Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I

I 0 flashcards i 4 preguntes més al document.

Text del document

APUNTS QUÍMICA FARMACÈUTICA I Grau en Farmàcia Universitat de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apunts de síntesi i retrosíntesi: arilalquilamines, àcids arilalcanoics, barbitúrics, heterocicles i dihidropiridines per a Química Farmacèutica I (UB).

APREN.AI Índex 1 Arilalquilamines i derivats — Rutes retrosintètiques i anàlegs estructurals Ariletilamines sense substituents a la cadena alquílica Ariletilamines amb ramificacions alfa mitjançant nitroderivats Sistemes bicíclics i anàlegs aromàtics Síntesi convergent del verapamilo Síntesi de la tranilcipromina: Ciclopropanació i transposicions 2 Ariletanolamines, Ariloxipropanolamines i Arilpropilamines — Estereoquímica i mètodes d'obtenció Ariletanolamines: rutes retrosintètiques i aplicacions heterocícliques Ariloxipropanolamines: reactivitat amb epiclorhidrina i derivats de glicidil Estereoquímica i síntesi enantioselectiva d'ariloxipropanolamines Arilpropilamines: seqüència de Mannich i addició organometàl·lica 3 Àcids arilalcanoics i heterocicles aromàtics — Antiinflamatoris i reactivitat Àcids arilacètics i àcids arilpropiònics Àcids ariloxi-isobutírics Reactivitat comparada d'heterocicles aromàtics 4 Derivats nitrogenats i sistemes dicarboxílics — Piperidines, barbitúrics i dihidropiridines Etilendiamines i piperazines Butirofenones i 4-fenilpiperidines Diarilpropilamines Barbitúrics, tiobarbitúrics i hidantoïnes Dihidropiridines: Síntesi de Hantzsch 5 Formulari Ariletilamines, ariletanolamines i arilpropilamines Àcids arilalcanoics i reactivitat heterocíclica Heterocicles nitrogenats, barbitúrics i dihidropiridines Solucions de les preguntes de repàs Aquests apunts poden contenir errors o omissions.

Són un material de suport i no substitueixen el temari oficial ni el professorat: contrasta la informació important. Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 1 1 Arilalquilamines i derivats — Rutes retrosintètiques i anàlegs estructurals EN ACABAR SABRÀS Diferenciar les tres rutes retrosintètiques d'ariletilamines no ramificades. Formular la síntesi de sistemes alfa-ramificats i bicíclics mitjançant nitroderivats. Explicar l'estratègia convergent per a la síntesi de verapamilo. Proposar les etapes de ciclopropanació i degradació (Hofmann o Curtius) per a la tranilcipromina.

PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 1 Per què és avantatjós utilitzar un grup nitro com a sintó d'amina en reaccions d'alquilació ramificada? Les arilalquilamines constitueixen un grup clau en química farmacèutica degut a la seva presència en fàrmacs cardiovasculars i del sistema nerviós central.

ESQUEMA Arilalquilamines i derivats farmacèutics Ariletilamines sense substituents a la cadena alquílica Per a la síntesi d'ariletilamines no ramificades a la cadena lateral ( ), es poden plantejar tres desconnexions retrosintètiques principals segons la reactivitat dels precursors: Ariletilamines lineals Vies de cianur, aziridina i epòxid Derivats alfa-ramificats Alquilació de nitroalcans Sistemes bicíclics Cicloaddició de Diels-Alder Verapamilo Síntesi convergent des de catecol Tranilcipromina Ciclopropanació i transposició Ar-CH -CH -NH-R 2 2 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 2 Esquema d'estructura general per a ariletilamines amb o sense ramificació.

Via A (cianur): Es trenca el vincle adjacent al grup nitrogenat. La retrosíntesi condueix a un nitril benzílic , provinent d'un halur de bencil ( ). En la direcció sintètica, el clorur de bencil reacciona amb cianur potàssic (KCN) en dimetilsulfòxid (DMSO), seguit de reducció amb hidrur d'alumini i liti ( ) per formar l'amina primària. L'alquilació o alquilació reductora amb un carbonil en presència d'àcid fòrmic (HCOOH) permet introduir el grup . Via B (aziridina): Es trenca la unió entre l'anell aromàtic i la cadena d'ètil.

S'empra un sintó aril- aniónic (Ar-Li), obtingut a partir d'un cloroaromàtic i liti metàl·lic, que ataca una aziridina substituïda amb obertura d'anell per donar directament l'ariletilamina secundària. Via C (epòxid): Es planteja una aminació reductora d'un fenilacetaldehid ( ). El precursor carbonílic s'obté per oxidació amb triòxid de crom en piridina ( ) del corresponent ariletanol ( ), el qual prové de l'atac d'un reactiu d'arilliti sobre òxid d'etilè. COMPROVA-HO 2 Quina via permet introduir directament l'amina secundària sense requerir una etapa posterior d'alquilació reductora?

Ariletilamines amb ramificacions alfa mitjançant nitroderivats Quan la cadena conté dos grups alquil a la posició adjacent al nitrogen, la desconnexió es fa pel vincle C-C benzílic. S'utilitza la posició alfa àcida dels nitroderivats per generar un nucleòfil de carboni. Esquema retrosintètic i sintètic d'ariletilamines amb ramificacions alfa mitjançant nitroderivats. La síntesi requereix desprotonar un nitroalcà secundari mitjançant una base forta com l'amidur de sodi ( ). L'anió resultant ataca per substitució nucleòfila sobre un halur de bencil. Posteriorment, la reducció del grup nitro amb proporciona l'ariletilamina amb ramificació alfa.

Ar-CH -CN 2 Ar-CH -Cl 2 LiAlH 4 R Ar-CH -CHO 2 CrO /piridina 3 Ar-CH -CH -OH 2 2 NaNH 2 LiAlH 4 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 3 Sistemes bicíclics i anàlegs aromàtics La construcció d'ariletilamines contingudes en estructures bicícliques (com derivats del norbornè) empra com a etapa clau la cicloaddició de Diels-Alder: PER RECORDAR-HO El nitrometà aporta un carboni àcid capaç de condensar amb aldehids, deixant directament el grup nitro a punt per a la cicloaddició i la posterior reducció a amina.

