manera que acercan los bordes de la herida [4]. La cascada de coagulación se basa en un principio de amplificación en el que, tras alcanzar un umbral de trombina, se liberan cantidades masivas para una formación robusta de brina. Esto permite formar un coágulo estable de forma rápida mientras se asegura que pequeñas cantidades de trombina no sean su cientes para activar una cascada y formar coágulos indeseados [4]. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5.

Ideas clave 14 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Fase brinolítica Una vez que el coágulo se ha establecido, comienza la reparación tisular mediante la colonización del coágulo por células con capacidad de regenerar tejidos. La degradación de la brina es catalizada por la plasmina, de manera que rompe las uniones peptídicas de los polímeros de fibrina y degrada la fibrina en dímeros D [5]. La coagulación ha de seguir un equilibrio espaciotemporal muy preciso, para que esta ocurra únicamente en el lugar y momento adecuado. Una desregulación en este proceso puede tener efectos devastadores, ya que puede generar trombos que pueden causar isquemias fatales.

Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 15 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5.3. Fundamentos genéticos de la hemostasia La hemostasia es un proceso siológico esencial, necesario para la preservación de la integridad vascular, de manera que tiene la intención de evitar hemorragias y prevenir la formación de trombos. Sin embargo, su regulación depende de un equilibrio estricto entre los mecanismos procoagulantes, anticoagulantes y brinolíticos, lo que involucra a una compleja interacción entre células, proteínas plasmáticas, factores vasculares y elementos reguladores.

A nivel molecular, este equilibrio está determinado por la acción de múltiples proteínas cuya síntesis, estructura y función están reguladas genéticamente. Los avances en genética molecular y en genómica funcional permitieron esclarecer las bases hereditarias de trastornos hemostáticos como la hemo lia o la trombo lia hereditaria. Por tanto, abrieron vías terapéuticas novedosas basadas en la edición génica.

A continuación, analizaremos los principales aspectos genéticos que subyacen al equilibrio hemostático, por lo que nos centraremos en la herencia de trastornos hemorrágicos y trombóticos, en las variaciones genéticas comunes y raras implicadas, y en la aplicación de la genómica en la caracterización funcional de estos procesos. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 16 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) La mayoría de los factores de la coagulación son proteínas plasmáticas (es decir, circulantes en sangre), que son sintetizadas en el hígado.

Los genes que las codi can se encuentran en distintos cromosomas, y sus patrones de herencia son variados en función de la enfermedad o síndrome que se pueda desarrollar. En la Tabla 2 encontramos los principales factores de coagulación y anticoagulación implicados en la cascada y los genes que los codifican. Tabla 2. Factores de coagulación implicados en la cascada y su localización cromosómica. Fuente: [5]. Los dos trastornos genéticos de los genes de la coagulación son la hemofilia A y la hemofilia B, causadas por la deficiencia del factor VIII y del factor IX, respectivamente.

Su herencia está ligada al cromosoma X, de forma que los varones afectados son hemofílicos, mientras que las mujeres portadoras pueden ser asintomáticas o con síntomas muy leves [6]. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 17 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Otra de las alteraciones más frecuentes ocurre en el factor V (de Leiden). La mutación más habitual es p.G1691A, que genera resistencia a la proteína C activada (antocoagulante), de manera que deriva en una probabilidad elevada de generar trombos.

En concreto, los heterocigotos para la mutación tienen un riesgo 5x-7x mayor de trombosis, por lo que aumentan al 50-100x en individuos homocigóticos. Finalmente, las mutaciones en la protrombina (o factor II) aumentan el riesgo de trombosis. En concreto, la variación más habitual es p.G20210A, que aumenta los niveles plasmáticos de protrombina. Aunque las alteraciones anteriores son las más habituales en la clínica, hay otras variantes más raras y patogénicas como las siguientes: Figura 4. Variantes raras y patogénicas. Fuente: elaboración propia. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 18 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5.4.

Trastornos hemorrágicos hereditarios L o s trastornos hemorrágicos hereditarios son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una predisposición al sangrado como consecuencia de alteraciones genéticas en los componentes del sistema hemostático. Afectan principalmente a los factores de coagulación plasmáticos, las proteínas de adhesión plaquetaria o ambos. Hemo lia A y hemo lia B La hemo lia A es una coagulopatía muy frecuente, con causas. Esta enfermedad se debe a mutaciones en el gen F8, que codi ca al factor VIII (FVIII). Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma X y es bastante largo, ya que está conformado por veintiséis exones.

