Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación

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APUNTES BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA II Grado en Farmacia Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes de Farmacocinética II: cinéticas de orden 0 y 1, clearance, volumen de distribución, acumulación, bioequivalencia y ajuste en insuficiencia renal.

APREN.AI Índice Cinética de eliminación 1 Cinéticas de orden 0 y orden 1 Cinética de eliminación de orden 1 Cinética de eliminación de orden 0 Comportamiento gráfico y contraste de cinéticas Mecanismos de saturación y condiciones fisiológicas 2 Relación dosis-velocidad y no linealidad Principios de la cinética lineal y filtración glomerular Cinética no lineal de Michaelis-Menten y saturación funcional Clasificación clínica de fármacos según su saturabilidad Parámetros farmacocinéticos 3 Vida media, constante de eliminación y clearance Vida media y constante de velocidad de eliminación Coexistencia de vías de eliminación y dosis-dependencia Clearance: concepto fisiológico y desglose orgánico Clearance hepático y factores limitantes 4 Volumen de distribución y área bajo la curva Volumen aparente de distribución ( ) Unión a proteínas plasmáticas y distribución tisular Relación entre , depuración y vida media Área bajo la curva (ABC o AUC) Tiempo de residencia media (MRT) 5 Absorción y biodisponibilidad — Vías de administración y bioequivalencia Tránsito digestivo, disolución y eliminación presistémica Cuantificación de la biodisponibilidad y cinética de absorción Bioequivalencia y criterios regulatorios Vías de administración sistémicas y ventajas de la administración local 6 Modelos compartimentales — Modelos bicompartimentales y multicompartimentales Estructura del modelo bicompartimental abierto Dinámica de transferencia y fases de la curva semilogarítmica Relevancia clínica de las fases alfa y beta Cálculo de volúmenes compartimentales Requisito en administración extravascular V d V d Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 1 Modelos multicompartimentales y análisis modelo-independiente 7 Cinética de acumulación — Administración repetida e infusión continua Cinética de acumulación y estado de meseta Factor de acumulación y tiempo hasta el estado estacionario Intervalo interdosis, fluctuaciones y cociente pico/valle Comportamiento no lineal y modelos compartimentales 8 Principios generales de dosificación — Regímenes, monitoreo e insuficiencia orgánica Criterios de selección del régimen posológico Dosis de mantenimiento y dosis de carga Monitoreo de niveles plasmáticos Ajuste posológico en insuficiencia renal y hepática Resolución de problemas tipo de autoevaluación 9 Formulario Cinética de eliminación y parámetros de orden 1 Clearance y volumen de distribución Absorción, biodisponibilidad y bioequivalencia Modelos bicompartimentales Cinética de acumulación y dosificación Ajuste posológico en insuficiencia renal Constantes y errores típicos Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 2 1 Cinéticas de orden 0 y orden 1 AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los conceptos de cinética de orden 1 y de orden 0 en función de la concentración plasmática. Contrastar el comportamiento de ambas cinéticas en gráficos aritméticos frente a semilogarítmicos. Identificar los condicionantes fisiológicos y mecanismos de saturación que determinan cada orden cinético. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué duplicar la dosis de un fármaco a veces no duplica el tiempo que tarda el cuerpo en eliminarlo por completo?

La farmacocinética clínica utiliza modelos matemáticos para describir la evolución temporal de los fármacos en el organismo. Dado que no es éticamente viable cuantificar fármacos directamente en órganos humanos a tiempos seriados, se recurre a la medición de niveles séricos y al desarrollo de modelos compartimentales teóricos.

Cinética de eliminación 1 Cinéticas de orden 0 y orden 1 2 Relación dosis-velocidad y no linealidad Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 3 ESQUEMA Estructura general de la farmacocinética cuantitativa Un compartimiento farmacocinético no representa necesariamente un espacio anatómico real, sino un volumen hipotético homogéneo donde el compuesto se distribuye de manera uniforme. En la práctica clínica se emplean exclusivamente modelos abiertos, definidos porque el fármaco ingresa y abandona el sistema hacia el exterior. DEFINICIÓN En farmacocinética, la eliminación describe la reducción de las concentraciones de un fármaco en cualquier compartimiento.

En un modelo unicompartimental tras la administración, representa formalmente la suma de dos procesos biológicos: eliminación = biotransformación + excreción. Cinética de eliminación de orden 1 En la cinética de orden 1, la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración plasmática del fármaco. Esto significa que por cada unidad de tiempo se depura una fracción o porcentaje constante de la cantidad presente en el organismo. Consideremos un fármaco administrado en bolo intravenoso de 100 mg que se distribuye en un volumen de 20 L, con una tasa de eliminación constante del 20 % cada hora: Tiempo 0 h: la concentración inicial es de .

Tiempo 1 h: se elimina el 20 % de ( ), quedando un 80 %: . Tiempo 2 h: se elimina el 20 % del remanente ( ), restando . Tiempo 3 h: se elimina el 20 % de ( ), restando . En valores absolutos, la masa eliminada disminuye sucesivamente a medida que cae el nivel sérico. Cada concentración sucesiva resulta de dividir la anterior entre una constante (en este caso 1,25). Al transformar estos valores mediante logaritmos ( ), la diferencia matemática entre intervalos es idéntica.

Cinética de eliminación Curvas tras dosis única Orden 1 Fracción constante por hora Orden 0 Cantidad fija por hora Cinética de acumulación Curvas en administración repetida Principios de dosificación Bases terapéuticas del régimen 100 mg/20 L = 5 μg/mL 5 μg/mL 1 μg/mL 4 μg/mL 0,8 μg/mL 3,2 μg/mL 3,2 μg/mL 0,64 μg/mL 2,56 μg/mL log 5 log 1,25 = log 4 Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 4 COMPRUEBA 2 ¿Por qué en una cinética de orden 1 la masa eliminada por hora disminuye progresivamente si el porcentaje eliminado sigue siendo el mismo?

Cinética de eliminación de orden 0 En la cinética de orden 0, la velocidad de eliminación es constante e independiente del nivel sérico existente. El sistema fisiológico retira una cantidad fija de masa de soluto por unidad de tiempo. Supongamos ahora otro fármaco administrado también en bolo de 100 mg en un volumen de 20 L (nivel inicial de ), pero cuya eliminación ocurre a razón fija de 10 mg cada hora: Tiempo 0 h: nivel inicial de . Tiempo 1 h: se depuran 10 mg (equivalentes a ), resultando . Tiempo 2 h: descienden otros , alcanzando . Tiempo 3 h: la concentración desciende a . El decremento en cada hora es siempre de , manteniéndose invariable sin importar la magnitud del nivel sérico.

ERROR FRECUENTE Un error muy común es asumir que «orden 0» significa que el fármaco no se depura o que su vida media es constante. En orden 0 la eliminación existe plenamente y ocurre a tasa máxima fija. Como la masa eliminada por hora es constante mientras el pool corporal decrece, el tiempo requerido para reducir la concentración a la mitad ( ) disminuye continuamente; la vida media únicamente es constante en cinéticas de orden 1 (véase «Parámetros farmacocinéticos — Vida media, constante de eliminación y clearance»).

