Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos

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APUNTES BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA I Grado en Farmacia Universidad de Barcelona AprenAI 2026-2027 Apuntes de Biofarmacia y Farmacocinética: paso de membranas, distribución, metabolismo por citocromo P450, excreción renal y circuito enterohepático.

APREN.AI Índice 1 Introducción y mecanismos de pasaje a través de membranas biológicas Principios generales del transporte a través de membranas Difusión simple y factores fisicoquímicos Ionización, pKa y equilibrio ácido-base Gradientes fisiológicos y atrapamiento iónico Difusión facilitada, ultrafiltración y poros Mecanismos especializados de transporte 2 Distribución de fármacos, unión a proteínas plasmáticas y barreras biológicas El compartimiento intravascular y la fracción libre Unión de fármacos a proteínas plasmáticas Factores determinantes y consecuencias de la unión proteica Redistribución tisular Barrera hematoencefálica y líquido cefalorraquídeo Pasaje transplacentario de fármacos 3 Cinética enzimática y reacciones generales de biotransformación Cinética enzimática y saturación en farmacocinética Mecanismos de regulación enzimática: cantidad frente a actividad Cadenas enzimáticas, paso limitante y toxicidad por vías alternas Reacciones de fase I: funcionalización no sintética Reacciones de fase II: conjugación sintética 4 Metabolismo microsomal: Citocromo P-450 y consecuencias de la biotransformación Organización del sistema microsomal y complejo monooxigenasa Nomenclatura y familias génicas del citocromo P-450 Mecanismos de inducción enzimática microsomal Inhibición enzimática e interacciones farmacológicas Polimorfismos genéticos en el metabolismo oxidativo Metabolismo no microsomal y órganos biotransformadores Consecuencias farmacológicas y toxicológicas de la biotransformación 5 Papel farmacocinético del tubo digestivo: Absorción bucal, gástrica e intestinal Fundamentos: compartimiento presistémico, absorción y biodisponibilidad Absorción en la cavidad bucal y mucosa sublingual Fisiología gástrica y tránsito hacia el intestino Anatomía funcional de la superficie intestinal Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 1 Patrones de absorción y permeabilidad molecular Biotransformación presistémica en el enterocito 6 Vías de absorción periféricas, colon, recto y microbiota Papel farmacocinético del colon, el recto y la microbiota Anatomía venosa del recto y aclaramiento presistémico Absorción parenteral extravascular: tejido muscular y subcutáneo Clasificación de vías y análisis de curvas de concentración plasmática 7 Excreción renal: Ultrafiltración, secreción, reabsorción tubular y aclaramiento Organización global y ultrafiltración glomerular Secreción tubular activa en el túbulo proximal Reabsorción tubular pasiva y modulación del pH urinario Acumulación celular, biotransformación intrarrenal y balance global 8 Excreción no renal, circuito enterohepático y depuración extracorpórea Vía biliar y mecanismo del circuito enterohepático Papel farmacocinético de la piel y del tejido pulmonar Excreción mamaria de fármacos y transferencia al lactante Técnicas artificiales de depuración extracorpórea 9 Integración farmacocinética y resolución de problemas prácticos Integración cuantitativa de los parámetros farmacocinéticos Ionización, equilibrio ácido-base y atrapamiento iónico Interacciones farmacocinéticas en la biotransformación y distribución Resolución de casos clínicos aplicados 10 Resumen para repasar Mecanismos de pasaje a través de membranas Distribución y barreras biológicas Biotransformación y citocromo P-450 Absorción, vías de administración y eliminación Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 2 1 Introducción y mecanismos de pasaje a través de membranas biológicas AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los mecanismos biofísicos de pasaje a través de membranas biológicas según sus requerimientos energéticos y cinéticos. Calcular la fracción no ionizada de ácidos y bases débiles a partir del pKa y del pH del medio con Henderson-Hasselbalch. Predecir la distribución y acumulación de un fármaco en distintos fluidos corporales mediante el principio de atrapamiento iónico.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué un analgésico de naturaleza ácida se absorbe más rápido en el estómago que en la sangre si la membrana celular es la misma? La farmacocinética estudia los procesos que determinan la concentración de los fármacos en la biofase a lo largo del tiempo. Comprende las etapas de absorción, distribución, metabolismo y excreción (conocidas por la sigla ADME). Estos procesos no transcurren en compartimentos aislados ni de forma sucesiva estricta, sino que constituyen un sistema dinámico y simultáneo. Tras administrarse una dosis, mientras una fracción molecular se absorbe o distribuye, otra parte se biotransforma o se elimina.

A escala molecular el destino de cada partícula individual resulta aleatorio, pero el comportamiento del conjunto farmacológico es predecible estadísticamente. Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 3 ESQUEMA Mecanismos de pasaje de fármacos El plasma sanguíneo actúa como eje de comunicación entre los diversos tejidos. En el lecho vascular, una porción del fármaco permanece disuelta (denominada fracción libre; véase «Distribución de fármacos, unión a proteínas plasmáticas y barreras biológicas») y otra se une reversiblemente a macromoléculas plasmáticas.

Solo las moléculas libres atraviesan las barreras biológicas para acceder a los tejidos diana, acumularse en depósitos o alcanzar los órganos depuradores.

Mecanismos pasivos A favor de gradiente sin hidrólisis de ATP Difusión simple A través de lípidos según liposolubilidad Pares iónicos Neutralización de iones con mucina endógena Mecanismos mediados por transportador Presentan saturabilidad y especificidad Difusión facilitada Carrier a favor de gradiente electroquímico Transporte activo primario Contra gradiente con hidrólisis de ATP Transporte sodio- dependiente Cotransporte o contratransporte acoplado a Na Procesos especializados Flujo en masa o transporte vesicular Ultrafiltración Flujo por poros por presión hidrostática Endocitosis y exocitosis Invaginación vesicular para macromoléculas Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 4 Esquema de las interrelaciones simultáneas y dinámicas en los procesos farmacocinéticos.

Principios generales del transporte a través de membranas Todo desplazamiento de sustancias a través de una membrana biológica demanda energía. La diferencia radica en su origen inmediato: los mecanismos activos aprovechan la energía química liberada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP). En contraposición, los mecanismos pasivos son impulsados por gradientes electroquímicos preexistentes o por diferencias de presión hidrostática y osmótica.

Mecanismo Fuerza impulsora Transportador Saturabilidad Dirección del flujo Difusión simple Gradiente de concentración No requiere No saturable A favor de gradiente Difusión facilitada Gradiente electroquímico Proteína transportadora (carrier) Saturable ( ) A favor de gradiente (bidireccional) Transporte activo primario Hidrólisis directa de ATP Bomba transportadora específica Saturable Contra gradiente electroquímico V max Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 5 Mecanismo Fuerza impulsora Transportador Saturabilidad Dirección del flujo Transporte sodio- dependiente Gradiente electroquímico de Cotransportador / Contratransportador Saturable Fármaco contra gradiente Ultrafiltración Gradiente de presión hidrostática Poros o fenestraciones vasculares No saturable Flujo en masa con el disolvente Diagrama de los mecanismos de pasaje de fármacos por membranas biológicas.