Debido a la localización del gen, la enfermedad sigue una herencia ligada al cromosoma X. Esto causa que los varones con mutaciones patogénicas siempre estarán afectados por la patología, mientras que las mujeres pueden ser portadoras, si tienen una única copia del gen F8 alterado, o enfermas (en caso de presentar ambos alelos mutados). La severidad clínica se manifiesta en función de los niveles plasmáticos de proteína FVIII, en un gradiente de severidad de leve a grave. Los síntomas más comunes son sangrados prolongados tras lesiones, sangrado espontáneo en músculos y articulaciones, moratones, sangrado en orina o heces, hemorragias nasales frecuentes o sangrados menstruales abundantes.

Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 19 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) El tratamiento más habitual de la hemo lia A es una terapia de reemplazo de factor VIII mediante infusiones intravenosas o tratamientos más avanzados de edición génica como Roctavian. La hemo lia B se debe a mutaciones en el gen F9, localizado en el brazo largo del cromosoma X. Su herencia y presentación clínica es muy similar a la de la hemo lia A, aunque se prevalencia es menor. En general, la hemo lia B se produce por mutaciones que causan un FIX hipomór co (con baja actividad).

Enfermedad de von Villebrand (EvW) Se trata del trastorno hemorrágico más frecuente en la población general, con una prevalencia estimada de 0,1 % a 1 %, de manera que afecta de forma similar a hombres y mujeres. La EvW puede presentar herencia autosómica dominante o recesiva [7]. La EvW es un trastorno de sangrado en el que la sangre no coagula adecuadamente, lo que se debe a la presencia de niveles bajos del factor Von Willebrand, que ayuda a la coagulación sanguínea. Aunque los pacientes enfermos nacen con esta, las señales podrían no advertirse durante años. Sin embargo, con tratamiento los pacientes pueden llevar una vida activa y completamente normal [7].

Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 20 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Los signos de la EvW son los siguientes: Tabla 3. EvW: signos. Fuente: elaboración propia. El gen VWF se localiza en el brazo corto del cromosoma doce y codi ca al factor von Willebrand. Esta es una proteína multimérica que está implicada en la adhesión plaquetaria y actúa como transportadora del FVIII. Los bajos niveles de proteína (o una función anómala de la misma) hacen que las plaquetas no puedan adherirse ni agregarse de manera normal a los vasos sanguíneos, lo que inter ere en el proceso de coagulación.

Existen tres tipos de EvW, en función de las copias presentes y del tipo de herencia de la mutación: En el tipo uno, la anomalía en solo uno de los genes VWF puede causar EvW cuando los niveles de VWF plasmática es menor al 30 % del valor de referencia. Se trata del subtipo más habitual y es la forma más leve. La herencia del EvW de tipo uno sigue un patrón autosómico dominante. El tipo dos se diagnostica cuando los niveles de VWF es menor al 50 % y, además, la proteína presente no funciona adecuadamente. Tiene síntomas un poco más graves que en el tipo uno, y puede tener herencia tanto autosómica dominante como recesiva. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5.

Ideas clave 21 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) En el tipo tres, los niveles de VWF plasmática son indetectables, así como tiene un patrón de herencia autosómica recesiva; es decir, se hereda cuando ambos progenitores son portadores. Se trata de la enfermedad más grave, ya que causa sangrados graves, lo que se incluye tanto en músculos y como en articulaciones. De ciencias raras de factores de coagulación Las de ciencias hereditarias de otros factores de coagulación son poco frecuentes, y suelen seguir una herencia autosómica recesiva. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 22 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5.5.

Trombofilia hereditaria La trombo lia hereditaria comprende un conjunto de alteraciones que predisponen a una hipercoagulabilidad del sistema hemostático, lo que aumenta el riesgo de trombosis venosa. De esta manera, estas alteraciones afectan al equilibrio entre los mecanismos procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticos. La coagulación, regulada por los factores que forman a la brina y que estabilizan al coágulo, está contrarregulado por mecanismos anticoagulantes, encargados de mantener el estado trombótico adecuado en el organismo.

La trombosis se de ne como la obstrucción del ujo local normal de sangre por una masa en algún vaso venoso (y en menor medida arterial), lo que detiene el ujo sanguíneo hacia los tejidos irrigados por el vaso afectado. Estos tejidos sufren entonces de un proceso de isquemia, en el que el tejido puede llegar a entrar en procesos necróticos por falta de flujo de oxígeno. La formación de los trombos se ve in uenciada por lesiones endoteliales, turbulencias en el ujo sanguíneo y la hipercoagulabilidad de la sangre (conocido como triada de Wirchow).

