Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal

Y 0 flashcards y 4 preguntas más en el documento.

Texto del documento

APUNTES MICROBIOLOGÍA I Grado en Biotecnología Universidad de Lleida AprenAI 2026-2027 Apuntes de citogenética: elaboración del cariotipo, anomalías estructurales, aneuploidías autosómicas y sexuales, y técnicas de diagnóstico prenatal.

APREN.AI Índice 1 Bases cromosómicas, cariotipo humano y trastornos genéticos Organización del cariotipo y morfología cromosómica Protocolo citogenético para la obtención del cariotipo Clasificación etiológica de las patologías genéticas 2 Mutaciones cromosómicas estructurales Tipos de anomalías estructurales Cuadros clínicos vinculados a deleciones y duplicaciones Mecanismos de traslocación y significado clínico 3 Mutaciones genómicas numéricas y citogenética clínica Aneuploidías en cromosomas autosómicos Aneuploidías que afectan a cromosomas sexuales 4 Diagnóstico y asesoramiento prenatal Técnicas de cribado no invasivo Modalidades y riesgos del diagnóstico invasivo 5 Resumen para repasar Cariotipo y estructura cromosómica Anomalías cromosómicas estructurales Anomalías numéricas: euploidías y aneuploidías Diagnóstico prenatal Soluciones de las preguntas de repaso Estos apuntes pueden contener errores u omisiones.

Son un material de apoyo y no sustituyen al temario oficial ni al profesorado: contrasta la información importante. Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 1 1 Bases cromosómicas, cariotipo humano y trastornos genéticos AL ACABAR SABRÁS Definir el concepto de cariotipo e identificar los criterios para ordenar los cromosomas humanos. Diferenciar las morfologías cromosómicas según la posición centromérica. Describir la secuencia analítica de obtención de extensiones cromosómicas en sangre periférica. PIÉNSALO ANTES DE LEER 1 ¿Por qué motivo los cromosomas no pueden estudiarse cómodamente al microscopio durante la interfase del ciclo celular?

Una mutación constituye cualquier alteración estable y transmisible en la secuencia de nucleótidos del ADN genómico. Estos cambios acontecen en células somáticas y germinales. Según la escala afectada, distinguimos entre mutaciones génicas (cuando la modificación puntual reside en un único gen) y mutaciones cromosómicas (cuando la alteración abarca extensas regiones o cromosomas enteros). A nivel biológico, sus repercusiones abarcan desde variaciones sutiles perceptibles únicamente por secuenciación o análisis bioquímicos, hasta desenlaces letales para la célula o el individuo.

Organización del cariotipo y morfología cromosómica El cariotipo es la representación ordenada por parejas de homólogos de los cromosomas metafásicos de una célula. Se elige la metafase mitótica debido a que es el periodo del ciclo celular donde la cromatina muestra su máxima condensación, lo que permite observar la estructura cromosómica con nitidez. Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 2 Esquema del cariotipo humano ordenado en siete grupos morfológicos citogenéticos. La especie humana presenta una dotación diploide compuesta por 23 pares de cromosomas (46 en total).

De ellos, 22 pares son autosómicos y un par corresponde a los cromosomas sexuales (XX en mujeres y XY en varones). Cada individuo hereda un juego cromosómico materno y otro paterno. Los cromosomas se ordenan según su tamaño decreciente y la disposición del centrómero en siete grupos designados de la A a la G: Cromosoma X: submetacéntrico de tamaño mediano integrado en el grupo C. Cromosoma Y: acrocéntrico pequeño perteneciente al grupo G. En la etapa metafásica, cada cromosoma consta de dos cromátidas genéticamente idénticas unidas por el centrómero o constricción primaria. El centrómero escinde las cromátidas en dos brazos: el brazo corto ( ) y el brazo largo ( ).

Ciertas piezas cromosómicas exhiben además constricciones secundarias situadas cerca de los extremos o telómeros, las cuales delimitan pequeños apéndices denominados satélites. p q Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 3 Esquema de las diferentes morfologías cromosómicas según la posición del centrómero.

Según la localización del centrómero, los cromosomas se categorizan morfológicamente en cuatro patrones: Morfología Posición centromérica Proporción de los brazos Presencia en humanos Metacéntrico Parte media exacta Brazos y iguales Sí Submetacéntrico Desplazado hacia un polo Brazo menor que brazo Sí Acrocéntrico Muy cercano al extremo Brazo residual con satélites Sí (pares 13, 14, 15, 21, 22 e Y) Telocéntrico En el extremo terminal estricto Un solo brazo visible No presente en la especie humana PARA RECORDARLO Los cromosomas humanos se catalogan considerando cuatro criterios: longitud de la molécula, índice centromérico, bandeo citogenético tras tinción (diferenciando eucromatina y heterocromatina) y presencia de satélites en constricciones secundarias.

COMPRUEBA 2 ¿Por qué no es posible hallar cromosomas telocéntricos en un cariotipo humano convencional? Protocolo citogenético para la obtención del cariotipo La obtención de metafases exige procesar muestras biológicas con capacidad proliferativa, tales como sangre periférica, células de descamación cutánea, biopsias de vellosidades coriónicas o líquido del cordón umbilical.

El procedimiento estándar en frotis sanguíneo requiere una secuencia coordinada p q p q p Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 4 de pasos: ERROR FRECUENTE Omitir la colquicina durante el procesado impediría el diagnóstico citogenético: sin ella, los microtúbulos del huso segregan las cromátidas y la célula supera la metafase, imposibilitando observar los cromosomas condensados individualizados.

Clasificación etiológica de las patologías genéticas Las alteraciones hereditarias se clasifican según la naturaleza y el origen de las dianas moleculares comprometidas: Categoría Diana patológica primaria Patrón de afectación y ejemplos Trastornos cromosómicos Arquitectura o dotación de los cromosomas Alteraciones estructurales (deleciones) o numéricas (trisomías). Trastornos monogénicos Mutación en un gen concreto y definido Transmisión mendeliana típica; intercambio o sustitución de bases en la cadena nucleotídica. Trastornos mitocondriales Genes del genoma mitocondrial o genes nucleares asociados Afectación directa en componentes de la maquinaria de la fosforilación oxidativa.

Trastornos multifactoriales Susceptibilidad poligénica sumada al entorno Neoplasias donde interaccionan protooncogenes, genes supresores de tumores y carcinógenos ambientales. Toma de muestra: extracción mediante punción venosa o capilar en la yema del dedo y depósito en tubo estéril. 1 Anticoagulación: aplicación de heparina para evitar coágulos. 2 Fraccionamiento inicial: centrifugación que estratifica el suero, los eritrocitos y el botón leucocitario. 3 Estimulación mitótica: adición de sustrato vegetal para activar las divisiones de la serie blanca.

4 Arresto en metafase: tras un cultivo de aproximadamente tres horas y tres ciclos celulares, se suministra colquicina, fármaco que neutraliza la polimerización del huso acromático. 5 Choque hipotónico: administración de una solución hipotónica para provocar la tumefacción y fragilidad celular. 6 Lisis y liberación: centrifugación secundaria orientada a romper la membrana de los linfocitos y desparramar el contenido cromosómico. 7 Extensión y fijación: goteo sobre portaobjetos, fijación con alcohol y coloración con Giemsa para revelar el patrón característico de bandas claras (eucromatina) y oscuras (heterocromatina).

8 Evaluación microscópica: captura por microscopía óptica y alineamiento informático de los pares de cromosomas. 9 Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 5 Los factores ambientales que modulan las enfermedades multifactoriales abarcan xenobióticos químicos cancerígenos, regímenes dietéticos, ondas o radiaciones ionizantes e infecciones promovidas por microorganismos patógenos. PROCESO Protocolo citogenético de obtención del cariotipo COMPRUEBA 3 ¿En qué categoría se sitúa una neoplasia derivada del daño crónico por radiación y desregulación de supresores tumorales?

IDEAS CLAVE Las mutaciones cromosómicas comprometen grandes bloques estructurales o cromosomas íntegros, a diferencia de las génicas. El cariotipo humano consta de 23 pares de cromosomas ordenados de mayor a menor tamaño en siete grupos citogenéticos (A a G). La colquicina es indispensable para inhibir el huso mitótico y estabilizar las células en metafase durante el cultivo celular. Las anomalías genéticas se clasifican en cromosómicas, monogénicas mendelianas, mitocondriales y multifactoriales. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 4. ¿Cuál es la función específica de la solución hipotónica en la preparación del cariotipo? 5.

¿En qué grupos se localizan respectivamente los cromosomas sexuales X e Y según los criterios morfológicos? Toma y heparinización Extracción venosa y prevención de coagulación con heparina 1 Estimulación mitótica Sustrato vegetal para inducir división en serie blanca 2 Detención en metafase Adición de colquicina para despolimerizar el huso acromático 3 Choque hipotónico y lisis Hinchamiento y rotura controlada de linfocitos 4 Fijación y tinción Tratamiento con alcohol y Giemsa para revelar bandas 5 Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 6 Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 6. ¿En qué fase celular se visualiza el cariotipo? 7.

¿Qué morfología centromérica no existe en cromosomas humanos? 8. ¿Qué reactivo detiene la mitosis para obtener el cariotipo? 9. ¿Cómo se clasifican los trastornos dependientes de la dieta y radiación? 2 Mutaciones cromosómicas estructurales AL ACABAR SABRÁS Clasificar las alteraciones cromosómicas estructurales atendiendo a la ganancia, pérdida o redistribución de material genético. Diferenciar con precisión los mecanismos de inversión paracéntrica y pericéntrica. Explicar la fisiopatología de las traslocaciones robertsonianas y su vinculación con los cromosomas acrocéntricos.

PIÉNSALO ANTES DE LEER 10 ¿Puede una persona tener la cantidad normal de ADN celular y aun así padecer esterilidad o transmitir malformaciones? Las mutaciones estructurales corresponden a remodelaciones físicas del contenido cromosómico debidas a fracturas seguidas de reuniones anómalas. Estas reestructuraciones conservan el número global de cromosomas (exceptuando ciertos derivados de traslocaciones robertsonianas), alterando la secuencia o el volumen del material génico.

Interfase G1 a) Metafase mitótica b) Profase temprana c) Anafase tardía d) Metacéntrico a) Acrocéntrico b) Telocéntrico c) Submetacéntrico d) Colorante Giemsa a) Alcohol etílico b) Colquicina c) Heparina sódica d) Monogénicos mendelianos a) Aneuploidías numéricas b) Trastornos mitocondriales c) Trastornos multifactoriales d) Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 7 ESQUEMA Clasificación de mutaciones cromosómicas estructurales Tipos de anomalías estructurales En función de si implican ganancia o pérdida neta de ADN o una permutación de su orden interno, se dividen en: Tipo de alteración Mecanismo causal Subtipos / Variantes Trascendencia biológica Deleción Rotura y pérdida irreversible de un fragmento de cromatina Terminal (una sola rotura distal) o Intersticial (dos cortes con pérdida intermedia) Genera monosomía parcial; la supresión de un cromosoma íntegro es inviable para el embrión Duplicación Repetición de un segmento cromosómico (ADN adicional) Suele generarse por entrecruzamiento desigual durante la meiosis Asociada a entidades clínicas raras y desequilibrios en dosis génica Inversión Dos roturas con giro de 180° del segmento interno Paracéntrica (excluye al centrómero) y Pericéntrica (engloba al centrómero) No altera el contenido global pero produce gametos inviables y abortos recurrentes Traslocación Intercambio de piezas cromosómicas entre pares no homólogos Recíproca (intercambio mutuo) y Robertsoniana (fusión céntrica) Riesgo notable de gametos desequilibrados, abortos y esterilidad masculina ERROR FRECUENTE Confundir las inversiones pericéntricas con las paracéntricas.

En la inversión pericéntrica el centrómero se encuentra incluido en el segmento rotado, por lo que la proporción de los brazos cambia y resulta detectable al microscopio óptico; en la paracéntrica el centrómero queda fuera y la morfología no se modifica.

Por variación cuantitativa Alteran la dosis de material génico Deleción Pérdida neta de un segmento Duplicación Ganancia de copias adicionales Por recolocación espacial Conservan el volumen genómico Inversión Rotación de 180° de un fragmento Traslocación Traspaso de ADN entre no homólogos Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 8 COMPRUEBA 11 ¿Por qué un individuo portador de una inversión cromosómica equilibrada presenta fenotipo sano pero padece problemas de fertilidad?

Cuadros clínicos vinculados a deleciones y duplicaciones Las pérdidas intersticiales o terminales suscitan fenotipos graves caracterizados por retraso psicomotor y defectos orgánicos: Síndrome 4p- (Wolf-Hirschhorn): retraso estaturoponderal acentuado, malformaciones cardíacas y fisura palatina; hasta un 30 % de los afectados fallece en los primeros dos años. Síndrome 5p- (Maullido de gato o Cri-du-chat): deleción del brazo corto del par 5 (46,XX,del(5p) o 46,XY,del(5p)). Cursa con microcefalia, retraso mental severo, anomalías cardíacas y un llanto infantil agudo muy característico. Deleción 11p-: asociada al desarrollo de tumor de Wilms (neoplasia renal) y disgenesias genitourinarias.

Deleción 13q-: pérdida en el brazo largo que predispone a retinoblastoma y otros tumores. Deleción 15q- (Prader-Willi): hipotonía neonatal con succión débil durante la lactancia, sustituida en la infancia y madurez por hiperfagia compulsiva y obesidad. Duplicación 22q11.2: presencia redundante de la banda 11.2 del brazo largo del cromosoma 22, desencadenando hipoacusia, déficits de aprendizaje, cardiopatía congénita y retraso ponderal postnatal. Mecanismos de traslocación y significado clínico Las traslocaciones pueden manifestarse bajo dos modalidades de profundo interés biomédico: 1.