Comportamiento gráfico y contraste de cinéticas El perfil temporal de la concentración plasmática adopta morfologías radicalmente distintas según el tipo de coordenadas utilizado para su trazado.

Parámetro o escala Cinética de orden 1 Cinética de orden 0 Magnitud eliminada por tiempo Fracción o porcentaje constante Cantidad o masa fija Dependencia de la concentración Directamente proporcional Independiente de la concentración Escala aritmética Curva exponencial descendente Línea recta con pendiente negativa Escala semilogarítmica Línea recta descendente Curva con convexidad superior 5 μg/mL 5 μg/mL 10 mg/20 L = 0,5 μg/mL 4,5 μg/mL 0,5 μg/mL 4 μg/mL 3,5 μg/mL 0,5 μg/mL t 1/2 Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 5 Gráficas de concentración-tiempo en escala semilogarítmica y aritmética para orden 1 y orden 0.

En coordenadas aritméticas ordinarias, el orden 0 genera una línea recta porque a intervalos iguales de tiempo corresponden descensos numéricos fijos de concentración. En contraste, el orden 1 produce una recta en coordenadas semilogarítmicas (eje en logaritmo y eje lineal), dado que la diferencia entre los logaritmos de las concentraciones se mantiene invariable para idénticos intervalos temporales.

Mecanismos de saturación y condiciones fisiológicas El factor que determina si un fármaco sigue una cinética de orden 0 u orden 1 es la capacidad operativa de los sistemas transportadores o enzimáticos de depuración: Cinética de orden 0: aparece cuando el mecanismo de eliminación se encuentra saturado. Al operar a su capacidad máxima, el sistema no puede acelerar la velocidad de aclaramiento aunque se eleven las concentraciones de la sustancia. Cinética de orden 1: se manifiesta cuando el mecanismo fisiológico no es saturable o cuando las concentraciones séricas del fármaco están sensiblemente por debajo del nivel de saturación.

En tales circunstancias, cualquier incremento en la concentración plasmática eleva proporcionalmente la velocidad de eliminación. A nivel de los órganos excretores, la filtración glomerular es el único mecanismo fisiológico considerado prácticamente no saturable in vivo. Los procesos que dependen de transportadores proteicos o enzimas metabólicas son susceptibles de saturación si la masa de fármaco excede su capacidad de procesamiento (véase «Cinética de eliminación — Relación dosis-velocidad y no linealidad»). y x Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 6 COMPRUEBA 3 ¿En qué tipo de gráfico la cinética de orden 1 se manifiesta como una línea recta y por qué?

IDEAS CLAVE En los modelos abiertos, la eliminación unicompartimental engloba tanto la biotransformación metabólica como la excreción fisiológica. En la cinética de orden 1, la velocidad de eliminación es directamente proporcional a la concentración y se depura un porcentaje constante por unidad de tiempo. En la cinética de orden 0, se elimina una masa constante por unidad de tiempo a velocidad fija e independiente de la concentración. La representación aritmética es lineal para el orden 0 y curva para el orden 1, mientras que la escala semilogarítmica linealiza exclusivamente el orden 1.

La filtración glomerular es el único mecanismo de depuración considerado prácticamente no saturable en condiciones fisiológicas in vivo. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 4. Si un fármaco con cinética de orden 1 inicia con una concentración de y pierde el 20 % cada hora, ¿cuál será su concentración tras dos horas? 5. ¿Por qué un mecanismo de eliminación saturado da lugar a una cinética de orden 0? CINÉTICA DE ELIMINACIÓN 2 Relación dosis-velocidad y no linealidad AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los fundamentos mecanísticos y gráficos de la cinética lineal frente a la no lineal. Explicar la transición de orden 1 a orden 0 según el modelo de saturación de Michaelis-Menten.

Clasificar los principales grupos de fármacos de acuerdo con la saturabilidad de su eliminación en dosis terapéuticas y tóxicas. PIÉNSALO ANTES DE LEER 6 ¿Por qué duplicar la dosis de ciertos medicamentos puede multiplicar peligrosamente su permanencia en el organismo en lugar de simplemente duplicarla? 5 μg/mL Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 7 Principios de la cinética lineal y filtración glomerular La relación entre la cantidad administrada de un fármaco y la rapidez con la que el organismo lo depura define el comportamiento cinético del compuesto.

En una cinética lineal o dosis independiente, la velocidad de eliminación resulta estrictamente proporcional a la concentración plasmática alcanzada. Si la concentración en sangre se duplica o triplica, la velocidad a la que se elimina el compuesto aumenta exactamente en esa misma proporción. Como consecuencia, el perfil cinético global conserva siempre sus propiedades matemáticas sin importar la magnitud de la dosis administrada. Fisiológicamente, la filtración glomerular constituye el único mecanismo de eliminación considerado prácticamente no saturable in vivo.

Cuando un soluto atraviesa los capilares glomerulares por gradiente hidrostático y no interactúa con transportadores ni sufre biotransformación química, el aclaramiento no se ve limitado por cupos moleculares predefinidos. EJEMPLO DE ELIMINACIÓN NO SATURABLE Consideremos un fármaco hipotético que se depura exclusivamente mediante filtración glomerular: Una dosis de 100 mg produce una concentración inicial de 5 µg/mL y, transcurrida una hora, desciende a 4 µg/mL. La velocidad de eliminación inicial equivale a 1 µg/mL/h. Si se administran 500 mg, la concentración inicial asciende a 25 µg/mL y cae a 20 µg/mL al cabo de una hora, marcando una velocidad de 5 µg/mL/h.

Con una dosis de 1000 mg, el nivel inicial alcanza 50 µg/mL y disminuye a 40 µg/mL tras una hora, logrando una velocidad de eliminación de 10 µg/mL/h. Al graficar la velocidad de eliminación en el eje vertical frente a la concentración del fármaco en el horizontal, se obtiene una línea recta constante que confirma el carácter lineal o dosis independiente del proceso. COMPRUEBA 7 ¿Por qué la filtración glomerular genera una cinética dosis independiente?

Cinética no lineal de Michaelis-Menten y saturación funcional A diferencia de la filtración libre, los procesos que dependen de mediadores proteicos —tales como la biotransformación hepática mediada por citocromos o la secreción tubular activa mediada por transportadores— disponen de una capacidad operativa finita. Este límite biológico da origen a la cinética no lineal, también denominada dosis dependiente o cinética de Michaelis-Menten (véase «Cinética de eliminación — Cinéticas de orden 0 y orden 1»). Aunque el modelo matemático procede originalmente de la enzimología, describe de forma exacta cualquier vía de transporte o eliminación biológica saturable.

A dosis muy bajas, las concentraciones plasmáticas se ubican marcadamente por debajo de la constante de afinidad ( ), dejando libres la inmensa mayoría de las moléculas enzimáticas o de transporte. En este rango, el sistema opera con cinética de orden 1 (la velocidad crece al aumentar la K M Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 8 concentración). No obstante, a medida que la dosificación se eleva y las concentraciones plasmáticas superan ampliamente el valor de , los sitios de unión se ocupan por completo.