En las lesiones endoteliales, la pérdida física endotelial expone a la matriz extracelular, que conduce a la adhesión plaquetar y a la liberación de factor tisular. Las turbulencias en el ujo se re eren a la alteración del ujo laminar sanguíneo, que aumenta el tiempo de contacto de las plaquetas con el endotelio y di culta la difusión de los factores de coagulación. Esto favorece su activación y a la formación de trombos debido a la activación plaquetaria. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5.

Ideas clave 23 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Por último, la hipercoagulabilidad se produce por alteraciones en las vías de la coagulación, principalmente por mutaciones en el factor II y en el factor V o deficiencias de proteína C, aunque también comprende causas físicas como inmovilización prolongada, fibrilaciones auriculares, etc. Igualmente, algunos cánceres liberan productos tumorales procoagulantes que predisponen a la agregación plaquetaria. Principales trombo lias hereditarias Las trombofilias hereditarias clásicas afectan a los inhibidores fisiológicos de la coagulación o generan variantes de factores que se vuelven resistentes a la inactivación.

La mutación en el factor V (factor V Leiden) es una mutación puntual que resulta en la eliminación del sitio de activación y en el clivaje del factor V. Es una enfermedad genética autosómica dominante con penetrancia incompleta, por lo que no todas las personas afectadas desarrollan la enfermedad. El factor V es una glucoproteína activada por la trombina que actúa como cofactor en la conversión de protrombina a trombina, lo que aumenta su conversión de forma exponencial. Un factor V que no sea correctamente inactivado genera coagulaciones excesivas que extienden y mantienen el coágulo.

Este cambio puntual inter ere con un sitio crítico de clivaje proteolítico por la proteína C, de manera que impide la inactivación del factor; es decir, el factor V Leiden conduce a un estado de resistencia a la proteína C activada, mecanismo central del efecto protrombótico [8]. La mutación en el factor V Leiden hace que la degradación del propio factor sea mucho más lenta y parcial, lo que prolonga la vida media del factor activo. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 24 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Se trata de una mutación común en Europa, se estima que un 5 % de la población tiene esta alteración en heterocigosis.

El fenotipo causado por esta mutación son las trombosis venosas profundas, los embolismos pulmonares y los riesgos elevados de trombos en situaciones tales como embarazos y cirugías [8]. La mutación G20210A en el gen de la protrombina (factor II) es una mutación en la región 3'UTR del gen F2, que genera una sobreexpresión de este. Esto desemboca en un aumento signi cativo de los niveles de plasmáticos de protrombina, lo que facilita la generación de trombina. De esta manera, la presencia de esta mutación aumenta el riesgo de padecer eventos trombóticos, especialmente en el caso de coexistir con otros factores de riesgo.

Su prevalencia es de 1 % a 3 % en la población europea, lo cual la convierte en un polimorfismo [9]. E l dé cit de antitrombina se debe a alteraciones en el gen SERPINC1. La antitrombina es el principal inhibidor siológico de la coagulación, ya que se trata de una proteasa que inhibe la coagulación al neutralizar la trombina y el factor X activado. La de ciencia congénita de antitrombina es un trastorno autosómico dominante grave en el que una persona hereda una copia del gen SERPINC1 alterado [10]. La prevalencia de esta patología es de un 0,02 % a 0,2 % de la población general. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5.

Ideas clave 25 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Existen distintos tipos de déficit: Figura 5. Tipos de déficit. Fuente: elaboración propia. La de ciencia de antitrombina reduce la capacidad del organismo de limitar y de regular la generación de trombina, de forma que [10]: Se forma más fibrina. Se neutraliza menos el complejo protrombina y FX. Esto genera un riesgo aumentado de trombosis venosa profunda y embolismos pulmonares. La proteína C, codi cada por el gen PROC, es una proteína vitamina K dependiente, cuya función es inactivar los factores V y VIII (junto con la proteína S).

El dé cit de proteína C puede deberse a la reducción de los niveles de proteína o por la síntesis de proteína disfuncional, lo que genera patologías como la trombosis venosa o necrosis cutánea [11]. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 26 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Por último, la hiperhomocisteinemia se debe a mutaciones en el gen MTHFR (en concreto las alteraciones C677T y A1298C). Estas mutaciones impiden la degradación de la homocisteína, que se acumula y genera daño endotelial.

El daño endotelial es uno de los eventos desencadenantes de los procesos trombóticos, aunque su implicación directa con la trombofilia está en discusión. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 27 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5.6. Aplicaciones clínicas de la genómica en hemostasia Como hemos visto, la hemostasia es un proceso muy regulado que mantiene el equilibrio entre sangrado y trombosis. Las alteraciones genéticas que afectan a los factores de coagulación, a los anticoagulantes naturales, a los receptores plaquetarios o a los reguladores brinolíticos pueden dar lugar a trastornos hemorrágicos o protrombóticos.