Síntesi convergent del verapamilo El verapamilo és un bloquejador dels canals de calci que s'obté mitjançant una síntesi convergent unint dos fragments principals (A i B) a partir de catecol com a matèria primera comuna. Esquema de síntesi convergent de verapamilo unint els fragments A i B. Formació del dienòfil: Es parteix de benzaldehid (obtingut a partir de benzè per formilació amb ) i es condensa amb nitrometà ( ) usant com a base. L'eliminació d'aigua genera el -nitroestirè. 1 CO/HCl CH -NO 3 2 NaNH 2 β Reacció de Diels-Alder: El -nitroestirè actua com a dienòfil davant del ciclopentadiè per generar el sistema bicíclic funcionalitzat amb el grup nitro i el fenil.

2 β Reducció i funcionalització: Hidrogenació catalítica ( ) per reduir el grup nitro a amina primària i saturar el doble enllaç, seguida d'alquilació reductora amb un compost carbonílic i àcid fòrmic. 3 H /cat 2 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 4 Fragment Etapes sintètiques Intermedi clau Fragment A (electròfil) 1. Dimetilació del catecol ( ) 2. Clorometilació ( ) 3. Formació de nitril amb 4. Alquilació en posició àcida amb clorur d'isopropil ( ) 5. Segona alquilació amb 1,3-dicloropropà Halur d'alquil ramificat amb funció nitril Fragment B (nucleòfil) 1. Dimetilació del catecol 2. Formilació aromàtica amb 3. Condensació amb nitrometà ( ) 4. Reducció amb 5.

Monometilació mitjançant formaldehid i HCOOH Amina secundària (derivada de dimetoxifenetilamina) La unió final d'ambdós fragments es produeix per substitució nucleòfila ( ) de l'amina secundària del Fragment B sobre el clorur terminal del Fragment A. ERROR FREQÜENT En l'acoblament final del verapamilo, intentar alquilar una amina primària amb un halur provoca polialquilacions incontrolades. Per evitar-ho, cal introduir prèviament el metil sobre el Fragment B per aminació reductora (formaldehid i àcid fòrmic) i acoblar directament l'amina secundària sobre l'halur alquílic primari.

Síntesi de la tranilcipromina: Ciclopropanació i transposicions La tranilcipromina és una ciclopropilamina aromàtica. La seva ruta sintètica clau utilitza la construcció de l'anell de ciclopropà seguida d'un reordenament intramolecular per introduir el nitrogen: Me SO , K CO 2 4 2 3 HCHO, HCl KCN/DMSO NaNH 2 CO/HCl CH -NO , NaNH 3 2 2 H /cat 2 S N Preparació de l'estirè: Acilació de Friedel-Crafts de benzè amb clorur d'acetil i per donar acetofenona, reducció del carbonil amb i deshidratació àcida de l'alcohol secundari ( o ).

1 AlCl 3 NaBH 4 H , APTS + H SO 2 4 Ciclopropanació: Reacció de l'estirè amb diazoacetat d'etil ( ) en una variant de tipus Simmons-Smith per obtenir l'èster 2-fenilciclopropancarboxílic. 2 N -CH-COOEt 2 Hidròlisi: L'èster s'hidrolitza en medi àcid ( ) a àcid carboxílic, el qual es tracta amb clorur de tionil ( ) per donar el clorur d'acil corresponent. 3 H O 3 + SOCl 2 Introducció de l'amina per transposició: Via Hofmann: El clorur d'acil es tracta amb amoníac ( ) per obtenir l'amida primària, que posteriorment es sotmet a la degradació de Hofmann amb brom en medi bàsic ( ).

Via Curtius: El clorur d'acil reacciona amb azida de sodi ( ) generant l'acilazida, que pateix la degradació de Curtius i posterior hidròlisi àcida ( ) per alliberar la tranilcipromina. 4 NH 3 Br /OH 2 NaN 3 HCl/H O 2 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 5 COMPROVA-HO 3 Quina transformació química tenen en comú les rutes de Hofmann i Curtius en la tranilcipromina? IDEES CLAU Les ariletilamines no ramificades es preparen via cianur benzílic, obertura d'aziridina amb aril- liti o addició sobre epòxid seguida d'oxidació i aminació reductora. L'addició de carbanions nitroalquílics sobre halurs de bencil permet introduir ramificacions alfa a la cadena d'ariletilamina.

La cicloaddició de Diels-Alder entre un nitroestirè i el ciclopentadiè dóna accés a ariletilamines bicícliques. El verapamilo es construeix de forma convergent acoblant un derivat d'halur d'alquil amb una amina secundària, ambdós procedents de catecol. La síntesi de tranilcipromina necessita una ciclopropanació de l'estirè seguida d'una etapa clau de degradació d'amida o acilazida (Hofmann o Curtius). COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 4. Quin paper té l'amidur de sodi ( ) en la síntesi del Fragment A del verapamilo? 5. Com s'obté l'estirè precursor de la tranilcipromina segons l'esquema sintètic? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 6.

Quin reactiu permet obrir directament una aziridina per formar una ariletilamina? 7. Quins reactius s'utilitzen per generar el dienòfil en la síntesi de bicicles? 8. Quin és el material de partida comú per als fragments A i B del verapamilo? 9. Quina reacció converteix l'acilazida en amina en la tranilcipromina?

NaNH 2 Triòxid de crom en piridina a) Cianur potàssic en DMSO b) Un compost d'aril-liti c) Hidrur d'alumini i liti d) Benzaldehid, nitrometà i NaNH a) Clorur de bencil i NaNH b) Acetofenona i NaBH c) Òxid d'etilè i aril-liti d) Benzè a) Acetofenona b) Estirè c) Catecol d) Transposició de Curtius a) Condensació aldòlica b) Reacció de Friedel-Crafts c) Degradació de Hofmann d) Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 6 2 Ariletanolamines, Ariloxipropanolamines i Arilpropilamines — Estereoquímica i mètodes d'obtenció EN ACABAR SABRÀS Distingir les rutes retrosintètiques d'ariletanolamines per halogenació o per reacció de Houben- Hoesch.

Explicar la transferència quiral i la inversió de prioritat CIP des de l'epiclorhidrina fins a l'eutòmer (S). Descriure la seqüència sintètica de Mannich, addició d'organomagnèsics i deshidratació per a arilpropilamines. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 10 Per què partir de (R)-epiclorhidrina permet obtenir un fàrmac final amb configuració (S) sense trencar els enllaços del carboni quiral? Ariletanolamines: rutes retrosintètiques i aplicacions heterocícliques Les ariletanolamines presenten una estructura constituïda per un anell aromàtic unit a una cadena de dos carbonis funcionalitzada amb un grup hidroxil i una funció amina. Estructura general d'una ariletanolamina.