COMPRUEBA 2 ¿Por qué se afirma biofísicamente que el transporte pasivo requiere energía si no hidroliza moléculas de ATP? Difusión simple y factores fisicoquímicos La difusión simple es la vía por la que pasa la inmensa mayoría de las moléculas terapéuticas. Consiste en la disolución y transferencia espontánea a través de la bicapa lipídica, sin mediación de proteínas transportadoras y sin gasto directo de enlaces fosfato. Su velocidad de pasaje depende de tres variables críticas: Liposolubilidad: La velocidad de difusión es directamente proporcional a la afinidad del fármaco por la fase lipídica.

Se evalúa calculando el coeficiente de partición lípido/agua tras mezclar la sustancia en un sistema bifásico formado por un disolvente orgánico apolar (como n-octano, Na+ Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 6 ciclohexano o lecitina) y una fase polar acuosa (solución salina o tampón). Un valor elevado refleja gran liposolubilidad. Tamaño molecular: La velocidad de difusión guarda una relación inversamente proporcional con el peso molecular. Las estructuras pequeñas difunden con mayor rapidez que las de gran tamaño. Grado de ionización: Las formas ionizadas presentan alta polaridad e interactúan con dipolos de agua, lo que frena su paso lipídico.

En contraste, las moléculas no ionizadas exhiben un coeficiente de partición superior. En la mayoría de las membranas celulares, la permeabilidad para especies neutras supera en veces a la de las formas cargadas; en el epitelio intestinal, esta diferencia es de veces. Ionización, pKa y equilibrio ácido-base La mayor parte de los fármacos son electrolitos débiles (ácidos o bases). El pKa representa el valor numérico de pH en el cual exactamente la mitad de las moléculas se halla ionizada y el 50 % restante permanece en estado no ionizado. El símbolo se escribe rigurosamente con «p» minúscula, «K» mayúscula por ser constante de equilibrio y «a» minúscula de acidez.

ERROR FRECUENTE Es un error habitual creer que un pKa menor de 7 corresponde forzosamente a un ácido y uno mayor de 7 a una base. El pKa es una propiedad del equilibrio de disociación y no cataloga por sí solo la naturaleza química de la sustancia. Existen bases débiles con pKa inferior a 7 y ácidos con pKa superior a 7. La condición ácida o básica depende de la capacidad intrínseca del grupo funcional para donar o aceptar protones en solución. Si una estructura química contiene más de un grupo ionizable, cada uno cuenta con un valor de pKa específico. La ionización de cualquiera de ellos limita significativamente el pasaje transmembrana.

Por ello, en el cálculo de permeabilidad de un ácido polivalente predomina el pKa más bajo, mientras que en una base polivalente es determinante el pKa más alto. La proporción entre la concentración no ionizada (NI) y la ionizada (I) se calcula a partir del pH ambiental mediante deducciones de la ecuación de Henderson-Hasselbalch: La fracción no ionizada relativa (FNI) respecto a la masa total de soluto disuelto se determina mediante la expresión: En medios con pH inferior al pKa de la sustancia, los protones abundan: los ácidos débiles retienen su protón y predomina su forma no ionizada, mientras que las bases se protonan y predomina su forma ionizada.

A la inversa, a un pH superior al pKa, los ácidos ceden protones y se ionizan, mientras que las bases pierden su carga positiva y predomina su fracción no ionizada. 108 105 Para cidos d biles: = a ˊ e ˊ I NI 10pKa pH Para bases d biles: = e ˊ I NI 10pH pKa FNI = NI + I NI Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 7 EJEMPLO Consideremos un fármaco básico con un presente en el citosol celular a : COMPRUEBA 3 Si un fármaco ácido con pKa de 4,0 pasa de un entorno con pH 2,0 a otro con pH 6,0, ¿cómo varía su capacidad para atravesar membranas por difusión simple? Gradientes fisiológicos y atrapamiento iónico Los líquidos del organismo exhiben valores de pH dispares.

El plasma arterial oscila en un estrecho margen entre 7,38 y 7,43 gracias a sistemas amortiguadores. El jugo gástrico tiene un pH inferior a 3 (habitualmente entre 1,2 y 1,5), el citosol celular promedio se sitúa próximo a 7,0, el líquido intestinal supera 6,0 y compartimentos subcelulares como los lisosomas rondan un valor de 5,0. Cuando una membrana separa dos compartimentos con distinto pH y solo la forma no ionizada difunde libremente, se produce el atrapamiento iónico. En el equilibrio o estado estacionario, las concentraciones de la especie neutra libre se igualan a ambos lados ( ).

Sin embargo, en el compartimento donde el pH favorece la ionización, las moléculas cargadas quedan confinadas al no poder difundir de regreso. Como resultado, la concentración total del fármaco (ionizada + no ionizada) es sustancialmente mayor en el compartimento que favorece su ionización. pKa = 6,4 pH = 7,4 Aplicamos la relación para bases débiles: . 1 = I NI 10 = 7,4 6,4 10 = 1 10 Esto significa que existen 10 moléculas en forma neutra (NI) por cada molécula cargada (I). 2 Calculamos la fracción no ionizada: (91 % de la molécula se encuentra en estado difusible).

3 FNI = = 10+1 10 11 10 0,91 [NI] = A [NI] B Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 8 Esquema del fenómeno de atrapamiento iónico gástrico en estado estacionario. Compartimento pH del medio Forma no ionizada (NI) Forma ionizada (I) Concentración total Luz gástrica 1,5 1,00 0,01 1,01 Citoplasma epitelial 6,8 1,00 1995,26 1996,26 PARA RECORDARLO Los ácidos se acumulan donde el medio es más alcalino y las bases se concentran donde el medio es más ácido. La especie cargada queda retenida al carecer de permeabilidad lipídica.

Difusión facilitada, ultrafiltración y poros La difusión facilitada media la translocación de sustancias polares o hidrosolubles (como la glucosa) que no pueden penetrar la matriz lipídica por sí solas. La molécula se acopla de manera reversible a una proteína de membrana (transportador o carrier). Sus rasgos distintivos son: Saturabilidad: Al incrementarse la concentración de sustrato, se alcanza una tasa máxima de transferencia ( ) cuando se ocupan todos los sitios de fijación. Selectividad y estereoselectividad: El transportador reconoce configuraciones espaciales e isómeros específicos.

V max Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 9 Competición: Dos fármacos con afinidad por el mismo transportador compiten entre sí, reduciendo mutuamente su tasa de pasaje. Bidireccionalidad pasiva: El desplazamiento ocurre a favor del gradiente electroquímico y no invierte energía metabólica directa. Por otra parte, la ultrafiltración consiste en el paso forzado de agua junto con solutos disueltos a través de fenestraciones intercelulares. Está guiada por un gradiente de presión hidrostática, compensado por la presión oncótica de las proteínas.

Este fenómeno es característico del endotelio capilar sistémico y del glomérulo renal (donde opera la filtración glomerular; véase «Excreción renal: Ultrafiltración, secreción, reabsorción tubular y aclaramiento»), pero se halla ausente en la barrera hematoencefálica intacta (véase «Distribución de fármacos, unión a proteínas plasmáticas y barreras biológicas»). Las moléculas con pesos cercanos a 70.000 Da (como la albúmina) no atraviesan estos poros por restricción de tamaño y repulsión electrostática negativa. En cambio, los fármacos habituales (peso molecular inferior a 6.000 Da) filtran con libertad.