Bajo esta condición de saturación, el sistema alcanza su velocidad máxima de eliminación y adopta una cinética de orden 0, en la cual se depura una masa fija del fármaco por unidad de tiempo con independencia del nivel circulante. Gráfica comparativa entre cinética lineal dosis independiente y cinética saturable de Michaelis-Menten. Es crucial destacar que, para un mismo compuesto, la velocidad absoluta de eliminación resulta superior cuando el sistema alcanza el régimen de orden 0 en comparación con las velocidades registradas en el régimen de orden 1.

La saturación no disminuye el ritmo de salida; al contrario, exige al sistema trabajar a su velocidad máxima absoluta, aunque pierde la capacidad de acelerarse ante incrementos adicionales en la concentración. K M Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 9 PROCESO Transición cinética según la concentración del fármaco COMPRUEBA 8 ¿A qué se debe que un fármaco pase de una cinética de orden 1 a una de orden 0 tras un aumento notable de la dosis?

Clasificación clínica de fármacos según su saturabilidad La manifestación de no linealidad depende de la distancia que separa las concentraciones terapéuticas habituales de las concentraciones que saturan los mecanismos de eliminación. Atendiendo a la relación entre la dosis administrada y la velocidad de excreción o metabolismo, los fármacos se estructuran en seis categorías clínicas principales: Grupo de fármacos Mecanismo y comportamiento cinético Ejemplos clínicos representativos 1. Eliminación no saturable pura Se eliminan casi exclusivamente por filtración glomerular pasiva. Cinética estrictamente dosis independiente. Gentamicina 2.

Saturables no alcanzables in vivo Poseen rutas saturables con enorme capacidad de reserva. En la práctica clínica nunca se saturan, mostrando cinética dosis independiente. Penicilinas 3. Límite de toxicidad letal previo a saturación Vías saturables cuya capacidad de transporte o transformación sobrepasa la dosis tolerable; la muerte sobreviene antes de alcanzar la saturación. Digitoxina 4. Saturables en intoxicación A concentraciones terapéuticas operan lejos de la saturación (orden 1 aparente), pero en sobredosis saturan sus sistemas y exhiben no linealidad. Diazepam Baja concentración Niveles muy por debajo de KM con abundantes enzimas libres.

1 Cinética de orden 1 La velocidad de eliminación aumenta proporcionalmente a la concentración. 2 Zona intermedia Ocupación enzimática progresiva cerca de KM; pérdida paulatina de linealidad. 3 Saturación completa Concentraciones muy superiores a KM con ocupación máxima del sistema. 4 Cinética de orden 0 Eliminación de una cantidad fija por unidad de tiempo a velocidad máxima. 5 Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 10 Grupo de fármacos Mecanismo y comportamiento cinético Ejemplos clínicos representativos 5. Zona de transición terapéutica Sus concentraciones en el intervalo de tratamiento caen en la zona intermedia de la curva de Michaelis- Menten.

Comportamiento dosis dependiente directo. Fenitoína, ácido salicílico (aspirina) 6. Saturación en dosis efectivas Cualquier dosis capaz de producir un efecto farmacológico o funcional satura de inmediato sus vías metabólicas, operando siempre en orden 0. Etanol ERROR FRECUENTE Asumir que un fármaco seguro y lineal en su rango posológico habitual mantendrá ese mismo comportamiento lineal ante una sobredosis. Si un paciente sufre una intoxicación aguda por compuestos del Grupo 4 (como diazepam), los sistemas enzimáticos o de excreción se saturan por completo.

Extrapolar la cinética terapéutica lineal a un cuadro toxicológico subestima gravemente el tiempo de permanencia del fármaco en el organismo y el riesgo acumulativo. COMPRUEBA 9 ¿En qué se diferencian el diazepam y la fenitoína respecto a la manifestación de su cinética de Michaelis-Menten? IDEAS CLAVE La filtración glomerular es el único mecanismo fisiológico de depuración prácticamente no saturable in vivo. La cinética lineal o dosis independiente presenta una velocidad de eliminación estrictamente proporcional a la concentración del fármaco. La cinética de Michaelis-Menten describe la transición de orden 1 (a bajas concentraciones) a orden 0 (a altas concentraciones saturantes).

Para un mismo fármaco, la velocidad absoluta de eliminación es más alta en régimen de orden 0 saturado que en régimen de orden 1 no saturado. Fármacos como fenitoína y ácido salicílico manifiestan cinética dependiente de la dosis dentro de su rango terapéutico habitual. Nunca debe extrapolarse el comportamiento cinético lineal terapéutico de un fármaco a situaciones de intoxicación o sobredosis. Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 11 COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 10. ¿Por qué un fármaco que depende de la filtración glomerular no experimenta saturación aun administrando dosis crecientes? 11.

¿Qué ocurre con la velocidad de eliminación y el orden cinético cuando la concentración plasmática supera ampliamente el valor de ? 12. ¿Por qué fármacos como la penicilina o la digitoxina se consideran en la práctica clínica como agentes de cinética dosis independiente? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 13. ¿Qué describe la velocidad de eliminación en una cinética de orden 1? 14. ¿Qué patrón muestra una cinética de orden 0 en una gráfica aritmética? 15. ¿Cuál es el único mecanismo de eliminación prácticamente no saturable in vivo? 16. ¿Cómo se comporta la cinética de orden 1 en un gráfico semilogarítmico? 17.

¿Cuál es el único mecanismo de eliminación fisiológico no saturable in vivo? 18.

En concentraciones muy inferiores al valor de KM, una cinética de Michaelis-Menten se comporta como: K M Disminuye cuando se incrementa la dosis a) Es proporcional a la concentración plasmática b) Permanece fija independientemente de la concentración c) Aumenta exponencialmente al saturarse enzimas d) Una línea recta descendente a) Una curva con asíntota horizontal b) Una parábola con concavidad superior c) Una curva sigmoidea invertida d) Metabolismo por citocromo P450 a) Excreción biliar por transportadores b) Filtración glomerular c) Secreción tubular activa d) Traza una recta descendente a) Genera una línea horizontal plana b) Forma una curva exponencial ascendente c) Presenta una curvatura marcadamente convexa d) Secreción tubular activa a) Excreción biliar por transportadores b) Filtración glomerular renal c) Metabolismo hepático microsómico d) Orden 0 o dosis dependiente a) Capacidad de eliminación saturada b) Velocidad de eliminación nula c) Orden 1 o dosis independiente d) Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 12 19.

¿Qué par de fármacos presenta cinética no lineal dentro de sus concentraciones terapéuticas usuales? 20. ¿Qué riesgo clínico surge al evaluar una sobredosis de un fármaco del grupo del diazepam?

Digitoxina y diazepam a) Fenitoína y ácido salicílico b) Gentamicina y penicilina c) Etanol y gentamicina d) Suponer erróneamente una eliminación lineal constante a) Considerar que el compuesto pasa a filtración b) Esperar un aclaramiento acelerado ilimitado c) Presuponer que se elimina exclusivamente por vía biliar d) Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 13 3 Vida media, constante de eliminación y clearance AL ACABAR SABRÁS Deducir y relacionar matemáticamente la constante de eliminación (ke) y la vida media (t1/2). Calcular el clearance total y desglosarlo en sus componentes orgánicos renal, hepático y extrarrenal.

Diferenciar los factores determinantes del clearance hepático según la fracción de extracción del fármaco. Analizar el clearance renal comparándolo con el aclaramiento de creatinina para deducir mecanismos tubulares. PIÉNSALO ANTES DE LEER 21 ¿Por qué duplicar la dosis de aspirina puede hacer que tarde más del doble de tiempo en eliminarse del organismo? El estudio cuantitativo del tránsito de los fármacos en el organismo requiere parámetros que describan la velocidad y la eficiencia con la que estos son depurados. En esta sección se analizan las relaciones matemáticas y fisiológicas que rigen la vida media, la constante de eliminación y el aclaramiento corporal y de órganos específicos.

Parámetros farmacocinéticos 3 Vida media, constante de eliminación y clearance 4 Volumen de distribución y área bajo la curva Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 14 ESQUEMA Mapa temático de parámetros farmacocinéticos Vida media y constante de velocidad de eliminación La vida media ( ) corresponde al intervalo necesario para que la concentración plasmática de un fármaco descienda exactamente al 50 % de su valor inicial. Este parámetro solo permanece invariable a lo largo del tiempo en las sustancias que siguen una cinética lineal o de primer orden (véase «Cinética de eliminación — Cinéticas de orden 0 y orden 1»).

Parámetros farmacocinéticos Cuantificación del tránsito de drogas Temporalidad y velocidad Vida media y ke Capacidad depuradora Clearance total y por órganos Clearance Renal Filtración, secreción y reabsorción Clearance Hepático Dependiente de flujo o metabolismo Espacio y exposición Volumen de distribución y ABC t 1/2 Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 15 Gráfica comparativa de la vida media en cinéticas de orden 1 y orden 0. En los modelos de orden 1, la representación gráfica del logaritmo de la concentración en función del tiempo origina una línea recta con pendiente negativa igual a .

La constante de velocidad de eliminación ( ) representa la fracción del fármaco presente en el organismo que se elimina por unidad de tiempo. Sus unidades corresponden a la inversa del tiempo ( , ). DEFINICIÓN Matemáticamente, se obtiene a partir del logaritmo natural de la inversa de la fracción remanente de fármaco tras un periodo determinado. Ambas variables guardan una estricta relación de proporcionalidad inversa: Cuando un proceso de eliminación reduce la concentración al 80 % al cabo de una hora (fracción remanente de 0,8), la inversa es . Calculando el logaritmo natural se obtiene . Aplicando la fórmula (2), su vida media resultante es de .

En cinéticas no lineales o dependientes de dosis (véase «Cinética de eliminación — Relación dosis- velocidad y no linealidad»), equivale a la tangente a la curva en cada nivel plasmático. Al incrementarse la concentración hacia el rango saturable de orden 0, la pendiente decae k e k e h 1 min 1 k e k = e = t 1/2 ln(2) t 1/2 0,69315 (1) t = 1/2 = k e ln(2) k e 0,69315 (2) 1/0,8 = 1,25 k = e ln(1,25) 0,22314 h 1 t = 1/2 0,69315/0,22314 h 1 3,11 h k e Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 16 progresivamente y la vida media efectiva se prolonga. COMPRUEBA 22 ¿Por qué la vida media no es un valor constante en una cinética de eliminación de orden 0?

Coexistencia de vías de eliminación y dosis-dependencia La mayoría de los compuestos químicos se eliminan mediante múltiples rutas en paralelo, tales como diversas biotransformaciones hepáticas y excreción renal. Debido a que cada vía posee capacidades de saturación distintas, es sumamente inusual constatar una cinética de orden 0 absoluta en el organismo intacto. El ácido salicílico (metabolito activo de la aspirina) constituye el ejemplo prototípico de este comportamiento mixto. Tras su administración, experimenta conjugación con glicina (su mecanismo principal), conjugación con ácido glucurónico, rutas metabólicas menores y secreción tubular renal activa.

In vivo únicamente son saturables la conjugación con glicina y la fijación a proteínas plasmáticas. Dosis o situación clínica Vida media plasmática aproximada Comportamiento cinético 325 mg (dosis baja) Aproximadamente 2 h Predominio de orden 1 en todas las vías 1 g (dosis analgésica estándar) Cercana a 4 h Saturación progresiva de la conjugación con glicina Intoxicación aguda Próxima a 20 h Saturación marcada de vías metabólicas y unión proteica Cuando la conjugación con glicina se satura, los restantes mecanismos continúan operando con cinética de orden 1.

Asimismo, al saturarse la unión a la albúmina sérica, se incrementa la fracción libre del fármaco, promoviendo una mayor filtración glomerular (mecanismo pasivo no saturable). De este modo, aunque la vida media se dilata drásticamente con la dosis, la persistencia de vías no saturadas impide un orden 0 puro en dosis no letales. COMPRUEBA 23 ¿Qué ocurre con la excreción renal por filtración glomerular al saturarse la unión a proteínas plasmáticas del ácido salicílico? Clearance: concepto fisiológico y desglose orgánico El clearance o depuración representa el volumen hipotético de plasma del cual se retira completamente el fármaco por unidad de tiempo.

Posee dimensiones de flujo volumétrico (mL/min, mL/h o estandarizado por superficie como ). Es el único parámetro con un correlato fisiológico orgánico directo. El clearance total ( ) es aditivo y comprende la suma de las depuraciones parciales de todos los órganos eliminadores: mL/min/1,73 m2 Cl T Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 17 Donde es el clearance renal, el clearance hepático y agrupa el resto de las vías.

Como el riñón es el único órgano evaluable fácilmente de forma no invasiva, con frecuencia se define el clearance extrarrenal ( ) mediante balance de masa: PROCESO Componentes aditivos del aclaramiento total El aclaramiento renal se evalúa midiendo la concentración urinaria ( ), el volumen de orina por unidad de tiempo ( ) y el nivel plasmático ( ): La interpretación de en relación con el clearance de creatinina (índice de filtración glomerular) refleja los mecanismos tubulares implicados: : evidencia incontestable de secreción tubular proximal activa. : no permite sacar conclusiones fisiológicas definitivas de forma directa.

ERROR FRECUENTE Asumir que un fármaco cuyo aclaramiento renal es inferior al de la creatinina carece de secreción tubular. Una sustancia fuertemente fijada a proteínas filtra muy poco, pero puede secretarse en el túbulo proximal y reabsorberse pasivamente después, arrojando un balance neto final inferior al filtrado glomerular (por ejemplo, 25 mL/min). Para demostrar secreción en estos casos, es indispensable medir el en presencia de bloqueantes específicos del transporte tubular (como probenecid para ácidos o ranitidina para bases).

Cl = T Cl + R Cl + H Cl V Cl R Cl H Cl V Cl ER Cl = ER Cl T Cl R Fármaco sistémico Droga disuelta y distribuida 1 Depuración renal Excreción urinaria neta 2 Depuración hepática Biotransformación y excreción biliar 3 Otras vías Aclaramiento pulmonar o digestivo 4 Clearance Total Suma total de aclaramientos 5 C U V U C P Cl = R C P C × V U U Cl R Cl > R Cl creatinina Cl R Cl creatinina Cl R Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 18 Clearance hepático y factores limitantes La depuración hepática depende de la irrigación del órgano y de su eficiencia de remoción celular.

Se define mediante la fórmula: Donde denota el flujo sanguíneo hepático y representa la fracción de extracción hepática (proporción de fármaco extraído en un único paso a través del lecho vascular hepático). La cuantificación directa de requiere cateterismo invasivo de las venas suprahepáticas, mientras que puede estimarse por aclaramiento de verde de indocianina.

Parámetro determinante Fármacos con alta extracción ( ) Fármacos con baja extracción ( ) Factor limitante principal Flujo sanguíneo hepático ( ) Capacidad metabólica intrínseca celular Fármacos modelo Lidocaína, propranolol Diazepam, fenitoína (dosis terapéuticas) Impacto de la disfunción hepatocelular Moderado, salvo en cirrosis grave con alteración de albúmina y protrombina Marcado; reducción directa y proporcional de la tasa de aclaramiento Impacto hemodinámico Sensible a insuficiencia cardíaca, cirrosis y betabloqueantes Prácticamente insensible a variaciones hemodinámicas aisladas En fármacos de alta extracción hepática (como la lidocaína), cualquier reducción del flujo sanguíneo hepático compromete directamente su eliminación.

Paradójicamente, ciertos fármacos como el propranolol pueden enlentecer su propia depuración hepática al disminuir el gasto cardíaco y el flujo esplácnico por bloqueo beta-adrenérgico. COMPRUEBA 24 ¿Por qué la administración de propranolol puede enlentecer la eliminación de la lidocaína en un paciente? Cl = H F × H E H F H E H E H F H E H 1 E H 0 F H Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 19 IDEAS CLAVE La vida media ( ) únicamente permanece constante a lo largo del tiempo bajo una cinética de eliminación de primer orden. La constante de eliminación ( ) expresa la fracción eliminada por unidad de tiempo y se calcula como .

Fármacos con vías metabólicas saturables como el ácido salicílico experimentan una prolongación progresiva de la vida media conforme se incrementa la dosis administrada. El clearance total es aditivo ( ) y cuantifica el volumen plasmático completamente depurado de fármaco por unidad de tiempo. Un clearance renal inferior al de creatinina no descarta secreción tubular proximal, debido a la posible coexistencia de reabsorción pasiva y alta unión proteica. El aclaramiento de fármacos con alta fracción de extracción hepática está determinado principalmente por el flujo sanguíneo hepático ( ). COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 25.

Si un fármaco con cinética de primer orden presenta una constante de eliminación de , ¿cuál es su vida media? 26. ¿Cómo se puede demostrar experimentalmente si un fármaco que presenta un clearance renal de sufre secreción tubular activa? PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS 4 Volumen de distribución y área bajo la curva AL ACABAR SABRÁS Interpretar el significado fisiológico del volumen aparente de distribución a partir de los compartimientos corporales. Explicar la independencia funcional entre la unión a proteínas plasmáticas y la distribución en los tejidos. Calcular el clearance total a partir del área bajo la curva y relacionar Vd, ClT y t1/2 ante modificaciones fisiopatológicas.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 27 ¿Puede un fármaco alcanzar un volumen de distribución de miles de litros en un ser humano? t 1/2 k e k = e ln(2)/t 1/2 Cl = T Cl + R Cl + H Cl V F H 0,1386 h 1 30 mL/min Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 20 Volumen aparente de distribución ( ) El volumen aparente de distribución (espacio líquido teórico necesario para contener todo el fármaco corporal a la misma concentración que en el plasma) se calcula a partir del modelo unicompartimental. Este parámetro relaciona la cantidad total de fármaco presente en el organismo con su nivel plasmático.

En esta relación, CantD representa la cantidad absoluta de sustancia en el cuerpo y la concentración plasmática. Por defecto, alude a la concentración total, aunque en ocasiones específicas puede medirse exclusivamente la concentración libre. El valor de no corresponde a un espacio anatómico real, sino a un valor matemático. Puede alcanzar magnitudes biológicamente inverosímiles (por ejemplo, 115 L/kg en el caso de la cloroquina), lo que indica una intensa acumulación o secuestro tisular. Magnitud de Interpretación fisiológica Ejemplos característicos Volumen plasmático El compuesto queda confinado en el torrente circulatorio.

Azul de Evans Volumen extracelular Distribución limitada al plasma y al líquido intersticial. Penicilinas, aminoglucósidos, anticoagulantes orales Volumen extracelular El fármaco atraviesa membranas y penetra en las células. Fármacos con paso intracelular general Agua corporal total Acumulación preferente y fijación en tejidos u órganos específicos. Antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, cloroquina COMPRUEBA 28 ¿Por qué un fármaco puede presentar un volumen aparente de distribución de varios cientos de litros en un adulto de 70 kg?

Unión a proteínas plasmáticas y distribución tisular Existe el concepto erróneo generalizado de que una elevada unión a proteínas plasmáticas imposibilita el pasaje hacia los tejidos corporales. La evidencia farmacológica refuta esta idea, ya que numerosas sustancias con volúmenes de distribución masivos (como benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos o la propia cloroquina) combinan una fuerte lipofilia con una unión a proteínas plasmáticas sumamente alta. La unión proteica plasmática ( ) y el volumen aparente de distribución ( ) constituyen variables independientes reguladas por mecanismos biológicos distintos.

La relación entre ambas magnitudes puede seguir patrones opuestos según el grupo químico: Barbitúricos: un incremento en la unión proteica plasmática suele asociarse a un mayor. Digitálicos: un aumento en la fijación a proteínas se acompaña típicamente de un menor. V d V = d C p CantD C p C p V d V d V d V d V > d V > d UP V d V d V d Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 21 Por lo tanto, resulta inviable predecir el volumen de distribución basándose únicamente en el grado de unión proteica en sangre. ERROR FRECUENTE Asumir que un fármaco fuertemente unido a la albúmina tendrá siempre un volumen de distribución reducido.

La distribución depende de la afinidad relativa entre el plasma y los tejidos: si el tejido tiene una afinidad mayor, el fármaco abandonará el compartimiento vascular a pesar de su alta unión plasmática.

Relación entre , depuración y vida media En el marco de una cinética de orden 1 (véase «Cinética de eliminación — Cinéticas de orden 0 y orden 1»), los parámetros cardinales se articulan mediante una relación unificada: Dado que el clearance total ( ) equivale a la suma de las vías de eliminación individual (véase «Parámetros farmacocinéticos — Vida media, constante de eliminación y clearance»), la ecuación también se expresa como: Esta correlación permite deducir comportamientos cinéticos cruciales ante perturbaciones fisiológicas o interacciones farmacológicas: Diferencias de volumen a igual depuración: si dos fármacos presentan idéntico , aquel con mayor tendrá una semivida de eliminación más prolongada debido a menores concentraciones plasmáticas accesibles para los órganos excretores.

Desplazamiento tisular aislado: si un fármaco es desplazado de sus sitios de fijación tisular, su disminuye; en ausencia de cambios en el clearance, la vida media se reduce. Descenso concomitante de depuración y volumen: si ambos disminuyen de forma coordinada, la vida media puede permanecer inalterada mientras los niveles séricos aumentan (como sucede en la interacción entre quinidina y digoxina). Falla en los órganos de eliminación: un descenso en la depuración renal ( ) o hepática ( ) sin cambios en el volumen de distribución conlleva un incremento directo de la vida media ( ).

CAUSAS Y CONSECUENCIAS Aumento del Vd Retención tisular que disminuye la concentración en sangre accesible a depuración Disminución del ClT Falla o reducción en la depuración hepática o renal Impacto sobre la vida media (t1/2) Prolongación de t1/2 El fármaco requiere mayor tiempo para eliminarse del cuerpo V d V = d 1,443 Cl T t 1/2 Cl T V = d 1,443 (Cl + R Cl + H Cl ) V t 1/2 Cl T V d V d Cl R Cl H t 1/2 Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 22 COMPRUEBA 29 Si un paciente sufre una reducción de la función renal a la mitad y el volumen de distribución del fármaco no varía, ¿qué alteración experimenta su vida media?

Área bajo la curva (ABC o AUC) El área bajo la curva (integral de la concentración plasmática en función del tiempo, expresada habitualmente como o ) cuantifica la magnitud de la exposición biológica a una sustancia. Gráfica de concentración plasmática en función del tiempo mostrando el área bajo la curva. El área calculada entre el tiempo cero y el infinito ( ) refleja la cantidad global de fármaco que accedió al compartimiento sistémico y fue depurada del mismo.

Resulta esencial para estimar magnitudes clave como la constante de velocidad de eliminación ( ), la fracción biodisponible y el aclaramiento: PARA RECORDARLO El valor del solo admite comparaciones dentro de un mismo principio activo (intra-droga), confrontando dosis, vías de administración o formas farmacéuticas distintas. Nunca debe compararse el entre fármacos diferentes. ABC AUC ABC 0 k e Cl = T ABC Dosis ABC ABC Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 23 Debido a la complejidad multifactorial que determina la curva, carece de sentido biológico comparar las áreas de dos entidades moleculares distintas.

Adicionalmente, el análisis cinético permite calcular áreas parciales para objetivos específicos. Tiempo de residencia media (MRT) El tiempo de residencia media representa el tiempo promedio de permanencia de las moléculas del fármaco dentro del organismo antes de su eliminación definitiva. Se obtiene mediante métodos matemáticos a partir de los perfiles de concentración y tiempo. Aunque constituye un parámetro cuantitativo de interés en modelos teóricos, su utilidad y relevancia en la práctica clínica diaria todavía se encuentran en fase de consolidación.

IDEAS CLAVE El volumen aparente de distribución ( ) es un parámetro matemático que relaciona la cantidad de fármaco con su nivel plasmático, pudiendo superar con creces el volumen corporal real en drogas muy liposolubles o secuestradas en tejidos. La unión a proteínas plasmáticas no impide per se la llegada a los tejidos: y son magnitudes independientes que pueden correlacionar en direcciones opuestas según la familia química. Bajo una cinética de orden 1, los parámetros se rigen por la relación , por lo que una reducción en la depuración prolonga directamente la semivida.

El área bajo la curva de cero a infinito ( ) cuantifica la totalidad del fármaco ingresado y eliminado del sistema, permitiendo calcular la depuración total mediante . Las áreas bajo la curva únicamente pueden compararse entre dosis, vías o formulaciones del mismo fármaco, resultando inválida cualquier comparación entre drogas distintas. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 30. ¿De qué manera permite el área bajo la curva ( ) deducir el clearance total de una sustancia? 31. ¿Por qué no se debe comparar el de dos fármacos distintos? 32. ¿Qué representa conceptualmente el tiempo de residencia media (MRT)? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 33.

¿En qué condición farmacocinética la vida media de un fármaco se mantiene estrictamente invariable? V d UP V d V = d 1,443 Cl T t 1/2 ABC 0 Cl = T Dosis/ABC ABC ABC Cinética de orden 0 a) Cinética de orden 1 b) Saturación metabólica c) Dosis supraterapéuticas d) Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 24 34. ¿Qué traduce un clearance renal que supera cuantitativamente al clearance de creatinina? 35. ¿Cuál es el principal factor limitante del clearance hepático en fármacos con fracción de extracción cercana a 1? 36. ¿Por qué el ácido salicílico rara vez exhibe una cinética de orden cero absoluta in vivo? 37.

¿Qué indica un volumen aparente de distribución superior al agua corporal total? 38. ¿Cómo se relacionan la unión a proteínas plasmáticas (UP) y el Vd? 39. En la ecuación Vd = 1,443 · ClT · t1/2, ¿qué ocurre si ClT cae a la mitad con Vd constante? 40. ¿En qué circunstancia es válido realizar una comparación de valores de ABC?

Metabolismo intrarrenal elevado a) Reabsorción tubular neta b) Secreción tubular proximal c) Filtración glomerular exclusiva d) Filtración glomerular pasiva a) Flujo sanguíneo hepático b) Nivel de albúmina plasmática c) Actividad de glucuronidación d) Inhibición de filtración renal a) Existencia de vías no saturables b) Exceso de capacidad proteica c) Inactivación gástrica previa d) Concentración y acumulación en tejidos biológicos a) Retención estricta en el espacio vascular b) Imposibilidad de atravesar barreras celulares c) Eliminación renal extremadamente rápida d) Son variables dependientes e inversas siempre a) Una alta UP siempre incrementa el Vd b) Una alta UP siempre minimiza el Vd c) Son variables independientes sin relación unívoca predecible d) El volumen aparente se cuadruplica a) La vida media se reduce a la mitad b) La vida media se duplica c) La dosis administrada debe duplicarse d) Entre antibióticos de una misma familia terapéutica a) Entre dos vías de administración de la misma droga b) Entre dos fármacos con igual vida media c) Entre cualquier sustancia con eliminación de orden 1 d) Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 25 5 Absorción y biodisponibilidad — Vías de administración y bioequivalencia AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la fracción biodisponible de la velocidad de absorción a partir de sus parámetros cinéticos.

Interpretar los cambios en Cmax y Tmax debidos a variaciones en la absorción o en la eliminación. Aplicar los criterios regulatorios 75/75 y 80/20 en la determinación de bioequivalencia. Explicar las particularidades de absorción y primer paso en vías sistémicas y locales. PIÉNSALO ANTES DE LEER 41 ¿Por qué dos fármacos administrados a la misma dosis oral y con idéntico porcentaje de absorción pueden producir efectos clínicos completamente dispares? El estudio de las vías de administración extravasculares requiere analizar el tránsito del fármaco hacia la circulación sistémica.

Este proceso integra los fenómenos de liberación, disolución, absorción transepitelial y pasaje a través de los órganos depuradores presistémicos.

ESQUEMA Mapa de absorción, biodisponibilidad y bioequivalencia Tránsito y liberación Disolución, degradación y vaciado gástrico Eliminación presistémica Metabolismo intestinal y primer paso hepático Parámetros cinéticos Fracción F, Cmax, Tmax y constante ka Criterios de bioequivalencia Reglas 75/75 y 80/20 de la FDA Vías alternativas y locales Parenteral, transmucosa y ventaja regional Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 26 Tránsito digestivo, disolución y eliminación presistémica Para ingresar al organismo desde el tubo digestivo, una molécula administrada por vía oral debe encontrarse en solución.

Si se utiliza una forma farmacéutica líquida en solución, el principio activo ya está disuelto. En una suspensión, las partículas sólidas deben solubilizarse en el jugo gástrico o en el fluido intestinal. Por el contrario, en preparaciones sólidas como comprimidos o cápsulas, el principio activo requiere una etapa previa de liberación a partir del preparado para luego disolverse. Las pruebas de disolución in vitro con fluidos simulados no siempre reproducen de manera exacta el comportamiento in vivo, por lo que perfiles equivalentes en laboratorio pueden mostrar diferencias en el paciente. Durante su paso por el tracto gastrointestinal, el fármaco puede sufrir pérdidas químicas o enzimáticas.

El ácido clorhídrico degrada compuestos inestables como la penicilina G, mientras que la microbiota bacteriana del colon inactiva sustancias como la digoxina. Asimismo, los enterocitos de la mucosa intestinal poseen enzimas capaces de metabolizar fármacos. Además, la absorción puede resultar incompleta por limitaciones en el transporte epitelial, tal como ocurre con la ampicilina. Esquema del tránsito y efecto de primer paso hepático hacia circulación sistémica. Las moléculas que logran atravesar el epitelio gastrointestinal drenan hacia la vena porta y alcanzan el hígado. En el tejido hepático puede ocurrir una metabolización sustancial denominada efecto de primer paso hepático.

Se define formalmente como eliminación presistémica a la suma de la fracción no absorbida y de toda pérdida metabólica ocurrida antes del ventrículo izquierdo. Por convenio de cálculo frente a la vía intravenosa, se asume habitualmente que el lecho pulmonar no depura el fármaco, aunque ciertas moléculas como las prostaglandinas y las fenotiazinas antipsicóticas sí presentan captación o transformación en este órgano. Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 27 Una vez superado el filtro hepático y el circuito cardiopulmonar, el principio activo ingresa a la circulación sistémica. La cantidad que alcanza este compartimento constituye la droga biodisponible ( ).

Si se representa la dosis administrada como y la cantidad destruida o retenida a nivel presistémico como , la cantidad disponible resulta: A partir de esta relación, la fracción biodisponible (F) corresponde a la proporción de la dosis administrada que accede inalterada a la circulación general: COMPRUEBA 42 ¿Por qué una alteración en la función hepática aumenta la fracción biodisponible de un fármaco administrado por vía oral? Cuantificación de la biodisponibilidad y cinética de absorción En farmacocinética, el concepto de biodisponibilidad abarca tanto la fracción total de dosis que ingresa al torrente sanguíneo como la velocidad a la que se completa dicho ingreso.

El cálculo cuantitativo de se realiza comparando el área bajo la curva (ABC) obtenida tras la administración oral con la determinada tras un bolo intravenoso (véase «Parámetros farmacocinéticos — Volumen de distribución y área bajo la curva»): El valor de representa la referencia absoluta con absorción completa y ausencia de barreras presistémicas ( ). Debe recordarse que solo tiene validez comparar las áreas bajo la curva de una misma droga entre diferentes dosis, formulaciones o vías, mas nunca entre principios activos distintos.

DEFINICIÓN El tiempo de latencia (lag time) es el período que transcurre entre la administración de la formulación y la primera detección cuantificable del fármaco en el plasma. Depende de la sensibilidad del método analítico, de la velocidad de disolución, del ritmo de vaciado gástrico y de la magnitud de la eliminación presistémica. Para caracterizar la rapidez del proceso se utilizan medidas directas e indirectas. La única medida directa de la velocidad de absorción corresponde a la determinación de la constante de velocidad de absorción ( ), a partir de la cual se calcula la vida media de absorción: A mayor celeridad en la entrada del fármaco, menor resulta su .

Por otra parte, los parámetros derivados del pico plasmático proporcionan una estimación indirecta: la concentración sérica máxima ( ) y el tiempo necesario para alcanzarla ( ). BD D P S BD = D P S F = D BD F F = ABC IV ABC P O ABC IV F = 1 k a t = 1/2(a) k a ln2 t 1/2(a) C max T max Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 28 Gráfica del efecto de absorción y eliminación sobre el pico plasmático. La morfología de la curva de concentración frente al tiempo refleja la interacción entre la velocidad de absorción y la velocidad de eliminación (véase «Cinética de eliminación — Cinéticas de orden 0 y orden 1»).

Cuando se comparan dos formulaciones de igual principio activo con idéntica constante de eliminación ( ), la que posee una absorción más acelerada genera un pico más elevado ( mayor) y más temprano ( menor). En contraposición, si dos fármacos presentan idéntica y volumen de distribución pero difieren en su eliminación, el compuesto con menor velocidad de eliminación (o vida media más prolongada) alcanzará un pico más alto y tardío. Esto mismo ocurre ante una reducción patológica de la eliminación, como en la insuficiencia renal.

En pacientes ancianos suelen disminuir de forma conjunta tanto la absorción como la eliminación; en este escenario se observa un pico más tardío, pero con niveles máximos de concentración prácticamente estables. k e C max T max k a Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 29 Gráfica de cinética dosis independiente mostrando proporcionalidad en el ABC. Cuando la cinética de un fármaco es lineal o independiente de la dosis, el área bajo la curva se incrementa de forma directamente proporcional a la dosis administrada, manteniendo constantes los parámetros temporales.

No obstante, existen principios activos que presentan mecanismos de absorción saturables en la mucosa intestinal, como el metotrexato, en los cuales la biodisponibilidad relativa se reduce al aumentar la dosis administrada. ERROR FRECUENTE Un error común en el examen es atribuir un pico plasmático tardío exclusivamente a una absorción lenta. Una reducción en la velocidad de eliminación ( disminuida o insuficiencia orgánica) también desplaza el hacia tiempos mayores y eleva la . Para evaluar de forma aislada la absorción se debe analizar la constante o comparar preparados con idéntica tasa de eliminación.

COMPRUEBA 43 ¿Cómo se modifican la Cmax y el Tmax de una preparación farmacéutica cuando se incrementa su velocidad de absorción sin alterar su eliminación? Bioequivalencia y criterios regulatorios Dos formulaciones farmacéuticas que contienen la misma entidad química se consideran bioequivalentes cuando presentan una biodisponibilidad similar en magnitud y velocidad, de modo que sus efectos clínicos resultan intercambiables.

Las discrepancias en la biodisponibilidad entre k e T max C max k a Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 30 medicamentos con idéntica dosis activa derivan primordialmente de la velocidad de disolución, afectada por la técnica de manufactura o la calidad de la materia prima. Criterio regulatorio Parámetros evaluados Exigencia estadística de la FDA Regla 75/75 Área bajo la curva ( ) El del preparado de prueba debe situarse entre el 75 % y 125 % del producto de referencia en al menos el 75 % de los individuos estudiados.