Per a planificar la síntesi d'aquest esquelet s'empren dues desconnexions retrosintètiques principals: Ruta mitjançant acilació i halogenació -carbonílica: Es desconnecta primer l'enllaç C-N, fet que condueix a una -haloacetofenona i una amina primària ( ). L' -halocetona prové de la bromació directa d'una cetona amb en medi àcid ( ), obtinguda prèviament per acilació de Friedel-Crafts de l'anell aromàtic amb un clorur d'acil i . Sintèticament, la substitució nucleòfila de l' -bromocetona amb l'amina primària dóna l' -aminocetona, que es redueix a l'alcohol corresponent amb tetrahidroborat de sodi ( ).

1 α α NH -R 2 α Br 2 H+ AlCl 3 α α NaBH 4 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 7 A partir de les ariletanolamines es poden sintetitzar estructures particulars com els derivats de morfolina. El tractament de l'ariletanolamina amb un epòxid (òxid d'etilè) produeix l'obertura nucleòfila per part de l'amina secundària, generant un intermedi dihidroxilat. La posterior deshidratació en medi àcid fort ( , APTS o TsOH) promou la ciclació intramolecular per a formar l'anell de morfolina. COMPROVA-HO 11 Quina funció té l'ús de NaBH en les dues rutes generals de síntesi d'ariletanolamines?

Ariloxipropanolamines: reactivitat amb epiclorhidrina i derivats de glicidil Les ariloxipropanolamines contenen un oxigen intercalat entre l'anell aromàtic i la cadena de propanolamina, representant una família clau de blocadors beta-adrenèrgics. Estructura general d'una ariloxipropanolamina. La retrosíntesi habitual d'aquesta família consisteix en una desconnexió doble simètrica dels enllaços heteroàtom-carboni al voltant del fragment central de tres carbonis: La síntesi es duu a terme fent reaccionar el fenol de partida amb l'epiclorhidrina en medi bàsic (NaOH).

El fenòxid ataca la posició menys impedida de l'epòxid obrint l'anell, que posteriorment regenera l'epòxid mitjançant l'expulsió intramolecular del clorur. L'èter glicídic resultant experimenta una obertura regioselectiva amb l'amina primària ( ) per a fornir l'ariloxipropanolamina. A més de l'epiclorhidrina, es poden emprar èsters de glicidil com a electròfils: Glicidil tosilat (TsO-glicidil): Derivat de l'àcid -toluensulfònic ( ). Glicidil mesilat (MsO-glicidil): Derivat de l'àcid metansulfònic ( ). Glicidil triflat (TfO-glicidil): Derivat de l'àcid trifluorometansulfònic ( ).

A diferència de l'epiclorhidrina (on ocorre un mecanisme d'obertura i tancament d'oxirà), en els sulfonats de glicidil el fenòxid pot desplaçar directament el grup sortint sulfonat sense obrir el cicle epòxid. Ruta mitjançant la reacció de Houben-Hoesch: Es desconnecta la funció carbonílica a partir d'un amino-nitril ( ) i l'anell aromàtic nucleòfil. En sentit sintètic, la condensació tipus substitució electròfila aromàtica produeix directament la cetona primària aminada.

La posterior reducció del carbonil amb genera l'aminoalcohol lliure; si es requereix una amina secundària o terciària, s'introdueix el substituent R restant mitjançant alquilació reductora amb un carbonil en presència d'àcid fòrmic (HCOOH).

2 N C-CH(R)-NH 2 NaBH 4 H SO 2 4 Ar-O-CH -CH(OH)-CH -NH-R 2 2 Ar-OH + epiclorhidrina + NH -R 2 NH -R 2 p CH -C H -SO O- 3 6 4 2 CH -SO O- 3 2 CF -SO O- 3 2 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 8 Electròfil de partida Grup sortint Mecanisme d'alquilació del fenòxid Epiclorhidrina Clorur ( ) Obertura de l'epòxid i tancament intramolecular Tosilat / Mesilat / Triflat de glicidil Sulfonat ( , , ) Substitució nucleòfila directa del grup sortint PER RECORDAR-HO En tota la família de les ariloxipropanolamines, l'eutòmer farmacològicament actiu posseeix la configuració absoluta (S) al carboni hidroxílic.

Estereoquímica i síntesi enantioselectiva d'ariloxipropanolamines Quan s'aplica una síntesi enantioselectiva per a obtenir l'eutòmer actiu , cal analitzar detingudament les regles de prioritat de Cahn-Ingold-Prelog (CIP): Si es parteix de la (R)-epiclorhidrina, l'atac del fenòxid a la posició metilènica del clorur (o obertura seguida de reconstitució) dóna lloc a un intermedi èter glicídic amb configuració aparentment oposada per les regles CIP. L'oxigen fenòlic assumeix una prioritat diferent a la que tenia el clorur en el reactiu original. Per tant, la -epiclorhidrina condueix directament a l'intermedi glicídic de configuració .

L'obertura posterior de l'oxirà per atac de l'amina primària no trenca cap enllaç del carboni quiral; en conseqüència, es manté la quiralitat i s'obté l'eutòmer amb configuració . ERROR FREQÜENT Assumir que cal partir d' -epiclorhidrina per a obtenir l'eutòmer . A causa del canvi de prioritat CIP en substituir el grup pel sistema oxigenat fenòlic, la -epiclorhidrina és la que genera el producte actiu sense que es produeixi una inversió real dels enllaços al centre estereogènic. COMPROVA-HO 12 Per què la conversió de (R)-epiclorhidrina en l'eutòmer (S) no implica una inversió de Walden al centre quiral?

Arilpropilamines: seqüència de Mannich i addició organometàl·lica Les arilpropilamines insaturades s'obtenen mitjançant una estratègia basada en la reacció de Mannich. Cl TsO MsO TfO (S) (R) (S) (S) (S) (S) -CH Cl 2 (R) (S) Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 9 Estructura general d'una arilpropilamina insaturada. La seqüència sintètica comprèn les etapes següents: PROCÉS Síntesi d'arilpropilamines insaturades 1 Acilació aromàtica Friedel-Crafts amb clorur d'acil i AlCl . 2 Reacció de Mannich Condensació amb formaldehid i amina secundària. 3 Addició de Grignard Atac d'organomagnèsic RMgX sobre el carbonil. 4 Deshidratació àcida Eliminació d'aigua amb H SO o APTS.