La difusión a través de poros implica el desplazamiento de solutos pequeños por canales acuosos membranales impulsado puramente por su gradiente de concentración, sin requerir el arrastre masivo de solvente característico de la ultrafiltración. COMPRUEBA 4 ¿En qué se diferencian operativamente la difusión facilitada y la difusión simple en términos de concentración de fármaco?

Mecanismos especializados de transporte Ciertas moléculas terapéuticas recurren a vías alternativas de pasaje: Transporte de pares iónicos: Compuestos que exhiben ionización permanente e irreversible a cualquier pH fisiológico (como derivados de amonio cuaternario y ácidos sulfónicos) se unen de manera reversible a mucinas u otros iones endógenos de carga opuesta en el tubo digestivo. La neutralización electrostática genera un complejo apolar neutro capaz de difundir a favor de su gradiente. Transporte sodio-dependiente: Corresponde a un transporte activo secundario donde el flujo del fármaco se acopla al gradiente electroquímico favorable del ion sodio.

Dicho gradiente transmembrana es sostenido por la bomba . Si el fármaco ingresa en el mismo sentido que el sodio, se denomina cotransporte; si se moviliza en sentido opuesto, constituye un contratransporte. Transporte activo primario: Emplea transportadores acoplados de modo directo a la hidrólisis de ATP para movilizar solutos contra su gradiente de concentración, mecanismo utilizado por iones como el sodio y el litio. Procesos vesiculares: En la endocitosis, macromoléculas o fármacos se unen a receptores de la membrana plasmática, la cual se invagina para formar vesículas endocíticas hacia el citoplasma. El vertido celular en el polo opuesto constituye la exocitosis.

Aunque representan una vía cuantitativamente menor en el transporte global, poseen relevancia cualitativa en la captación tisular de péptidos o en la toxicidad de antibióticos aminoglucósidos sobre el epitelio tubular proximal. Na /K -ATPasa + + Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 10 IDEAS CLAVE La farmacocinética integra procesos simultáneos descritos bajo la sigla ADME, con comportamiento determinista a nivel de poblaciones moleculares. La difusión simple a través de la matriz lipídica depende directamente del coeficiente de partición lípido/agua e inversamente del peso molecular.

La permeabilidad celular para la forma no ionizada supera en veces a la especie ionizada en la mayoría de las células corporales. El pKa es el pH donde coexisten 50 % de moléculas ionizadas y 50 % no ionizadas; no clasifica por sí solo la naturaleza ácida o básica de un compuesto. El atrapamiento iónico concentra los fármacos ácidos en medios alcalinos y los fármacos básicos en entornos de pH ácido. La difusión facilitada y los transportes acoplados a sodio son procesos mediados por proteínas transportadoras caracterizados por selectividad, saturabilidad y competencia. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 5.

¿Por qué un ácido débil con pKa de 3,5 se absorbe más eficientemente en la luz gástrica a pH 1,5 que en el fluido yeyunal a pH 6,5 por difusión simple? 6. ¿Qué distingue funcionalmente al cotransporte sodio-dependiente de la difusión facilitada? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 7. ¿Qué parámetro fisicoquímico predice una mayor velocidad de transferencia lipídica pasiva? 8. ¿Cómo se define conceptualmente el pKa de un fármaco? 9. En el atrapamiento iónico, ¿dónde se acumula en mayor concentración total un fármaco básico débil?

108 Unión estable a proteínas polares a) Alta masa molecular del compuesto b) Elevado coeficiente de partición lípido/agua c) Presencia de cargas iónicas netas d) pH al que la mitad está ionizada a) Medida que identifica un ácido b) Constante de velocidad de absorción c) Límite máximo de saturación celular d) En el compartimento más alcalino a) Equitativamente en ambos lados b) En el fluido con menor volumen c) En el compartimento más ácido d) Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 11 10. ¿Cuál es un rasgo biológico indispensable de la difusión facilitada transmembrana?

2 Distribución de fármacos, unión a proteínas plasmáticas y barreras biológicas AL ACABAR SABRÁS Diferenciar la fracción libre de la fracción unida a proteínas plasmáticas y su implicancia farmacodinámica. Identificar los factores patológicos y de competencia que modifican la unión a proteínas y su relevancia clínica. Explicar el proceso de redistribución tisular y cómo condiciona la duración de acción de fármacos liposolubles. Comparar las características de permeabilidad y transporte de la barrera hematoencefálica frente a la placenta.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 11 ¿Por qué un fármaco anestésico altamente liposoluble inyectado por vía endovenosa deja de hacer efecto en pocos minutos si el organismo aún no lo ha metabolizado ni excretado? El compartimiento intravascular y la fracción libre El agua del plasma constituye la vía principal que comunica los distintos territorios del organismo. Cuando un fármaco accede a la circulación sistémica, se encuentra disuelto en esta fase acuosa o fijado a componentes biológicos. La porción disuelta se denomina fracción libre de droga.

Esta molécula no unida es la única capaz de atravesar los poros endoteliales hacia el líquido intersticial, alcanzar la biofase para unirse a receptores y acceder a las vías de eliminación. DEFINICIÓN La fracción libre es la porción de fármaco no fijada a proteínas plasmáticas ni a células sanguíneas. Es la fracción farmacológicamente activa, difusible y pasible de biotransformación o excreción. En la mayoría de los tejidos periféricos, la salida del fármaco desde el lecho vascular hacia el intersticio ocurre a través de hendiduras intercelulares o poros capilares sin restricciones mayores de tamaño molecular convencional.

Sin embargo, ciertos territorios anatómicos presentan estructuras endoteliales o epiteliales especializadas que restringen marcadamente este tránsito, como el sistema nervioso Saturabilidad por transportadores limitados a) Desplazamiento neto contra gradiente b) Infiltración acuosa por fenestraciones c) Consumo obligatorio de ATP celular d) Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 12 central, la placenta y los testículos. El posterior ingreso al compartimiento intracelular depende de las propiedades fisicoquímicas de la sustancia y de los mecanismos de membrana descritos previamente (véase «Introducción y mecanismos de pasaje a través de membranas biológicas»).

Unión de fármacos a proteínas plasmáticas En el torrente sanguíneo, las moléculas interactúan de forma reversible con macromoléculas proteicas mediante enlaces débiles, aunque existen excepciones donde la unión resulta irreversible (como ocurre con ciertos agentes alquilantes). Esta fijación establece un reservorio intravascular temporal que regula la cantidad de fármaco activo disponible. Esquema de fijación diferencial de fármacos a albúmina y alfa-1-glicoproteína ácida. Las proteínas plasmáticas no fijan a todos los compuestos de igual manera, distinguiéndose transportadores generales y específicos: Albúmina: Es la proteína sérica más abundante y cuenta con una alta capacidad de fijación.

Presenta afinidad preferente por fármacos de naturaleza ácida y neutra, aunque también puede ligar fármacos básicos cuando se alcanzan concentraciones elevadas. Alfa-1-glicoproteína ácida: Presenta una elevada afinidad pero baja capacidad de fijación respecto a la albúmina. Se une preferentemente a compuestos de naturaleza básica. A concentraciones plasmáticas bajas, estas sustancias saturan rápidamente la alfa-1-glicoproteína ácida; al elevarse la concentración, el excedente se une a la albúmina debido a su mayor abundancia (como ocurre con las benzodiazepinas). Proteínas transportadoras específicas: Fijan sustancias endógenas o análogos estructurales.