Traslocaciones recíprocas: acontecen entre dos cromosomas no homólogos mediante ruptura e intercambio de fragmentos terminales. Poseen una frecuencia estimada de 1 por cada 600 nacidos vivos. Un ejemplo de notable trascendencia hematológica es la traslocación equilibrada entre los cromosomas 9 y 22, simbolizada como , inductora de la leucemia mieloide crónica (cáncer medular de evolución lenta). 2. Traslocaciones robertsonianas: se limitan estrictamente a cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22).

El punto de fractura se ubica muy próximo al centrómero; se desprenden y pierden los brazos cortos, fusionándose los brazos largos en un único elemento metacéntrico: Variante equilibrada: el portador suele carecer de signos patológicos evidentes porque los brazos cortos no portan genes esenciales (ejemplo: unión de los pares 13 y 14 con dotación de 45 cromosomas). Variante desequilibrada: cuando el gameto transmita la anomalía junto con cromosomas libres normales a la descendencia, generará desequilibrios numéricos graves como trisomías por traslocación (especialmente con los pares 15, 21 y 22).

t(9; 22) Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 9 NOMENCLATURA CITOGENÉTICA INTERNACIONAL Para consignar anomalías estructurales se indica el total de cromosomas, los heterocromosomas, la abreviatura del defecto y las bandas comprometidas. Por ejemplo: 46, XY, t(5;8)(q31.1;p23.1) representa un individuo varón (46, XY) con una traslocación entre el cromosoma 5 y el 8, cuyos puntos de corte se ubican en la banda del par 5 y en la banda del par 8. COMPRUEBA 12 ¿A qué cromosomas humanos puede afectar de forma exclusiva una traslocación robertsoniana?

IDEAS CLAVE Las anomalías cromosómicas estructurales modifican el orden o la dosis de los segmentos de cromatina tras eventos de rotura del ADN. Las inversiones pericéntricas alteran el índice centromérico y son visibles al microscopio, a diferencia de las paracéntricas. El síndrome de Cri-du-chat deriva de una deleción terminal o intersticial en el brazo corto del cromosoma 5. La traslocación robertsoniana solo ocurre entre pares acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22) por fusión de sus brazos largos. La leucemia mieloide crónica es provocada por una traslocación recíproca entre los pares 9 y 22: t(9;22). COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 13. ¿Qué traduce la fórmula cariotípica 46, XX, del(5p)? 14.

¿Qué consecuencia fenotípica directa produce la deleción 13q-? Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 15. ¿Qué síndrome es originado por la deleción en el brazo 5p? 16. ¿Cuál es la característica clave de una inversión pericéntrica? q31.1 p23.1 Prader-Willi a) Down b) Cri-du-chat c) Wolf-Hirschhorn d) Carece de roturas en el ADN a) Solo ocurre en cromosomas acrocéntricos b) Incluye en el giro al centrómero c) Afecta a dos cromosomas homólogos d) Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 10 17. ¿Qué cromosomas pueden formar traslocaciones robertsonianas? 18. ¿Qué enfermedad se asocia a la traslocación recíproca t(9;22)?

3 Mutaciones genómicas numéricas y citogenética clínica AL ACABAR SABRÁS Diferenciar los conceptos de euploidía y aneuploidía en el contexto de la especie humana. Describir la semiología y citogenética del síndrome de Down, Edwards y Patau. Reconocer las manifestaciones fenotípicas y genotípicas de las alteraciones de cromosomas sexuales. PIÉNSALO ANTES DE LEER 19 ¿Por qué las trisomías en cromosomas sexuales generan repercusiones menos drásticas que las trisomías autosómicas? Las mutaciones numéricas conllevan una modificación en el número total de cromosomas del individuo. Representan el trastorno genético más habitual y de mayor relevancia clínica diagnóstica.

Se distinguen dos grandes grupos: Euploidías: variación en el número total de dotaciones cromosómicas completas ( ). Incluyen la haploidía ( ), normal en gametos pero incompatible con el desarrollo si afecta al organismo, y las poliploidías ( ), absolutamente letales en humanos. Aneuploidías: adición o sustracción de cromosomas sueltos. Dependiendo de los elementos alterados encontramos monosomías ( , letales en autosomas), nulisomías ( ) y trisomías ( ).