Acilació de Friedel-Crafts: Un derivat aromàtic reacciona amb clorur d'acetil en presència d' per a generar l'acetofenona corresponent. 1 AlCl 3 Reacció de Mannich: Condensació de tres components: l'acetofenona, formaldehid ( ) i una amina secundària ( ) en medi àcid ( ). El mecanisme transcorre a través de: Formació de la sal d'imini electròfila: a partir de formaldehid i l'amina secundària. Tautomerització de l'acetofenona a la seva forma enòlica nucleòfila. Atac de l'enol a la sal d'imini per a produir la corresponent -aminocetona (base de Mannich).

2 H C=O 2 HNR 2 H+ CH = 2 N R + 2 β Addició d'un reactiu de Grignard: La base de Mannich reacciona amb un organomagnèsic (RMgX) sobre el carbonil de la cetona per a formar un alcohol terciari intermedi. 3 Deshidratació: El tractament de l'alcohol en medi àcid fort ( , APTS o TsOH) condueix a l'eliminació d'aigua per a establir el doble enllaç conjugat de l'arilpropilamina desitjada. 4 H SO 2 4 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 10 IDEES CLAU Les ariletanolamines es preparen clàssicament per bromació -carbonílica i substitució amb amina, o bé per acilació de Houben-Hoesch seguida de reducció amb .

El tractament d'ariletanolamines amb òxid d'etilè i posterior deshidratació àcida permet construir l'anell heterocíclic de morfolina. L'eutòmer terapèuticament actiu en la sèrie de les ariloxipropanolamines presenta configuració absoluta . La utilització de -epiclorhidrina condueix a l'eutòmer d'ariloxipropanolamines a causa del canvi de prioritat segons Cahn-Ingold-Prelog. Les arilpropilamines s'obtenen mitjançant una reacció de Mannich (acetofenona, formaldehid i amina secundària), addició de Grignard (RMgX) i posterior deshidratació àcida. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 13. Com s'obté un anell de morfolina a partir d'una ariletanolamina? 14.

Quina diferència mecànica existeix en l'atac d'un fenòxid a l'epiclorhidrina respecte a un tosilat de glicidil? 15. Quins són els tres components que intervenen en la reacció de Mannich per a la síntesi d'arilpropilamines? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 16. Quina configuració absoluta presenta l'eutòmer de les ariloxipropanolamines? 17. Quin compost quiral s'empra com a reactiu per obtenir ariloxipropanolamines amb configuració (S)? 18. Quin intermedi electròfil es genera inicialment en la reacció de Mannich? 19. Quin reactiu és l'adequat per reduir la cetona a alcohol en la síntesi d'ariletanolamines?

α NaBH 4 (S) (R) (S) Mescla racèmica a) Aquiral b) (R) c) (S) d) (R)-epiclorhidrina a) (R)-fenol b) (S)-clorur d'acetil c) (S)-epiclorhidrina d) Un carbatió terciari a) Un anió enolat b) Una sal d'imini c) Un haloèter cíclic d) NaBH a) Br / H b) AlCl c) HCOOH d) Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 11 3 Àcids arilalcanoics i heterocicles aromàtics — Antiinflamatoris i reactivitat EN ACABAR SABRÀS Diferenciar les rutes sintètiques per a àcids arilacètics i arilpropiònics. Calcular el rendiment límit en la resolució clàssica d'un àcid racèmic. Formular el mecanisme de formació d'àcids ariloxi-isobutírics mitjançant fenols, acetona i cloroform.

Comparar la reactivitat davant SEAr i SNAr en heterocicles de 5 i 6 membres. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 20 Per què un anell de piridina és reticent a reaccions de Friedel-Crafts mentre que el pirrole reacciona immediatament? Àcids arilacètics i àcids arilpropiònics Els àcids arilalcanoics constitueixen una classe fonamental de fàrmacs antiinflamatoris no esteroidals (AINE). La seva preparació requereix estratègies específiques per introduir la cadena carboxílica sobre anells aromàtics. Esquema estructural bàsic d'un àcid arilacètic.

Per a la síntesi d'àcids arilacètics, destaquen dues rutes retrosintètiques: Ruta del nitril: Desconnexió a benzil halur mitjançant clorometilació del benzè, desplaçament amb cianur potàssic (KCN en DMSO) i posterior hidròlisi àcida ( ). Ruta de Willgerodt-Kindler: Acilació de Friedel-Crafts amb clorur d'acetil i per generar l'acetofenona, seguida d'oxidació emprant sofre elemental (S_8) i una amina secundària com la morfolina, finalitzant amb hidròlisi àcida. Pel que fa als àcids arilpropiònics (com l'ibuprofèn), incorporen un centre quiral en la posició alfa: H O 3 + AlCl 3 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 12 Estratègies de síntesi per a derivats arilpropiònics.

La metilació es pot dur a terme directament sobre l'àcid arilacètic o els seus èsters mitjançant tres variants principals: Una ruta alternativa parteix de l'acilació de Friedel-Crafts amb clorur d'acetil, reducció del carbonil amb a alcohol secundari, halogenació amb clorur de tionil ( ), substitució nucleòfila amb KCN i hidròlisi. DEFINICIÓ L'eutòmer actiu dels àcids arilpropiònics presenta configuració (S). La síntesi directa condueix a una mescla racèmica que requereix resolució òptica. La resolució de racèmics es realitza mitjançant formació de sals diastereomèriques amb una amina quiral ( ).

Aquestes sals se separen per cristal·lització fraccionada i s'allibera l'enantiòmer pur amb tractament àcid. La resolució clàssica té un rendiment màxim teòric del 50% respecte a l'eutòmer desitjat. Via carbonat de dietil: Conversió a èster etílic, formació d'un intermedi malònic amb carbonat de dietil i NaOEt, monoalquilació amb i descarboxilació per hidròlisi àcida en calent ( ). 1 CH I 3 H O , Δ 3 + Alquilació de l'èster: Desprotonació de l'arilacetat d'etil amb etòxid sòdic (NaOEt), atac sobre i hidròlisi àcida final. 2 CH I 3 Alquilació directa amb base forta: Desprotonació directa de l'àcid arilacètic emprant diisopropilamidur de liti (LDA) seguida d'addició de .

3 CH I 3 NaBH 4 SOCl 2 R -NH 2 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 13 PROCÉS Resolució clàssica d'àcids racèmics 1 Mescla racèmica Mescla equimolar d'àcid (R) i (S) 2 Amina quiral Formació de sals diastereomèriques 3 Cristal·lització Separació física dels diastereòmers 4 Tractament àcid Recuperació de l'enantiòmer (S) pur COMPROVA-HO 21 Quin és el límit de rendiment en la resolució d'un racèmic per cristal·lització diastereomèrica clàssica? Àcids ariloxi-isobutírics Aquesta família presenta una unió èter entre un anell aromàtic i una unitat isobutírica sense centre quiral. Estructura general d'un àcid ariloxi-isobutíric.