La aparición de técnicas de análisis genómico permitió mejorar la práctica clínica de estos pacientes, ya que es capaz de identificar portadores, predecir el riesgo de trombosis o de abortos espontáneos en embarazadas e incluso personificar tratamientos. En pacientes complejos, la aparición de la NGS permite detectar de ciencias raras de factores de la cascada mediante paneles dirigidos a un conjunto amplio de alteraciones. Además, permite realizar un genotipado de genes como VWF para distinguir distintos subtipos de la patología.

Asimismo, se han desarrollado técnicas basadas en la PCR que permiten detectar las mutaciones el factor II y la presencia del factor V Leiden en muestras de la sangre periférica, sin ningún tipo de procesamiento. Esto ha permitido tener resultados en tiempos de respuesta mínimos, permitiendo dar diagnósticos rápidos y actuar de manera crítica si se necesitase. Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 28 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5.7. Referencias bibliográficas 1. Garmo C, Bajwa T, Burns B. Physiology, Clotting Mechanism [Internet]. Orlando: StatPearls; 2023 [citado 2025 ag. 8].

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Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27913455/ Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 29 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 9. Cleveland Clinic [Sitio virtual]. Prothrombin Gene Mutation [Internet]. [lugar desconocido]. [fecha desconocida]. [citado 2025 ag. 8]. Disponible en: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21810-prothrombin-gene-mutation 10. Maclean PS, Tait RC. Hereditary and acquired antithrombin de ciency: epidemiology, pathogenesis and treatment options. Drugs [Internet]. 2007 [citado 2025 ag. 8];67(10):1429-1440. 11. Khan S, Dickerman JD. Hereditary thrombophilia. Thromb J [Internet]. 2006 [citado 2025 ag.

8];4:15. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16968541/ Ideas clave Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Ideas clave 30 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Enfermedad de Von Willebrand Atiq F, Blok R, van-Kwawegen CB, Doherty D, Lavin M, van-der-Bom JG, et al. Type 1 VWD classi cation revisited: novel insights from combined analysis of the LoVIC and WiN studies. Blood [Internet]. 2024;143(14):1414-1424. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38142407/ Si quieres aprender más sobre la enfermedad de Von Willebrand, aquí tienes un artículo científico para profundizar sobre esta patología.

A fondo Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. A fondo 31 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 1. ¿Cuál de los siguientes factores inicia la vía extrínseca de la coagulación? A. El factor VIII. B. La trombina. C. La antitrombina. D. El factor tisular. 2. ¿Qué mutación causa la forma más común de hemofilia A severa? A. La deleción del exón catorce del gen F2. B. La inversión del intrón veintidos del gen F8. C. La mutación Leiden del gen F5. D. La hemofilia B es la forma severa de hemofilia. 3. ¿Cuál de los inhibidores naturales de la coagulación es dependiente de vitamina K? A. La proteína C. B. El factor II. C. La trombomodulina. D.

No hay ningún inhibidor dependiente de vitamina K. 4. La mutación G1691A en el gen F5 produce: A. Un déficit de síntesis del factor V. B. La activación anómala de la vía fibrinolítica. C. La resistencia a la proteína C activada. D. La disminución de la agregación plaquetaria. Test Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Test 32 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 5. ¿Cuál es el rol de la trombina en la coagulación? A. Inhibe la activación plaquetaria. B. Convierte la fibrina en fibrinógeno. C. Rompe la malla de fibrina. D. Ninguna de las anteriores. 6. ¿Cuál es la herencia de la hemofilia A y B? A. Autosómica dominante. B. Autosómica recesiva. C. Ligada a X. D.

Mitocondrial. 7. ¿Qué factor estabiliza a la fibrina mediante enlaces covalentes? A. La trombina. B. El factor VII. C. El factor XIII. D. El factor XII. 8. ¿Qué función cumple el gen SERPINC1? A. Codifica a la antitrombina. B. Codifica a la proteína C. C. Codifica al receptor proteico de la trombina. D. Codifica al factor I. Test Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Test 33 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 9. ¿Qué técnica permite la detección simultánea de múltiples genes de coagulación? A. El PCR digital. B. Sanger. C. El panel de NGS. D. La citogenética. 10. El Roctavian es un tratamiento para: A. La hemofilia A. B. La hemofilia B. C.

La trombosis secundaria a embarazos. D. Evitar lesiones endoteliales. Test Actualización en Enfermedades de Base Genética Tema 5. Test 34 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR)