Apunts Bioquímica i Metabolisme: glúcids, lípids i nitrogen

El metabolisme dels carbohidrats constitueix la font primària d'obtenció ràpida d'energia metabòlica en els éssers humans. Perquè les cèl·lules puguin aprofitar els glúcids de la dieta, aquests han de ser hidrolitzats a monòmers simples a l'aparell digestiu, absorbits per l'epiteli intestinal i distribuïts als teixits mitjançant transportadors de membrana específics regulats per l'estat nutricional i hormonal.

1. Estructura dels glúcids i estereoisomeria

Els monosacàrids o glúcids simples són polihidroxialdehids (aldoses) o polihidroxicetones (cetoses). La presència de carbonis asimètrics o quirals (centres estereogènics) confereix una gran diversitat estructural que determina el reconeixement enzimàtic:

• Isòmers estructurals o constitucionals: mateixa fórmula molecular però diferent connectivitat entre àtoms. Es divideixen en isòmers de funció (com la D-glucosa, una aldohexosa, i la D-fructosa, una cetohexosa) i isòmers de posició.
• Estereoisòmers: mateixa connectivitat covalent, diferent disposició tridimensional a l'espai:
  • Enantiòmers: imatges especulars no superposables (sèries D i L, definides per la configuració del carboni asimètric més allunyat del carbonil). La immensa majoria dels glúcids fisiològics pertanyen a la sèrie D.
  • Diastereoisòmers: estereoisòmers que no són imatges especulars entre si.
  • Epímers: diastereoisòmers que es diferencien en la configuració d'un únic carboni quiral. Per exemple, la D-galactosa és l'epímer en C-4 de la D-glucosa, mentre que la D-manosa n'és l'epímer en C-2.
  • Anòmers: estereoisòmers formats durant la ciclació intramolecular del monosacàrid (formació d'un hemiacetal o hemicetal), en la qual el carboni carbonílic esdevé asimètric (carboni anomèric). S'obtenen les formes $\alpha$ (hidroxil anomèric en posició trans respecte al substituent $\text{-CH}_2\text{OH}$ de referència) o $\beta$ (en posició cis).

A més dels monosacàrids clàssics, destaquen altres derivats biològics:

• Alditols (polialcohols): formats per la reducció del grup carbonil a hidroxil. En són exemples el sorbitol (derivat de la glucosa) o el glicerol (fonamental en la síntesi de triacilglicerols).
• Glicosaminoglicans (GAGs): heteropolisacàrids lineals formats per unitats repetitives de disacàrids (un amino sucre, com la N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina, i un àcid urònic, com l'àcid glucurònic o idurònic), sovint sulfatats (com el condroïtinsulfat, l'heparina o l'àcid hialurònic, aquest últim no sulfatat).

2. Digestió luminal dels glúcids: amilases i enzims de la vora en raspall

La major part dels glúcids de la dieta humana provenen del midó vegetal (format per amilosa, cadenes lineals amb enllaços $\alpha(1\rightarrow 4)$, i amilopectina, ramificada amb enllaços $\alpha(1\rightarrow 6)$), del glicogen animal i de disacàrids com la sacarosa i la lactosa. La digestió és un procés seqüencial exclusivament extracel·lular que requereix la fragmentació fins a monosacàrids lliures, ja que l'epiteli intestinal no pot absorbir molècules de mida superior.

1. Fase salival: l'enzim $\alpha$-amilasa salival (ptialina) comença la hidròlisi a la boca trencant a l'atzar enllaços $\alpha(1\rightarrow 4)$ interns del midó. Aquest procés s'inactiva ràpidament al medi àcid de l'estómac (pH < 3).
2. Fase pancreàtica: al duodè, la secreció rica en bicarbonat neutralitza el quim i l'amilasa pancreàtica reprèn la hidròlisi massiva d'enllaços $\alpha(1\rightarrow 4)$. Aquest enzim no hidrolitza els enllaços terminals ni els enllaços $\alpha(1\rightarrow 6)$ de les ramificacions, generant maltosa, maltotriosa i $\alpha$-dextrines límit.
3. Fase de la vora en raspall: associats a la membrana apical dels enteròcits es troben complexos enzimàtics de superfície que completen la degradació:
   • Maltasa i isomaltasa ($\alpha$-dextrinasa): hidrolitzen la maltosa i trenquen els punts de ramificació $\alpha(1\rightarrow 6)$ per generar D-glucosa lliure.
   • Sacarasa: escindeix la sacarosa en D-glucosa i D-fructosa.
   • Lactasa ($\beta$-galactosidasa): hidrolitza l'enllaç $\beta(1\rightarrow 4)$ de la lactosa per produir D-glucosa i D-galactosa.