La preparació combina un fenol, acetona i cloroform ( ) en medi fortament bàsic (NaOH): Posteriorment, l'àcid es pot convertir en el seu èster derivat mitjançant una esterificació de Fischer clàssica amb alcohol (R-OH) i catàlisi àcida. COMPROVA-HO 22 Quin intermedi cíclic clau es forma en la reacció de fenol amb acetona i cloroform en medi bàsic? HCCl 3 Formació de l'anió triclorometilur per desprotonació del cloroform amb NaOH. 1 Atac nucleòfil del triclorometilur sobre el carbonil de l'acetona i ciclació intramolecular amb pèrdua d'un clorur per donar un intermedi gem-dicloroepòxid. 2 Generació de l'ió fenòxid a partir del fenol i la base.

3 Obertura nucleòfila de l'epòxid pel fenòxid, seguida de col·lapse del clorur d'àcid intermedi per donar l'àcid ariloxi-isobutíric.

4 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 14 Reactivitat comparada d'heterocicles aromàtics La presència d'heteroàtoms altera radicalment la densitat electrònica de l'anell aromàtic, dividint els sistemes en dues categories oposades: Característica Heterocicles de 5 membres ( - excedents) Heterocicles de 6 membres ( - deficients) Exemples Furà, tiofè, pirrole Piridina Densitat electrònica Elevada (6 electrons sobre 5 àtoms) Baixa (l'àtom de N retira densitat per efecte inductiu i mesòmer) Substitució electròfila aromàtica (SEAr) Molt més ràpida que al benzè; selectiva a posició Extremadament difícil; no dona Friedel- Crafts fàcilment Substitució nucleòfila aromàtica (SNAr) Desfavorida; requereix grups atraients forts Molt favorable, especialment a posicions i ESQUEMA Classificació d'heterocicles aromàtics En els anells -excedents, la formació de formilheterocicles no es fa amb Gatterman-Koch, sinó mitjançant la reacció de Vilsmeier-Haack emprant oxiclorur de fòsfor ( ) i dimetilformamida (DMF).

A més, donen la reacció de Mannich directament. Cal destacar la reactivitat àcida del N-H del pirrole (desprotonable amb ) i la litiació directa del tiofè en posició amb BuLi sense necessitat d'halogen previ. Per contra, a la piridina destaquen reaccions pròpies basades en la seva carència electrònica: Reacció de Chichibabin: Aminació directa en la posició emprant amidur sòdic ( ). Halogenació en : Oxidació prèvia a N-òxid amb peròxids ( o mCPBA) i tractament amb o . Alquilació en : Atac amb reactius d'organoliti (R-Li). Acidesa dels metils veïns: Els protons dels substituents alquílics en són àcids i es desprotonen amb bases com o NaH.

Hidrogenació fàcil: Es redueix a piperidina mitjançant hidrogenació catalítica ( ). π π π α α γ Anells pi-excedents Sistemes rics de 5 membres Furà Heterocicle oxigenat Tiofè Heterocicle amb sofre Pirrole Heterocicle amb nitrogen Anells pi-deficients Sistemes pobres de 6 membres Piridina Anell nitrogenat reactiu a SNAr π POCl 3 NaNH 2 α α NaNH 2 α H O 2 2 PCl 5 POCl 3 α α NaNH 2 H 2 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 15 ERROR FREQÜENT Intentar fer una acilació o alquilació de Friedel-Crafts convencional sobre piridina. El catalitzador àcid de Lewis coordina amb el parell solitari del nitrogen piridínic, desactivant encara més un anell que ja és deficient en electrons.

COMPROVA-HO 23 Quin reactiu i posició caracteritzen la reacció de Chichibabin a la piridina? IDEES CLAU Els àcids arilacètics s'obtenen mitjançant la ruta del nitril o per l'oxidació de Willgerodt emprant sofre elemental ( ) i morfolina. L'eutòmer farmacològicament actiu dels àcids arilpropiònics correspon a l'enantiòmer amb configuració . La resolució òptica clàssica per formació de sals diastereomèriques amb bases quirals presenta un rendiment màxim teòric del 50%. La síntesi d'àcids ariloxi-isobutírics implica la condensació de fenols amb acetona i cloroform en medi bàsic a través d'un gem-dicloroepòxid.

Els heterocicles -excedents participen fàcilment en reaccions SEAr com Vilsmeier-Haack, mentre que la piridina afavoreix reaccions SNAr com la de Chichibabin. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 24. Quins reactius es requereixen per a la formilació de Vilsmeier-Haack en heterocicles de 5 membres? 25. Per què la piridina no reacciona fàcilment en condicions de substitució electròfila aromàtica? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 26. Quin reactiu d'oxidació és característic de la reacció de Willgerodt-Kindler? 27. Quina configuració absoluta presenta l'enantiòmer actiu dels derivats arilpropiònics? 28. Quin producte s'obté en la reacció de Chichibabin sobre piridina?

S 8 (S) π Permanganat potàssic aquós a) Sofre elemental i morfolina b) Àcid metacloroperbenzoic c) Oxiclorur de fòsfor d) Configuració trans a) Configuració (R) b) Configuració (S) c) Forma meso d) Piridina N-òxid a) 2-Aminopiridina b) 4-Metilpiridina c) 3-Cloropiridina d) Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 16 29. Com s'introdueix un grup formil en posició alfa d'un heterocicle pi-excedent? 4 Derivats nitrogenats i sistemes dicarboxílics — Piperidines, barbitúrics i dihidropiridines EN ACABAR SABRÀS Planificar la retrosíntesi i síntesi de butirofenones i 4-fenilpiperidines.

Formular la preparació de barbitúrics, tiobarbitúrics i hidantoïnes a partir de derivats malònics. Dissenyar la condensació de Hantzsch tant en la seva versió simètrica com asimètrica. PENSA-HI ABANS DE LLEGIR 30 Com es pot evitar la barreja de productes quan es vol sintetitzar una dihidropiridina amb dos èsters diferents? Etilendiamines i piperazines Les etilendiamines presenten una cadena de dos carbonis entre dos àtoms de nitrogen amb diferent impediment estèric. Esquema estructural general de les etilendiamines substituïdes. La desconnexió retrosintètica principal separa l'amina secundària aromàtica més voluminosa del fragment β-haloetilamina.