Ejemplos característicos son la transcortina para los glucocorticoides y la transferrina para el hierro.

Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 13 Proteína plasmática Afinidad preferente Capacidad de fijación Ejemplos de ligandos Albúmina Fármacos ácidos y neutros Muy alta Salicilatos, barbitúricos, digoxina Alfa-1-glicoproteína ácida Fármacos básicos Baja (se satura rápido) Benzodiazepinas, anestésicos locales Globulinas específicas Sustancias endógenas y análogos Variable / Muy selectiva Transcortina (corticoides), transferrina (hierro) COMPRUEBA 12 ¿Por qué un fármaco básico como una benzodiazepina puede encontrarse mayoritariamente unido a albúmina si su afinidad es mayor por la alfa-1-glicoproteína ácida?

Factores determinantes y consecuencias de la unión proteica La fracción fijada a proteínas se mantiene relativamente constante siempre que los niveles del fármaco libre no superen la capacidad del transportador. Al aproximarse al punto de saturación, la concentración absoluta del complejo fármaco-proteína alcanza un límite; a partir de ahí, la fracción ligada cae y la fracción libre se incrementa proporcionalmente. Por ende, los porcentajes de unión plasmática carecen de relevancia clínica si no se especifica la concentración a la cual fueron evaluados.

Diversos factores fisiopatológicos modifican esta interacción: Concentración de proteínas plasmáticas: Los estados de hipoalbuminemia (secundarios a desnutrición grave, hepatopatías con fallo de síntesis o síndrome nefrótico con pérdida urinaria masiva) disminuyen la capacidad de fijación, aumentando la proporción de fármaco libre. 1 Competencia por sitios de unión: La administración conjunta de dos fármacos con afinidad por el mismo transportador genera desplazamiento competitivo. La unión a proteínas suele tener repercusión clínica por desplazamiento competitivo cuando la fracción unida supera el 80%, ya que pequeñas variaciones porcentuales pueden duplicar la fracción libre activa.

2 Insuficiencia renal: Reduce notablemente la fijación de compuestos ácidos a la albúmina a través de dos mecanismos: la retención de metabolitos ácidos endógenos que compiten por los sitios de unión (que revierten parcialmente tras hemodiálisis) y modificaciones cualitativas estructurales en la molécula de albúmina. 3 Condiciones inflamatorias y estrés: Alteraciones como el estrés quirúrgico, neoplasias y hepatopatías modifican las concentraciones de alfa-1-glicoproteína ácida, alterando la cinética de sustancias básicas.

4 Propiedades fisicoquímicas: Dentro de una misma familia química, los compuestos con mayor liposolubilidad suelen exhibir porcentajes más altos de unión a proteínas séricas. 5 Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 14 ERROR FRECUENTE Asumir que una elevada unión a proteínas plasmáticas garantiza una mayor vida media o una acción terapéutica más prolongada. Esta correlación no es universal: en los digitálicos coexiste alta unión con vida media prolongada; en los barbitúricos una alta unión puede asociarse a vida media más corta; y en las penicilinas no existe correlación funcional.

La vida media depende del aclaramiento y del volumen de distribución, no de la unión proteica de manera aislada. Redistribución tisular El pasaje de un fármaco liposoluble desde la sangre hacia los tejidos depende inicialmente de la perfusión sanguínea relativa de cada órgano. Cuando se administra por vía intravenosa o digestiva un agente con alta solubilidad en lípidos, este penetra velozmente en los órganos ricamente irrigados (cerebro, corazón, pulmón, riñón e hígado).

Con el transcurso del tiempo, los niveles en estos órganos declinan al retornar el fármaco a la circulación sistémica y trasladarse hacia reservorios periféricos menos irrigados pero de gran masa, como el tejido celular subcutáneo o la masa muscular esquelética. Este fenómeno dinámico se denomina redistribución tisular. Su principal consecuencia farmacológica es la terminación abrupta del efecto clínico central antes de que se produzca la biotransformación hepática o la excreción renal del fármaco. El ejemplo clásico es el tiopental administrado por vía intravenosa, cuya acción anestésica dura escasos minutos por fuga desde el cerebro hacia el tejido graso y muscular.

Fenómenos semejantes se documentan con benzodiazepinas administradas por vía bucal. PROCESO Fases de la redistribución tisular de fármacos liposolubles COMPRUEBA 13 ¿A qué se debe el cese del efecto anestésico del tiopental a los pocos minutos de su inyección intravenosa? Inyección intravascular El fármaco liposoluble ingresa al compartimiento acuoso plasmático. 1 Captación por órganos nobles Distribución rápida a cerebro, corazón y riñón por elevada irrigación. 2 Descenso de niveles plasmáticos El gradiente se invierte al decaer la concentración sanguínea circulante. 3 Retorno al plasma y depósito periférico El fármaco abandona el encéfalo hacia músculo y tejido adiposo.

4 Cese del efecto clínico Terminación de la acción farmacológica central por redistribución tisular. 5 Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 15 Barrera hematoencefálica y líquido cefalorraquídeo El sistema nervioso central posee características morfológicas singulares que impiden el pasaje irrestricto de solutos desde el lecho capilar hacia el parénquima. A diferencia del endotelio periférico provisto de poros intercelulares, los capilares del encéfalo conforman la barrera hematoencefálica (BHE). Diagrama comparativo del endotelio capilar periférico y la barrera hematoencefálica.

Las características ultraestructurales y funcionales distintivas de la BHE comprenden: Presencia de uniones interendoteliales estrechas continuas (zónula ocluyente) que sellan el espacio intercelular capilar. Ausencia completa de fenestraciones o poros hidrofílicos en las células endoteliales. Carencia de mecanismos de pinocitosis en el endotelio capilar encefálico. Recubrimiento externo por los pies perivasculares de la astroglía que ofrecen soporte homeostático. Presencia de sistemas enzimáticos en las células endoteliales que metabolizan sustratos específicos, reduciendo aún más la permeabilidad funcional.

Debido a esta estructura, el pasaje de fármacos por difusión pasiva hacia el encéfalo se comporta como el tránsito a través de una bicapa lipídica estricta: solo difunden libremente las moléculas de alta liposolubilidad y baja ionización al pH plasmático fisiológico (7,38 - 7,43). Por ejemplo, las aminas terciarias atraviesan la BHE, mientras que las sales de amonio cuaternario, al estar permanentemente Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 16 ionizadas, quedan excluidas. Otros compuestos acceden mediante sistemas de transporte activo o facilitado específicos, como ocurre con la levodopa a través de transportadores de aminoácidos neutros grandes.

La BHE no es morfológicamente homogénea en todo el encéfalo. Determinadas estructuras periventriculares carecen de barrera capilar continua, destacándose la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) del área postrema y el eje infundíbulo-hipofisario. Esta particularidad anatómica permite estrategias terapéuticas diferenciales, como la administración combinada de levodopa con carbidopa: la carbidopa no atraviesa la BHE e inhibe la conversión periférica de levodopa a dopamina, evitando el vómito inducido a nivel de la ZQG accesible sin anular la producción de dopamina en el cuerpo estriado.

Respecto al líquido cefalorraquídeo (LCR), los plexos coroideos intervienen en la secreción activa de ciertas sustancias (como el litio) y albergan bombas de transporte de aniones orgánicos que expulsan activamente fármacos desde el LCR hacia el torrente sanguíneo (por ejemplo, metotrexato). Por su parte, la reabsorción del LCR hacia los senos venosos de la duramadre en las vellosidades aracnoideas arrastra los solutos disueltos por arrastre con el solvente. PARA RECORDARLO Cuando se afirma clínicamente que «un fármaco no atraviesa la BHE», significa que no logra concentraciones eficaces a las dosis terapéuticas usuales.

A dosis muy elevadas o en presencia de inflamación meníngea, la permeabilidad puede aumentar notablemente y generar toxicidad central, como ocurre con las convulsiones por penicilina G a altas dosis en insuficiencia renal. Pasaje transplacentario de fármacos La interfase materno-fetal no constituye una barrera impermeable aislante, sino una membrana biológica especializada orientada al intercambio metabólico. La gran mayoría de los fármacos y sus metabolitos cruzan la placenta siguiendo las leyes de la difusión pasiva. Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 17 Esquema del pasaje farmacológico a través de barreras biológicas corporales.

La capacidad metabólica intrínseca del tejido placentario no representa un mecanismo de depuración suficiente para restringir el ingreso de sustancias exógenas al embrión o feto. Clínicamente rige un principio fundamental de exposición: Toda sustancia liposoluble o que presente una fracción no ionizada significativa al pH de la sangre materna penetra al compartimiento fetal. Cualquier fármaco con capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica atraviesa con facilidad la placenta. Los fármacos que no acceden a la circulación fetal son estrictamente excepcionales (macromoléculas de elevado peso molecular o moléculas altamente ionizadas).

COMPRUEBA 14 Si un agente farmacológico produce efectos sedantes en el sistema nervioso central de la madre, ¿qué comportamiento se espera respecto a su pasaje placentario? Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 18 IDEAS CLAVE La fracción libre del fármaco en el agua plasmática es la única farmacológicamente activa y con capacidad para difundir hacia los tejidos o eliminarse. Los fármacos ácidos se unen preferentemente a la albúmina (alta capacidad), mientras que los básicos lo hacen a la alfa-1-glicoproteína ácida (alta afinidad) y secundariamente a la albúmina.

El desplazamiento competitivo de proteínas plasmáticas adquiere relevancia clínica principalmente en fármacos con una fracción fijada superior al 80 %. La redistribución tisular traslada fármacos liposolubles desde órganos hiperirrigados hacia depósitos periféricos (músculo, tejido adiposo), finalizando el efecto clínico sin necesidad de biotransformación previa. La barrera hematoencefálica se distingue por uniones endoteliales estrechas continuas, ausencia de fenestraciones y nula pinocitosis, limitando la difusión a sustancias no ionizadas y liposolubles salvo transporte mediado.

La placenta no actúa como un filtro protector frente a xenobióticos: prácticamente todo fármaco que atraviesa la BHE accede al compartimiento fetal. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 15. ¿Cómo modifica la insuficiencia renal la unión de fármacos ácidos a la albúmina sérica? 16. ¿Por qué la asociación de carbidopa y levodopa ejemplifica la heterogeneidad de la barrera hematoencefálica? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 17. ¿Cuál es la principal proteína plasmática responsable de fijar fármacos con propiedades ácidas? 18. ¿En qué condición el desplazamiento competitivo en proteínas plasmáticas suele cobrar verdadera importancia clínica? 19.

¿Qué mecanismo explica el despertar temprano tras la inducción anestésica con tiopental? Transcortina a) Globulina fijadora b) Albúmina sérica c) Alfa-1-glicoproteína ácida d) Unión proteica menor al 20% a) Fármacos con cinética no saturable b) Unión proteica superior al 80% c) Unión proteica entre 40% y 60% d) Excreción renal acelerada a) Redistribución tisular a reservorios b) Metabolismo hepático veloz c) Inactivación por la BHE d) Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 19 20. ¿Qué rasgo ultraestructural caracteriza a los capilares del encéfalo frente a los periféricos?

3 Cinética enzimática y reacciones generales de biotransformación AL ACABAR SABRÁS Diferenciar cinéticamente la constante de Michaelis-Menten (Km) y la velocidad máxima (Vmax) en la saturación enzimática. Distinguir con rigor mecanístico la inducción génica de la activación enzimática. Clasificar las rutas metabólicas en reacciones no sintéticas de fase I y sintéticas de fase II. Explicar el papel de las beta-glucuronidasas bacterianas en la reactivación de metabolitos conjugados. PIÉNSALO ANTES DE LEER 21 ¿Por qué un fármaco puede alcanzar una velocidad de eliminación máxima fija a pesar de que sus enzimas metabolizadoras no se encuentren físicamente saturadas?

La biotransformación o metabolismo comprende el conjunto de modificaciones químicas que experimenta un fármaco en el organismo mediante catálisis enzimática. Su propósito biológico fundamental consiste en transformar moléculas lipofílicas en metabolitos más hidrosolubles para favorecer su excreción y terminar su efecto farmacológico.

Presencia de fenestraciones amplias a) Uniones interendoteliales estrechas continuas b) Abundante actividad pinocítica c) Endotelio discontinuo fenestrado d) Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 20 ESQUEMA Biotransformación y metabolismo general de fármacos Cinética enzimática y saturación en farmacocinética La velocidad de una transformación metabólica depende del pH, la temperatura y la composición iónica del entorno. No obstante, las variables determinantes en condiciones fisiológicas son las concentraciones de enzima y de fármaco.

Al incrementar la cantidad de sustrato disponible, la velocidad de formación de producto se eleva de forma progresiva hasta alcanzar un límite asintótico conocido como velocidad máxima ( ).

Cinética y Regulación Factores que modulan velocidad y saturación Cinética Michaelis- Menten Parámetros Km y Vmax de saturabilidad Modulación Enzimática Inducción, represión, activación e inhibición Reacciones de Fase I Funcionalización no sintética de la molécula Oxidorreducciones Monooxigenasas, deshidrogenasas y oxidasas Hidrólisis Ruptura de ésteres y amidas con agua Reacciones de Fase II Conjugación sintética con moléculas endógenas Glucuronoconjugación Vía principal con UDP- glucuroniltransferasa Otras Conjugaciones Sulfoconjugación, acetilación, metilación, aminoácidos V max Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 21 Gráfica de la saturación enzimática según el modelo clásico de Michaelis-Menten.

DEFINICIÓN La constante de Michaelis-Menten ( ) representa la concentración de sustrato con la cual la velocidad de reacción enzimática es exactamente la mitad de la velocidad máxima ( ). Refleja cuantitativamente la afinidad entre el fármaco y la enzima: un valor bajo indica alta afinidad biológica. El estado de saturación sobreviene cuando todos los sitios activos de la enzima están ocupados por el fármaco. Sin embargo, una vía metabólica puede exhibir un tope cinético sin saturación física de su enzima.

El aclaramiento del etanol ilustra este principio: su velocidad máxima metabólica no se debe a la saturación de la alcohol deshidrogenasa, sino al agotamiento del cofactor y a la disminución resultante en el cociente . COMPRUEBA 22 ¿Por qué la eliminación del etanol alcanza una velocidad máxima constante sin necesidad de que la alcohol deshidrogenasa tenga ocupados todos sus sitios activos? Mecanismos de regulación enzimática: cantidad frente a actividad El control del metabolismo puede ejercerse modificando el número absoluto de macromoléculas enzimáticas o alterando la eficiencia de las ya existentes: Inducción enzimática: incremento de la concentración de enzima funcionante.

Ocurre por aceleración de la síntesis proteica o por retardo en su degradación fisiológica (véase «Metabolismo K m V /2 max NAD+ NAD /NADH + Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 22 microsomal: Citocromo P-450 y consecuencias de la biotransformación»). El proceso opuesto, con reducción del número de enzimas, se denomina represión enzimática. Activación enzimática: elevación de la velocidad de catálisis sin alterar la cantidad de enzima presente. Inhibición enzimática: disminución de la tasa de catálisis mantenida a concentración constante de enzima (véase «Metabolismo microsomal: Citocromo P-450 y consecuencias de la biotransformación»).

Tipo de inhibición Sitio de unión del inhibidor Efecto sobre Efecto sobre Competitiva Sitio activo (compite con el fármaco) No se modifica Aumenta (menor afinidad aparente) No competitiva Sitio independiente del activo Disminuye No se modifica Alostérica Sitio alostérico específico Disminuye o permanece constante Aumenta (o combinación de ambos) ERROR FRECUENTE Confundir inducción con activación. La inducción modifica la cantidad física de enzima sintetizada o degradada en la célula (requiere horas o días). La activación altera la capacidad catalítica intrínseca de las enzimas ya existentes sin variar su número (respuesta molecular inmediata).

Cadenas enzimáticas, paso limitante y toxicidad por vías alternas Los fármacos rara vez son transformados por una sola reacción aislada. Por lo general, transitan por secuencias multienzimáticas acopladas: Esquema de una cadena metabólica secuencial dependiente de un paso limitante. En toda secuencia secuencial, el flujo global queda supeditado a la reacción más lenta, denominada paso limitante. Este paso suele estar catalizado por enzimas alostéricas sujetas a retroinhibición por producto final (feedback), o por proteínas presentes en concentraciones mínimas. Un ejemplo es la hidroxilación de tirosina en la ruta biosintética de las catecolaminas.

El acoplamiento energético explica la viabilidad de pasos desfavorables: la oxidación inicial del etanol genera acetaldehído en una proporción de equilibrio desfavorable (1000:1); sin embargo, la rápida conversión consecutiva de acetaldehído hacia acetilcoenzima A desplaza el equilibrio químico hacia adelante y permite la degradación completa del tóxico. V max K m Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 23 Cuando un fármaco posee ramificaciones metabólicas paralelas, la saturación o el déficit genético de una rama desvía el sustrato hacia la vía alternativa. Si los productos de esta última son reactivos, se desencadenan cuadros de toxicidad clínica.

Por ejemplo, los pacientes con déficit funcional en la acetilación metabólica (acetiladores lentos) acumulan metabolitos alternativos que inducen síndromes autoinmunes como el lupus farmacológico ante la administración de procainamida o hidralazina. COMPRUEBA 23 ¿Qué consecuencia farmacocinética y clínica genera el bloqueo selectivo del paso limitante de una ruta metabólica ramificada? Reacciones de fase I: funcionalización no sintética Las reacciones de fase I no sintetizan enlaces con macromoléculas complejas. Introducen o dejan al descubierto grupos polares ( , , , -COOH) en la molécula original, alterando su actividad biológica: 1.

Oxidorreducciones Consisten en la transferencia de electrones entre reactivos mediada por cofactores ( , ), grupos prostéticos u oxígeno molecular. La pérdida de electrones define la oxidación, mientras que su captación constituye la reducción: Deshidrogenasas: ceden electrones a aceptores fisiológicos distintos del oxígeno, tales como piridín-nucleótidos ( , ). Oxidasas en sentido estricto: utilizan oxígeno ( ) como aceptor final de electrones sin transferir átomos de oxígeno hacia la estructura del sustrato.

Oxigenasas y monooxigenasas de función mixta: incorporan un átomo de una molécula de dentro del sustrato farmacológico (R-H) mientras reducen el segundo átomo a agua: Cuando el producto introduce formalmente un grupo hidroxilo, la enzima actúa como hidroxilasa. La vía suele operar mediante desmetilaciones, desaminaciones o descarboxilaciones oxidativas donde el intermediario hidroxilado se fragmenta espontáneamente sin catálisis adicional, como ocurre en la conversión de diazepam en nordiazepam. Peroxidasas: emplean peróxido de hidrógeno ( ) como aceptor de electrones. Reductasas: transfieren equivalentes de reducción al fármaco, hidrogenando dobles enlaces o reduciendo grupos nitrogenados.

2. Hidrólisis Las hidrolasas fragmentan enlaces covalentes mediante la adición de una molécula de agua, generando dos subproductos de menor tamaño molecular. Las esterasas hidrolizan ésteres para rendir un ácido y un alcohol; las amidasas escinden enlaces amida para liberar un ácido y una amina. OH NH 2 SH NAD+ NADP+ NAD+ NADP+ O 2 O 2 O + 2 R-H + 2 e + 2 H + R-OH + H O 2 H O 2 2 Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 24 Diagrama de clasificación entre biotransformaciones de fase I y fase II.

Reacciones de fase II: conjugación sintética Las reacciones de fase II incorporan un radical químico endógeno polar a la molécula original o a los metabolitos generados en la fase I, inactivando casi invariablemente al fármaco: Reacción Enzima catalizadora Dador endógeno del grupo Grupos funcionales diana / Comentario clave Glucuronoconjugación UDP- glucuroniltransferasa Ácido UDP-glucurónico Fenoles, alcoholes, ácidos carboxílicos. Vía sintética principal en adultos. Es microsomal. Sulfoconjugación Sulfotransferasas selectivas Fosfoadenosinfosfosulfato (PAPS) Fenoles y aminas. Presente en hígado y flora intestinal. No microsomal.

N-Acetilación N-acetiltransferasas Acetilcoenzima A Aminas aromáticas e hidracinas. Gran relevancia farmacogenética (acetiladores lentos/rápidos). Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 25 Reacción Enzima catalizadora Dador endógeno del grupo Grupos funcionales diana / Comentario clave Metilación Metiltransferasas S-adenosilmetionina (SAM) Nitrógenos amónicos/imínicos ( ), tioles ( ), hidroxilos ( ). Conjugación con glicina Glicina- aciltransferasa Glicina Ácidos aromáticos activados. Origina derivados solubles denominados ácidos hipúricos. Ácidos mercaptúricos Glutatión-S- transferasa (y peptidasas) Glutatión ( -glutamil- cisteinil-glicina) Electrófilos reactivos.

Tras la unión, se escinden glutamato y glicina; queda el derivado con cisteína. PARA RECORDARLO No todas las moléculas transitan en orden lineal de fase I a fase II. Aquellos fármacos que ya poseen un sustituyente funcional idóneo (como un grupo hidroxilo o carboxilo libre) acceden directamente a la fase II sin requerir funcionalización oxidativa o hidrolítica previa. El metabolito originado en la glucuronoconjugación adquiere configuración ( -glucurónido), que resulta resistente a las hidrolasas celulares de los tejidos humanos. No obstante, al excretarse por biliares al lumen intestinal, la enzima beta-glucuronidasa bacteriana hidroliza el conjugado.

Esta desconjugación regenera el fármaco liposoluble de partida, permitiendo su reabsorción hacia la circulación portal en el circuito enterohepático (véase «Excreción no renal, circuito enterohepático y depuración extracorpórea»). COMPRUEBA 24 ¿Cómo interviene la microbiota colónica en la reversión de las reacciones sintéticas de fase II? C-N-C SH OH γ β β Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 26 IDEAS CLAVE La biotransformación incrementa la hidrosolubilidad de los xenobióticos para acelerar su depuración fisiológica. La constante de Michaelis-Menten ( ) es la concentración de fármaco requerida para alcanzar y refleja de forma inversa la afinidad enzimática.

La inducción modifica la cantidad celular de proteína enzimática mediante síntesis o degradación, mientras que la activación eleva la velocidad catalítica sin alterar el número de moléculas. El paso limitante es la etapa más lenta de una vía metabólica secuencial y fija la velocidad máxima de formación del metabolito final. Las reacciones de fase I aportan reactividad polar (oxidorreducciones, hidrólisis) y las de fase II conjugan sustratos endógenos polares (ácido glucurónico, sulfato, acetilo, glicina, glutatión).

Los conjugados con ácido glucurónico pueden sufrir hidrólisis por las beta-glucuronidasas de la microbiota colónica, liberando el fármaco original para su recirculación enterohepática. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 25. ¿En qué se diferencia el efecto cinético de un inhibidor competitivo del de uno no competitivo sobre la constante de Michaelis-Menten ( ) y la velocidad máxima ( )? 26. ¿Por qué es erróneo considerar que un fármaco deba someterse obligatoriamente a una reacción de fase I para poder conjugarse en fase II? 27. ¿Cuáles son las etapas bioquímicas consecutivas que conducen a la síntesis final de un ácido mercaptúrico? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final.

28. ¿Qué parámetro cinético indica la concentración de fármaco con la que se alcanza la mitad de la velocidad máxima? 29. ¿Cuál es la diferencia primordial entre inducción enzimática y activación enzimática? K m V /2 max K m V max Velocidad asintótica media a) Constante de Michaelis-Menten b) Constante de inducción neta c) Aclaramiento intrínseco alostérico d) La inducción es siempre de curso irreversible a) La activación exige síntesis de ARN b) La inducción incrementa la concentración de enzima c) La activación disminuye la afinidad por sustrato d) Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 27 30.

¿Cuál de las siguientes transformaciones se clasifica formalmente como una reacción sintética o de fase II? 31. ¿Qué proceso permite que los glucurónidos biliares liberen fármaco activo reabsorbible en el intestino? 4 Metabolismo microsomal: Citocromo P-450 y consecuencias de la biotransformación AL ACABAR SABRÁS Explicar el flujo de electrones en el sistema microsomal del citocromo P-450 a través de la NADPH reductasa. Distinguir los mecanismos moleculares de inducción enzimática dependientes de Ah y CAR- RXR frente a la inhibición enzimática. Predecir las consecuencias clínicas de los polimorfismos genéticos de CYP2D6 en metabolizadores lentos y ultrarrápidos.

Identificar los sistemas enzimáticos no microsomales y las repercusiones farmacodinámicas de los metabolitos reactivos. PIÉNSALO ANTES DE LEER 32 ¿Por qué un paciente fumador habitual suele requerir dosis más elevadas de teofilina para controlar su asma que un paciente no fumador? Organización del sistema microsomal y complejo monooxigenasa La fracción microsomal corresponde experimentalmente a las membranas vesiculadas del retículo endoplásmico liso. Las moléculas liposolubles acceden con facilidad a esta bicapa lipídica para interactuar con las enzimas allí ancladas.

Este sistema procesa tanto sustratos endógenos (como bilirrubina y hormonas esteroideas) como compuestos xenobióticos exógenos. El eje oxidativo fundamental del microsoma hepático está compuesto por el sistema de monooxigenasas de función mixta. Dichas oxigenasas catalizan la transformación de aproximadamente el 60% de los fármacos en la terapéutica.

Su mecanismo consume una molécula de Reducción mediada por nitro- reductasas a) Desmetilación catalizada por oxigenasa b) Glucuronoconjugación por transferasas c) Hidrólisis de ésteres por esterasas d) Precipitación intraluminal por sales biliares a) Hidrólisis por beta-glucuronidasas de la microbiota b) Oxidación hepática microsomal retrógrada c) Sulfatación de la mucosa duodenal d) Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 28 oxígeno molecular ( ); transfieren un átomo de oxígeno hacia el fármaco para oxidarlo, mientras reducen el segundo átomo para generar agua ( ).

Para operar, este sistema requiere un flujo continuo de electrones canalizado por la enzima NADPH- citocromo P-450 reductasa. El dador primario de electrones es el cofactor citosólico NADPH. Los electrones fluyen desde el NADPH mediante la reductasa hacia una hemoproteína terminal llamada citocromo P-450, la cual se halla ligada al sustrato. Al depender múltiples isoformas del mismo dador de electrones, dos fármacos pueden llegar a competir cinéticamente por este flujo reductor, incluso sin ligarse al mismo sitio activo.

DEFINICIÓN El citocromo P-450 (CYP) es una superfamilia de hemoproteínas con actividad monooxigenasa que presentan un pico máximo de absorbancia espectrofotométrica a 450 nm cuando su hierro reducido se encuentra complejado con monóxido de carbono (CO). COMPRUEBA 33 ¿Por qué dos fármacos que son metabolizados por diferentes enzimas CYP pueden competir entre sí durante su oxidación microsomal? Nomenclatura y familias génicas del citocromo P-450 La clasificación sistemática de los CYP se basa en el grado de homología en la secuencia de aminoácidos del polipéptido: Familia: agrupa enzimas con una homología de secuencia superior al 40%; se designa con un número arábigo tras la raíz CYP (ej.

CYP3). Subfamilia: reúne secuencias que comparten más de un 55% de identidad; se identifica con una letra mayúscula (ej. CYP3A). Forma individual: identifica la proteína específica mediante un último número arábigo (ej. CYP3A4). En el ser humano se identifican 17 familias de citocromos P-450, codificadas por 49 genes funcionales y 15 pseudogenes no funcionales. Desde una perspectiva funcional y evolutiva, estas enzimas se dividen en dos grupos mayores: 1. Familias biosintéticas endógenas (CYP4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46 y 51): evolutivamente primitivas, con estricta especificidad de sustrato, encargadas de la síntesis de esteroides, eicosanoides y ácidos biliares. 2.

Familias xenobióticas (CYP1, CYP2 y CYP3): evolucionadas a partir de las anteriores, caracterizadas por una baja especificidad de sustrato y amplia promiscuidad catalítica, diseñadas para detoxificar sustancias extrañas facilitando su hidrofilia y posterior eliminación. O 2 H O 2 Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 29 Gráfica del porcentaje relativo de fármacos metabolizados por isoformas de CYP450. La participación relativa en el metabolismo de fármacos se concentra en muy pocas isoenzimas. La isoforma CYP3A4 es responsable del metabolismo de aproximadamente el 50% de los fármacos metabolizados por el sistema hepático humano.