Base bioquímica de la intolerància a la lactosa

La intolerància a la lactosa sorgeix quan hi ha un dèficit primari (comú en adults per davallada de l'expressió gènica) o secundari (lesió de la mucosa) de l'enzim lactasa. En absència d'aquest enzim, la lactosa no hidrolitzada no pot ser absorbida a l'intestí prim i avança cap al còlon. Allà, el microbioma bacteriant la fermenta ràpidament produint àcids grassos de cadena curta i gasos com hidrogen ($\text{H}_2$), diòxid de carboni ($\text{CO}_2$) i metà ($\text{CH}_4$). Aquests gasos causen meteorisme, flatulències i dolor abdominal, mentre que la càrrega osmòtica de la lactosa residual i dels àcids retinguts atreu aigua cap a la llum colònica provocant diarrees osmòtiques.

3. Absorció intestinal vectorial de monosacàrids

L'enteròcit és una cèl·lula polaritzada que presenta dues superfícies funcionals diferenciades: la membrana apical o luminal (amb microvellositats) i la membrana basolateral (en contacte amb els capil·lars de la circulació portal hepàtica). El transport a través de l'enteròcit és un transport vectorial unidireccional coordinat per dos mecanismes principals:

• Transport actiu secundari a la membrana apical (SGLT1): el transportador SGLT1 (Sodium-Glucose Linked Transporter 1) és un simportador que introdueix glucosa o galactosa a l'enteròcit contra el seu gradient de concentració acoblant-lo a l'entrada a favor de gradient electroquímic de dos ions de sodi ($2\,\text{Na}^+$). Aquest gradient de sodi es manté gràcies a la despesa d'ATP realitzada per la bomba $\text{Na}^+/\text{K}^+$-ATPasa situada a la membrana basolateral.
• Difusió facilitada apical per a la fructosa (GLUT5): la fructosa no utilitza mecanismes dependents de sodi, sinó que travessa la membrana apical per difusió facilitada mitjançant el transportador uniport GLUT5, a favor de gradient de concentració.
• Sortida basolateral (GLUT2): un cop acumulats a l'interior cel·lular, la glucosa, la galactosa i la fructosa abandonen l'enteròcit a través de la membrana basolateral mitjançant difusió facilitada pel transportador uniport GLUT2, incorporant-se directament a la vena porta per arribar al fetge.

4. Transportadors facilitats GLUT i captació tissular

Després de l'absorció, els monosacàrids arriben a través de la circulació sanguínia als teixits perifèrics. A la majoria de cèl·lules, l'entrada de glucosa es realitza per difusió facilitada mitjançant la família de transportadors passius GLUT (transportadors uniport de 12 hèlixs transmembrana). Cada isoforma presenta una distribució tissular característica i una afinitat diferent per la glucosa, mesurada per la seva constant de Michaelis-Menten ($K_m$).

La concentració fisiològica de glucosa en plasma (glucèmia normal en dejú) oscil·la entre 4 i 5,5 mM (aproximadament 70-100 mg/dL), arribant a valors de 8-9 mM després d'un àpat ric en glúcids:

Mecanisme de translocació de GLUT4 dependent d'insulina

En el teixit muscular i adipós, en absència d'insulina (estat de dejú), la major part de les molècules de GLUT4 es troben emmagatzemades a l'interior de la cèl·lula en vesícules d'emmagatzematge intracel·lulars associades a endosomes. Després de la ingesta, l'increment de la glucèmia indueix la secreció d'insulina per part de les cèl·lules $\beta$ del pàncrees. La unió de la insulina al seu receptor de membrana activa una cascada de senyalització intracel·lular que mobilitza aquestes vesícules cap a la superfície cel·lular:

1. La insulina activa el seu receptor amb activitat tirosina cinasa intrínseca, que fosforila substrats com IRS-1.
2. S'activa la via PI3K / Akt (proteïna cinasa B).
3. La cinasa Akt fosforila la proteïna AS160, permetent que les vesícules de GLUT4 es fusionin ràpidament amb la membrana plasmàtica.
4. L'augment de transportadors a la superfície multiplica entre 10 i 20 vegades la captació de glucosa per a la síntesi de glicogen o lípids. Quan els nivells d'insulina disminueixen, GLUT4 és reinternalitzat per endocitosi cap a les vesícules.

Un cop la glucosa penetra al citosol cel·lular, és ràpidament fosforilada a glucosa-6-fosfat per evitar la seva sortida i iniciar el seu processament catabòlic (vegeu «Metabolisme dels glúcids — Glicòlisi, fermentacions i complex piruvat deshidrogenasa») o el seu emmagatzematge en forma de polisacàrids de reserva (vegeu «Metabolisme dels glúcids — Metabolisme del glicogen, control de la glucèmia i via de les pentoses fosfat»).