Aquesta última s'obté a partir d'aziridines o mitjançant l'obertura d'oxirà amb una amina seguida de cloració amb o . La unió final té lloc per substitució nucleòfila a través d'un intermedi cíclic d'aziridini. Oxidació de Willgerodt a) Síntesi de Gatterman-Koch b) Reacció de Chichibabin c) Reacció de Vilsmeier-Haack d) PCl 3 SOCl 2 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 17 Per a la síntesi de piperazines disubstituïdes, s'empra una doble alquilació d'anilines o derivats utilitzant amines protegides amb un grup benzil (Bn) i reactius bifuncionals halogenats com 1-bromo-2- cloroetà o derivats d'oxirà.

ERROR FREQÜENT Oblidar la quimioselectivitat del grup protector: la desprotecció del grup benzil (Bn) es fa per hidrogenòlisi amb . Si la molècula conté insaturacions o dobles enllaços que s'han de conservar, la hidrogenació els reduirà de manera no desitjada. Butirofenones i 4-fenilpiperidines Les butirofenones s'obtenen unint un fragment de 4-clorobutirofenona substituïda amb un anell de piperidina. L'anell de 4-piperidona es construeix de manera eficient mitjançant una doble addició de Michael d'una benzilamina a dues molècules de propenoat d'etil, seguida d'una anul·lació de Dieckmann intramolecular amb etòxid sòdic (NaOEt).

Després de la descarboxilació en medi àcid aquós ( ), s'obté la 4-piperidona protegida. PROCÉS Síntesi de l'anell de 4-piperidona 1 Doble addició de Michael La benzilamina ataca dues molècules de propenoat d'etil 2 Ciclació de Dieckmann Condensació intramolecular en presència d'etòxid sòdic 3 Hidròlisi i descarboxilació Eliminació de l'èster en medi àcid calent 4 4- Piperidona N- protegida Intermedi clau per a la derivatització En les 4-fenilpiperidines, la posició 4 pot allotjar grups funcionals d'àcid, èster, amida o cetona.

La formació d'aquest carboni quaternari aprofita l'acidesa dels protons alfa del benzilcianur: COMPROVA-HO 31 Quin reactiu i intermedi permeten la ciclació clau per sintetitzar l'anell de 4-piperidona en les butirofenones? H /cat 2 H O , Δ 3 + Doble alquilació del benzilcianur amb una bis(2-cloroetil)amina en presència de com a base forta per tancar el cicle de piperidina. 1 NaNH 2 Transformació del grup nitril: hidròlisi o alcohòlisi àcida ( ) per donar l'èster, o bé reacció amb un organolític (RLi) seguida d'hidròlisi aquosa per generar la cetona.

2 ROH/H+ Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 18 Diarilpropilamines Aquesta família conté un esquelet de propilamina amb dos anells aromàtics en posició 3 respecte a l'amina terciària. Es preparen per desprotonació de diarilacetonitrils amb amida de sodi ( ) i posterior alquilació amb cloroetildialquilamines. L'intermedi de nitril permet la conversió selectiva en amida mitjançant tractament amb concentrat, o en èster i cetona per alcohòlisi o atac d'organometàl·lics. Barbitúrics, tiobarbitúrics i hidantoïnes Els barbitúrics són sistemes dicarboxílics cíclics d'ampli interès farmacològic. Esquema estructural del nucli heterocíclic dels barbitúrics.

La seva construcció general es basa en la condensació d'un malonat de dietil disubstituït amb urea en presència d'etòxid sòdic com a base forta. Heterocicle Precursor carbonílic Reagent nitrogenat Condicions Barbitúric Malonat de dietil disubstituït Urea NaOEt Tiobarbitúric Malonat de dietil disubstituït Tiourea (o ús de ) NaOEt Oxazolidindiona -Hidroxiamida / cianhidrina Carbonat de dietil (EtO-CO- OEt) Medi bàsic Hidantoïna -Aminonitril / - aminoamida Carbonat de dietil (EtO-CO- OEt) Base o medi neutre Per als barbitúrics amb cadenes alquenil, l'alquilació del malonat s'ha de dur a terme evitant reaccions secundàries de desplaçament d'al·lil.

En el cas de les hidantoïnes, el pas inicial requereix la clàssica síntesi de Strecker (tractament d'una cetona amb i KCN en medi àcid) per generar l' -aminonitril, la hidròlisi parcial del qual forneix l' -aminoamida que cicla en presència de carbonat de dietil. COMPROVA-HO 32 Com es prepara l'intermedi intermediari per a les hidantoïnes abans de la reacció amb carbonat de dietil? NaNH 2 H SO 2 4 P S 2 5 α α α NH 3 α α Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 19 Dihidropiridines: Síntesi de Hantzsch Les 1,4-dihidropiridines representen una classe central de blocadors de canals de calci. Esquema estructural de les 1,4-dihidropiridines simètriques.

A la modalitat simètrica, la condensació multicomponent implica dos equivalents d'un -cetoèster, un aldehid aromàtic i amoníac. Els -cetoèsters es poden preparar prèviament per obertura d'un anell de -lactona (oxetanona) amb l'alcohol escollit (ROH).

PROCÉS Mecanisme de la síntesi de Hantzsch simètrica 1 Formació d'enamina Reacció d'un beta- cetoèster amb amoníac 2 Condensació de Knoevenagel Segon beta-cetoèster amb l'aldehid aromàtic 3 Addició conjugada de Michael Atac de l'enamina sobre l'alquilidè 4 Ciclació i deshidratació Tancament de l'anell de dihidropiridina Mecanísticament, un equivalent de -cetoèster condensa amb amoníac donant una enamina, mentre que el segon equivalent reacciona amb l'aldehid aromàtic via condensació de Knoevenagel generant un derivat d'alquilidè. La posterior addició tipus Michael de l'enamina sobre l'intermedi activat condueix al tancament d'anell per deshidratació final.

Per preparar anàlegs asimètrics (amb èsters i diferenciats), no es pot realitzar una reacció en un sol reactor («one-pot») directa. Cal sintetitzar i aïllar de manera independent l'enamina a partir del primer -cetoèster i la base de Knoevenagel amb el segon -cetoèster, acoblant ambdós blocs de manera regioespecífica. COMPROVA-HO 33 Per què la síntesi de Hantzsch asimètrica no es pot realitzar de manera directa en un únic recipient? β β β β COOR 1 COOR 2 β β Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 20 IDEES CLAU Les etilendiamines i piperazines es construeixen mitjançant dobles alquilacions nucleòfiles emprant halogenurs de beta-haloetilamina o oxirans.