La isoforma CYP2D6 cataliza cerca del 20%, mientras que las isoformas CYP2C9 y CYP2C19 metabolizan en conjunto cerca del 15%. El porcentaje remanente se distribuye entre CYP1A2, CYP2E1, CYP2A6 y otras formas menores. COMPRUEBA 34 ¿Qué porcentaje conjunto del metabolismo microsomal representan las isoformas CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C (2C9 y 2C19)? Mecanismos de inducción enzimática microsomal La inducción enzimática consiste en el incremento adaptativo de los niveles de citocromos P-450, mediado por aumento de la transcripción génica o estabilización del ARN mensajero y de la proteína.

Este fenómeno estimula el aclaramiento metabólico de los sustratos, acelerando su eliminación y disminuyendo sus concentraciones en estado estacionario, lo que conlleva pérdida de eficacia terapéutica. Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 30 Esquema del mecanismo de inducción transcripcional de CYP1A1 mediado por receptor Ah. La inducción de la familia CYP1, por ejemplo el gen CYP1A1, se produce por la unión de ligandos hidrófobos (como hidrocarburos policíclicos aromáticos del humo de tabaco o combustión) al receptor Ah (Aryl Hydrocarbon Receptor). El complejo ligando-receptor migra al núcleo celular y activa la transcripción del ARN mensajero correspondiente.

Por su parte, la inducción de la familia CYP2B por barbitúricos involucra al receptor citosólico CAR (Constitutive Androstane Receptor). Tras activarse, CAR forma un heterodímero con el receptor de retinoides RXR; este complejo se une a los elementos de respuesta al fenobarbital en el ADN, amplificando la transcripción de la enzima.

Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 31 PROCESO Mecanismo transcripcional de inducción enzimática por fenobarbital Los inductores del citocromo P-450 se clasifican según la isoforma que activan de manera preferencial: Categoría de inductor Isoenzimas inducidas Mecanismo / Observaciones Hidrocarburos aromáticos policíclicos CYP1A1, CYP1A2 Activación vía receptor Ah; presentes en el tabaco. Barbitúricos (Fenobarbital) CYP2B, CYP3A4, glucuroniltransferasas Heterodímero CAR-RXR; induce también enzimas de fase II. Etanol CYP2E1 Inducción y estabilización proteica en consumo crónico. Esteroides (Dexametasona) CYP3A4 Inducción mediada por receptores nucleares.

Clofibrato CYP4A Activación transcripcional asociada a peroxisomas. La mayoría de los inductores estimulan su propio aclaramiento metabólico (autoinducción), desencadenando tolerancia farmacocinética. Asimismo, fármacos inductores como el fenobarbital y el 3-metilcolantreno inducen sistemas conjugadores de fase II (véase «Cinética enzimática y reacciones generales de biotransformación»). Cuando la tasa de inducción de la fase I sobrepasa a la de la fase II, se produce un desbalance que puede acumular intermediarios reactivos hepatotóxicos. Entrada del inductor El fenobarbital ingresa al citoplasma del hepatocito.

1 Activación de CAR El fenobarbital activa al receptor constitutivo de androstano (CAR). 2 Heterodimerización CAR forma un complejo heterodimérico con el receptor RXR. 3 Unión al ADN El complejo CAR-RXR se une al elemento respondedor en el núcleo. 4 Transcripción y síntesis Aumenta la producción de ARNm y los niveles de enzima CYP2B. 5 Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 32 Inhibición enzimática e interacciones farmacológicas A diferencia de la inducción, que exige síntesis proteica de novo y tarda días en establecerse y revertirse, la inhibición enzimática ocurre de forma inmediata.

Alcanza su máxima magnitud clínica cuando el inhibidor llega al estado estacionario plasmático. Al bloquearse la vía de metabolización, la vida media y los niveles plasmáticos del sustrato se elevan progresivamente, precipitando cuadros de toxicidad y sobredosificación. ERROR FRECUENTE Confundir la inducción con la inhibición en la cinética de aparición: la inhibición enzimática es casi inmediata al alcanzar concentraciones diana, mientras que la inducción es gradual (depende del recambio de síntesis de ARN y proteínas y de la semivida de la enzima inducida). Asimismo, una enzima como CYP2D6 no es inducible por fármacos clásicos, pero es sumamente susceptible a inhibición competitiva.

Las interacciones medicamentosas más relevantes se resumen en la siguiente tabla de isoformas del citocromo P-450: Isoenzima Sustratos representativos Inductores prototípicos Inhibidores clínicos CYP1A2 Cafeína, teofilina, clozapina Omeprazol, tabaco, rifampicina Cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem CYP2C9 Tolbutamida, fenitoína, ibuprofeno, diclofenac, amitriptilina Rifampicina Amiodarona, cimetidina, fluconazol, cotrimoxazol, metronidazol CYP2C19 Omeprazol, diazepam Rifampicina Fluoxetina, omeprazol CYP2D6 Amitriptilina, clomipramina, codeína, fluoxetina, haloperidol, propranolol, timolol No es inducible Quinidina, fluoxetina, paroxetina, haloperidol, amiodarona CYP2E1 Paracetamol, alcohol etílico, isoniazida Alcohol etílico, isoniazida Disulfiram CYP3A4 Alprazolam, midazolam, ciclosporina, nifedipina, lovastatina, saquinavir, ritonavir Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, rifampicina Ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, diltiazem, cimetidina La cimetidina actúa como un inhibidor multienzimático clásico frente a CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4.

Por el contrario, la rifampicina es un potente inductor de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. COMPRUEBA 35 ¿Por qué la rifampicina acelera el aclaramiento de la ciclosporina, mientras que la cimetidina produce acumulación de teofilina? Farmacocinética: Procesos ADME y Disposición de Fármacos 33 Polimorfismos genéticos en el metabolismo oxidativo La farmacogenética analiza las discrepancias farmacocinéticas originadas por bases genéticas moleculares. La presencia de polimorfismos genéticos determina subpoblaciones discretas de individuos con fenotipos metabólicos marcadamente diferentes. En el caso de CYP1A2, existen fenotipos metabolizadores lentos y rápidos, con gran variabilidad individual.

Esta enzima participa en la bioactivación de carcinógenos (como la aflatoxina B y aminas heterocíclicas) y en la depuración de metilxantinas (cafeína, teofilina y teobromina). El tabaquismo incrementa notablemente su expresión enzimática. El gen de CYP2D6 exhibe una clásica distribución bimodal poblacional sustentada por la segregación alélica. El alelo funcional posee carácter dominante. Los homocigotos y heterocigotos para este alelo conforman el fenotipo de metabolizadores rápidos (60-80% de la población).

En contraste, los portadores de variantes defectivas constituyen los metabolizadores lentos, mientras que los individuos con duplicaciones génicas son metabolizadores ultrarrápidos: Metabolizador lento: experimenta aclaramiento reducido, semivida prolongada y acumulación plasmática tóxica del fármaco activo a dosis convencionales. Si el fármaco es un profármaco, experimenta ineficacia terapéutica. Metabolizador ultrarrápido: depura el…