Pregunta 171 · FIR 2022 · Toxicología

Por qué es la correcta y por qué no las otras

El paracetamol se elimina sobre todo por glucuronidación y sulfatación, que dan conjugados inactivos. Solo una pequeña fracción (5-10 %) se oxida por el CYP2E1 (y en menor medida CYP3A4 y CYP1A2) a NAPQI, un metabolito muy reactivo. En condiciones normales el glutatión lo neutraliza. En la sobredosis se saturan las vías de conjugación y aumenta la fracción que va al CYP. Si además el CYP está inducido (alcoholismo crónico, isoniazida, rifampicina, fenitoína, carbamazepina), se forma más NAPQI. Este agota el glutatión, se une a proteínas del hepatocito y produce necrosis centrolobulillar. Por eso la inducción del P450 aumenta el riesgo de daño hepático grave.

Por qué no las otras

• 1. Exceso de enzimas de sulfatación: más sulfatación desvía más fármaco hacia conjugados inactivos. Así se forma menos NAPQI, de modo que protege en lugar de aumentar el riesgo.
• 3. Déficit de glutatión: el glutatión es el que detoxifica el NAPQI, así que su déficit aumenta el riesgo, no lo disminuye. Ocurre en desnutrición, ayuno o alcoholismo. Por eso se usa N-acetilcisteína, precursora de glutatión.
• 4. Inducción de la glucuronidación: es la vía principal de eliminación segura. Potenciarla reduce el sustrato disponible para el CYP y, con ello, la formación del metabolito tóxico.

Clave para el FIR: Paracetamol: la toxicidad viene del NAPQI formado por el CYP2E1. Aumentan el riesgo la inducción del CYP (alcohol, isoniazida, antiepilépticos inductores) y el déficit de glutatión. El antídoto es la N-acetilcisteína.