L'anell de 4-piperidona en les butirofenones s'obté eficaçment per condensació intramolecular de Dieckmann. Els barbitúrics i tiobarbitúrics requereixen la condensació de derivats de malonat de dietil amb urea o tiourea en presència d'etòxid sòdic. Les hidantoïnes empren la síntesi de Strecker per accedir a les alfa-aminoamides que posteriorment ciclen amb carbonat de dietil. La síntesi de Hantzsch asimètrica requereix la preparació separada de l'enamina i de l'adducte de Knoevenagel per controlar la quimioselectivitat. COMPROVA EL QUE HAS APRÈS 34. Quins reactius intervenen en la condensació clàssica de Hantzsch per a 1,4-dihidropiridines simètriques? 35.

Quina base s'utilitza habitualment per a la ciclació de derivats malònics amb urea en la síntesi de barbitúrics? Test Encercla la resposta correcta. Les solucions són al final. 36. Quin tipus de reacció intramolecular s'utilitza per formar el cicle de 4-piperidona a les butirofenones? 37. Com s'aconsegueix la síntesi d'hidantoïnes a partir de cetones aromàtiques? 38. Quina és la millor estratègia per preparar una 1,4-dihidropiridina asimètrica?

Condensació de Claisen creuada a) Reacció de Friedel-Crafts b) Addició de Michael lliure c) Anul·lació de Dieckmann d) Reacció de Mannich i oxidació a) Reacció de Hantzsch modificada b) Acilació i tractament amb tiourea c) Strecker i carbonat de dietil d) Condensació de Mannich intramolecular a) Reacció one-pot amb tres aldehids b) Oxidació directa de piridines substituïdes c) Acoblament d'enamina i adducte de Knoevenagel d) Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 21 39. Quin intermedi cíclic reactiu es forma habitualment durant l'alquilació amb beta- haloetilamines?

5 Formulari Ariletilamines, ariletanolamines i arilpropilamines Procediment o reacció Reactius i condicions Quan s'usa / Objectiu 1. KCN / DMSO 2. Ariletilamines no ramificades (via nitril) , obertura d'anell Ariletilamines secundàries directes (via aziridina) 1. Li 2. Òxid d'etilè 3. 4. Ariletilamines no ramificades (via epòxid) 1. 2. Ariletilamines amb ramificació 1. 2. 3. 4. Ariletanolamines (via bromocetona) 1. NaOH 2. Ariloxipropanolamines enantiopures (eutòmer ) 1. (Mannich) 2. R'MgX 3. Arilpropilamines insaturades Àcids arilalcanoics i reactivitat heterocíclica Procediment o reacció Reactius i condicions Quan s'usa / Objectiu 1. , morfolina 2.

Àcids arilacètics (oxidació de Willgerodt) 1. 2. 3. 4.

Àcids arilpropiònics (eutòmer actiu ) Ió aziridini a) Anell d'oxetà b) Catió piridini c) Intermedi d'oxaziridina d) Ar-CH -Cl 2 Ar-CH -CN 2 Ar-CH -CH -NH 2 2 2 LiAlH 4 Ar-Li + aziridina Ar-CH -CH -NHR 2 2 Ar-Cl + Li Ar-Br Ar-Li Ar-CH -CH -OH 2 2 Ar-CH -CHO 2 Producte CrO /piridina 3 R-NH , HCOOH 2 Ar-CH -Cl + 2 R CH-NO 2 2 Ar-CH -CR -NO 2 2 2 Ar-CH -CR -NH 2 2 2 NaNH 2 LiAlH 4 α Ar-H Ar-CO-R Ar-CO-CH(R)-Br Ar-CO-CH(R)-NHR' Producte RCOCl, AlCl 3 Br /H 2 + R'-NH 2 NaBH 4 Ar-OH + (R)-epiclorhidrina ter glic dic (S) e ˋ ı ˊ (S)-ariloxipropanolamina R-NH 2 S Ar-COCH + 3 HCHO + HNR 2 β-aminocetona alcohol 3r Producte H+ H SO , Δ 2 4 Ar-COCH 3 Ar-CH -COOH 2 S 8 H O 3 + Ar-CH -COOH 2 ster e ˋ malonat Ar-CH(CH )-COOH 3 EtOH/H + (EtO) CO, NaOEt 2 CH I, NaOEt 3 H O , Δ 3 + S Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 22 Procediment o reacció Reactius i condicions Quan s'usa / Objectiu NaOH (via gem-dicloroepòxid) Àcids ariloxi-isobutírics (aquirals) (Vilsmeier-Haack) Formilació d'anells - excedents (Chichibabin) Aminació en d'anells -deficients Heterocicles nitrogenats, barbitúrics i dihidropiridines Procediment o reacció Reactius i condicions Quan s'usa / Objectiu 1.

Addició conjugada 2. NaOEt (Dieckmann) 3. Construcció de 4- piperidones en butirofenones NaOEt, EtOH Síntesi de barbitúrics (grup voluminós primer) 1. (Strecker) 2. 3. Síntesi d'hidantoïnes One-pot: enamina + adducte Knoevenagel Michael ciclació Dihidropiridines simètriques (Hantzsch) Passos independents: N vora l'èster més voluminós Dihidropiridines asimètriques Errors típics per a l'examen: Ariloxipropanolamines: per obtenir l'eutòmer cal partir de -epiclorhidrina pel canvi de prioritat CIP de l'oxigen fenòlic respecte al clor. Barbitúrics amb fenil: no es pot fer una sobre clorobenzè amb malonat; cal generar el fenilmalonat a partir de clorur de bencil.

Piridina davant SEAr: no reacciona en condicions de Friedel-Crafts perquè l'àcid de Lewis es coordina amb el parell lliure del nitrogen i desactiva encara més l'anell. Resolució de racèmics mitjançant sals diastereomèriques: el rendiment màxim teòric per cristal·lització clàssica és del 50%.

Ar-OH + acetona + HCCl 3 Ar-O-C(CH ) -COOH 3 2 Heterocicle 5M α-formilheterocicle POCl , DMF 3 π Piridina 2-aminopiridina NaNH , Δ 2 α π Bn-NH + 2 2 CH =CH-COOEt 2 di ster e ˋ 4-piperidona H O , Δ 3 + R R C(COOEt) + 1 2 2 urea (o tiourea) barbit ric (o tiobarbit ric) u ˊ u ˊ Ar-CO-R α-aminonitril α-aminoamida hidanto na ı̈ KCN, NH /H 3 + H SO 2 4 (EtO) CO, base 2 2 β-ceto ster + e ˋ Ar-CHO + NH 3 1,4-dihidropiridina Enamina independent + adducte Knoevenagel independent 1,4-dihidropiridina (S) (R) S N Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 23 Solucions de les preguntes de repàs 1.