Regla 80/20 Medias aritméticas de y Los promedios deben encontrarse entre el 80 % y 120 % respecto al estándar, con un poder estadístico del 80 % para detectar diferencias mayores. Estos límites estándar resultan adecuados para la mayoría de los medicamentos, pero resultan insuficientes para principios activos con un margen terapéutico estrecho, como la digoxina, en los cuales pequeñas oscilaciones plasmáticas inducen toxicidad o fracaso terapéutico.

En fármacos como la digoxina se ha demostrado una correlación directa entre la velocidad de disolución in vitro y la biodisponibilidad plasmática, lo que habilita ensayos de disolución en laboratorio para su control, mientras que en otros principios activos es indispensable el ensayo in vivo. COMPRUEBA 44 ¿En qué consiste el criterio 80/20 aplicado en los ensayos de bioequivalencia de la FDA? Vías de administración sistémicas y ventajas de la administración local El comportamiento cinético varía según la vía extravascular elegida debido a la anatomía vascular de cada tejido: Vía rectal: presenta absorción fraccionada.

El plexo hemorroidal superior drena hacia la vena porta y sufre primer paso hepático, mientras que los plexos hemorroidales medio e inferior descargan en la vena cava inferior, eludiendo la degradación hepática inicial. Vía intraperitoneal: la mayor parte del drenaje del peritoneo desemboca en el sistema porta, por lo que la metabolización presistémica hepática es tan extensa como en la vía oral. Vías sublingual, intramuscular, subcutánea e inhalatoria: drenan directamente al sistema venoso periférico, por lo que carecen por completo de efecto de primer paso hepático.

Vía transdérmica: no sufre inactivación hepática previa, pero la retención y acumulación del fármaco en los estratos cutáneos puede demorar de forma considerable la absorción sistémica. EJEMPLO La administración local busca maximizar la concentración en la biofase diana con mínima exposición sistémica. En anestesia regional, se infiltra lidocaína al 2 % (20.000 µg/mL). Tras una dilución tisular estimada de 100 veces, la concentración local alcanza 200 µg/mL, superando por más de 30 veces el umbral de toxicidad neurológica en plasma (fijado en 6 µg/mL), sin desencadenar efectos adversos sistémicos.

ABC ABC C max ABC Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 31 Un fenómeno semejante sustenta el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal con fluorouracilo intraperitoneal. La instilación local sitúa el 100 % del fármaco en contacto directo con los implantes tumorales. Como el fluorouracilo presenta una elevada extracción de primer paso hepático a través del drenaje portal, la fracción que alcanza el torrente circulatorio general resulta mínima. Esto produce un sumamente alto en la cavidad peritoneal junto a un plasmático bajo, lo que reduce sustancialmente el riesgo de toxicidad sistémica.

IDEAS CLAVE La eliminación presistémica comprende la fracción no absorbida y la degradación metabólica previa a la llegada de la droga al ventrículo izquierdo. La fracción biodisponible se cuantifica mediante la relación entre las áreas bajo la curva: . La única medida directa de la velocidad de absorción es la constante y su vida media asociada ( ). Una velocidad de absorción mayor genera un pico más alto y temprano, mientras que una velocidad de eliminación reducida produce un pico más alto y tardío. La bioequivalencia exige el cumplimiento de criterios regulatorios como la regla 75/75 (para el individual) y la regla 80/20 (para las medias de y ).

La administración local permite obtener niveles terapéuticos elevados en la biofase diana minimizando la toxicidad sistémica gracias a diluciones tisulares o una alta depuración hepática presistémica. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 45. ¿Cómo se diferencian en la curva de niveles plasmáticos un retraso en la absorción y una disminución de la velocidad de eliminación? 46. ¿Por qué la vía sublingual evita el efecto de primer paso hepático a diferencia de la vía oral? 47. ¿Qué ventaja cinética ofrece la administración intraperitoneal de fluorouracilo frente a la infusión intravenosa? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 48.

¿Cuál es la única medida directa de la velocidad de absorción de un fármaco? 49. ¿Qué alteración gráfica produce una disminución exclusiva de la velocidad de eliminación con igual absorción? ABC ABC F F = ABC /ABC P O IV k a t = 1/2(a) ln2/k a ABC C max ABC El tiempo al pico sérico a) La vida media de absorción b) La concentración plasmática máxima c) El tiempo de latencia d) Pico más alto y precoz a) Pico más bajo y precoz b) Pico más alto y tardío c) Pico más bajo y tardío d) Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 32 50. ¿Qué establece la regla bioequivalente 75/75 de la FDA respecto al fármaco de referencia? 51.

¿Por qué la vía rectal elude parcialmente la eliminación por primer paso hepático? 6 Modelos compartimentales — Modelos bicompartimentales y multicompartimentales AL ACABAR SABRÁS Distinguir los componentes y constantes de transferencia de un modelo bicompartimental abierto. Interpretar las pendientes alfa y beta en un perfil semilogarítmico de concentración plasmática. Calcular el volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) a partir de sus componentes. Explicar la influencia de la redistribución tisular en la finalización del efecto de fármacos lipofílicos.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 52 ¿Por qué un paciente anestesiado con tiopental se despierta a los pocos minutos si el fármaco aún tarda muchas horas en eliminarse del organismo? Los modelos compartimentales permiten describir la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas considerando al organismo dividido en espacios cinéticos interconectados. Cuando un fármaco no se distribuye de forma instantánea en todo el cuerpo, el modelo unicompartimental resulta insuficiente y se recurre a representaciones de dos o más compartimientos.

ABC entre 75% y 125% en 75% de sujetos a) Cmax entre 75% y 125% en 75% de sujetos b) ABC entre 80% y 120% en 75% de sujetos c) Medias entre 80% y 120% con 75% de poder d) El epitelio rectal carece de capacidad absortiva a) Los plexos inferiores drenan a la cava inferior b) El plexo hemorroidal superior drena a la cava c) El flujo rectal desemboca entero en la aorta d) Farmacocinética II: Eliminación, Acumulación y Dosificación 33 ESQUEMA Modelización farmacocinética multicompartimental Estructura del modelo bicompartimental abierto El modelo bicompartimental abierto es el esquema más utilizado para analizar la administración de fármacos por vía intravenosa en bolo.

En este sistema existen dos espacios claramente diferenciados: Compartimiento central (1): corresponde al volumen donde ingresa inicialmente la droga y desde el cual se obtienen las muestras biológicas. Está constituido por el líquido intravascular y el líquido extracelular de tejidos altamente irrigados. No debe confundirse con el volumen plasmático fisiológico estricto, aunque el plasma forma parte de él. Compartimiento periférico (2): carece de contacto directo con el exterior e intercambia fármaco exclusivamente con el compartimiento central. Está integrado principalmente por el líquido intracelular y tejidos de perfusión más lenta.

La transferencia entre ambos espacios y la salida definitiva hacia el exterior responden a cinéticas de primer orden (véase «Cinética de eliminación — Cinéticas de orden 0 y orden 1»). Se definen tres constantes de velocidad de orden 1: : constante de transferencia desde el compartimiento central hacia el periférico. : constante de retorno desde el compartimiento periférico hacia el central. : constante de eliminación irreversible desde el compartimiento central hacia el exterior. Dinámica de transferencia y fases de la curva semilogarítmica En el momento inicial ( ), la totalidad de…