Perquè el grup nitro acidifica els protons veïns per formar carbanions fàcilment alquilables i s'elimina el risc de polialquilació que tindria una amina lliure. 2. La via de l'aziridina (Via B), ja que l'atac de l'aril-liti sobre l'aziridina substituïda incorpora simultàniament la cadena etílica i el grup amina secundària. 3. Ambdues impliquen una transposició amb pèrdua de monòxid/diòxid de carboni que converteix un derivat d'àcid carboxílic (amida o acilazida) directament en una amina primària sobre el ciclopropà. 4.

Actua com a base forta per desprotonar la posició alfa del nitril (que és àcida) i permetre dues alquilacions consecutives: una amb clorur d'isopropil i l'altra amb 1-cloro-3-cloropropà. 5. Mitjançant acilació de Friedel-Crafts de benzè amb clorur d'acetil, reducció de la cetona amb i deshidratació àcida de l'alcohol resultant. 6. c) Un compost d'aril-liti. L'aril-liti actua com a nucleòfil fort que ataca i obre l'anell d'aziridina. 7. a) Benzaldehid, nitrometà i NaNH . La condensació de benzaldehid amb nitrometà en medi bàsic forma el nitroestirè necessari. 8. d) Catecol. Ambdós fragments deriven del catecol mitjançant una etapa prèvia de dimetilació. 9. a) Transposició de Curtius.

La degradació o transposició de Curtius transforma les acilazides en isocianats i amines. 10. Perquè en substituir el clor per un residu fenòxid s'alteren les prioritats relatives dels grups segons el sistema Cahn-Ingold-Prelog, canviant la nomenclatura sense invertir la disposició espacial tridimensional. 11. Redueix l'intermedi cetònic funcionalitzat a alcohol secundari, establint així l'esquelet final d'ariletanolamina. 12. Perquè els enllaços del centre esterogènic queden intactes; el canvi de descriptor de R a S es deu únicament a una reordenació en les prioritats de Cahn-Ingold-Prelog dels substituents. 13.

Es fa reaccionar l'ariletanolamina amb un epòxid (òxid d'etilè) per alquilar el nitrogen i posteriorment es provoca una deshidratació intramolecular en medi àcid fort ( o TsOH). 14. Amb l'epiclorhidrina ocorre una obertura d'epòxid seguida de tancament intramolecular amb expulsió de clorur, mentre que amb el tosilat de glicidil es produeix un desplaçament directe del grup tosilat com a bon grup sortint. 15. Una metilcetona aromàtica (com l'acetofenona), formaldehid i una amina secundària en medi àcid. 16. d) (S). L'enantiòmer més actiu farmacològicament en la família de les ariloxipropanolamines és l'enantiòmer (S). 17. a) (R)-epiclorhidrina.

La (R)-epiclorhidrina condueix a la molècula (S) final a causa de la modificació de les prioritats CIP dels substituents. 18. c) Una sal d'imini. El formaldehid i l'amina secundària reaccionen en medi àcid per formar una sal d'imini altament electròfila. 19. a) NaBH . El borohidrur de sodi (NaBH ) permet la reducció quimioselectiva del carbonil de la cetona a alcohol secundari. 20. La piridina és pi-deficient i el seu nitrogen es coordina amb el catalitzador àcid desactivant-la més, mentre que el pirrole és pi-excedent. NaBH 4 H SO 2 4 Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 24 21.

El límit teòric és del 50%, ja que la mescla equimolar de partida conté exactament meitat d'enantiòmer (R) i meitat d'(S). 22. Es genera un gem-dicloroepòxid a partir de l'atac de l'anió triclorometilur a l'acetona abans de l'atac del fenòxid. 23. Empra amidur sòdic (NaNH ) per introduir un grup amino directament a la posició alfa de la piridina. 24. S'utilitza oxiclorur de fòsfor ( ) i dimetilformamida (DMF) per introduir el grup aldehid a la posició alfa. 25. L'anell és molt deficient en densitat electrònica a causa de l'efecte atractor del nitrogen, el qual a més es protona o coordina amb àcids de Lewis. 26. b) Sofre elemental i morfolina.

La reacció de Willgerodt fa servir S8 i una amina secundària com la morfolina. 27. c) Configuració (S). L'eutòmer amb activitat antiinflamatòria presenta configuració (S). 28. b) 2-Aminopiridina. L'amidur sòdic introdueix un grup amino a la posició alfa (2-aminopiridina). 29. d) Reacció de Vilsmeier-Haack. Vilsmeier-Haack utilitza POCl3 i DMF per formilar anells de 5 membres. 30. Sintetitzant de manera aïllada l'enamina d'un èster i l'adducte de Knoevenagel de l'altre abans de condensar-los. 31. La ciclació de Dieckmann amb etòxid sòdic a partir del dièster format per la doble addició conjugada sobre propenoat d'etil. 32.

Mitjançant una síntesi de Strecker a partir de la cetona corresponent amb amoníac i cianur potàssic en medi àcid. 33. Perquè l'ús de dos beta-cetoèsters diferents en una barreja directa generaria barreges de productes simètrics creuats no desitjats. 34. Dos equivalents d'un mateix -cetoèster, un equivalent d'aldehid aromàtic i amoníac aquós. 35. S'empra etòxid sòdic (NaOEt) en etanol com a sistema bàsic per afavorir l'anul·lació. 36. d) Anul·lació de Dieckmann. La condensació intramolecular de Dieckmann d'un dièster nitrogenat genera directament el cicle de piperidona. 37. d) Strecker i carbonat de dietil.

La síntesi de Strecker proporciona l'alfa-aminoamida, la qual cicla amb carbonat de dietil per formar la hidantoïna. 38. d) Acoblament d'enamina i adducte de Knoevenagel. Permet diferenciar els dos substituents èster evitant barreges de productes simètrics. 39. a) Ió aziridini. L'atac intramolecular del nitrogen sobre el carboni halogenat veí forma un anell d'aziridini altament electrofílic. POCl 3 β Síntesi i Retrosíntesi de Fàrmacs — Química Farmacèutica I 25