Pares acrocéntricos 13, 14, 15, 21 y 22 a) Cromosomas sexuales X e Y únicamente b) Pares metacéntricos 1, 2 y 3 c) Cualquier par del cariotipo indistintamente d) Tumor de Wilms a) Leucemia mieloide crónica b) Síndrome de Turner c) Retinoblastoma bilateral d) n n 3n, 4n, 5n...

2n 1 2n 2 2n + 1 Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 11 ESQUEMA Clasificación general de las anomalías numéricas Aneuploidías en cromosomas autosómicos Las anomalías viables en los autosomas corresponden a trisomías específicas, asociadas en gran medida a eventos de no disyunción meiótica materna favorecida por una edad gestacional superior a los 35 años: Síndrome clínico Cariotipo habitual Prevalencia Manifestaciones principales Síndrome de Down (Trisomía 21) 47, XX, +21 / 47, XY, +21 1 de cada 900 recién nacidos Retraso mental, hendiduras palpebrales oblicuas, envejecimiento prematuro y cardiopatías congénitas.

Síndrome de Edwards (Trisomía 18) 47, XX, +18 / 47, XY, +18 1 de cada 7.500 nacidos vivos Occipucio saliente, micrognatia, orejas malformadas de implantación baja e insuficiencia cardíaca grave; el 95 % aborta espontáneamente. Síndrome de Patau (Trisomía 13) 47, XX, +13 / 47, XY, +13 Muy baja supervivencia Fisura labiopalatina, polidactilia, microcefalia, anomalías orgánicas masivas y letalidad en el primer mes de vida.

El síndrome de Down puede derivar de dos causas genéticas: en primer lugar, una falta de disyunción meiótica clásica en el par 21 (causa predominante); en segundo lugar, una traslocación robertsoniana desequilibrada procedente de uno de los progenitores (más frecuente en mujeres portadoras). COMPRUEBA 20 ¿Qué porcentaje de concepciones con trisomía 18 se calcula que acaba en aborto espontáneo intrauterino?

Euploidías Juegos completos de n cromosomas Haploidía (n) Restringida a gametos viables Poliploidía (3n, 4n) Incompatible con la vida humana Aneuploidías Ganancia o pérdida de cromosomas individuales Autosómicas Trisomías viables de los pares 21, 18 y 13 Gonosómicas Alteraciones de los cromosomas X e Y Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 12 Aneuploidías que afectan a cromosomas sexuales Las alteraciones en los gonosomas toleran mejor el desarrollo fetal gracias a la inactivación fisiológica del exceso de cromosomas X: Síndrome de Klinefelter (47, XXY): primera anomalía de cromosomas sexuales catalogada en varones (1 de cada 1.000).

Provoca hipogonadismo con esterilidad, fenotipo eunucoide, extremidades largas, ginecomastia, retraso mental moderado y desarrollo sexual infantil tras la pubertad. Existen variantes más severas como 48, XXXY. Síndrome de Turner (45, X0): monosomía viable en mujeres (1 por cada 10.000 nacimientos). Provoca hábito corporal tosco o masculinizado, talla baja marcada (enanismo), amenorrea primaria por disgenesia gonadal con esterilidad, intelecto normal, coartación o estenosis aórtica y malformaciones renales en el 50 % de los casos. Deriva fundamentalmente de la no disyunción en la espermatogénesis paterna; aunque un 95-99 % de los embriones aborta, las supervivientes son viables.

Síndrome del doble Y o supermacho (47, XYY): varones de elevada estatura, fenotípicamente indiferenciables a simple vista de individuos euploides 46, XY y con fertilidad preservada. Manifiestan CI ligeramente disminuido, inmadurez psíquica, temperamento impulsivo, problemas de comportamiento e hiperactividad. Se origina por una no disyunción en la meiosis II paterna. Síndrome de triple X o superhembra (47, XXX): incide en 1 de cada 1.000 mujeres. Cursa con escaso desarrollo de caracteres sexuales secundarios y mamas, infantilismo genital, amenorrea o ciclos irregulares, fertilidad disminuida y retraso intelectual de grado leve.

ERROR FRECUENTE Asumir que todas las aneuploidías cromosómicas proceden de errores en la meiosis materna. El síndrome de doble Y (47, XYY) solo puede formarse por no disyunción de las cromátidas hermanas durante la segunda división meiótica paterna, ya que el gameto materno jamás aporta cromosomas Y. COMPRUEBA 21 ¿En qué anomalía de los gonosomas se conserva íntegra la fertilidad funcional en la mayoría de los sujetos afectados? Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 13 IDEAS CLAVE Las aneuploidías implican fallos en el número individual de cromosomas por errores de disyunción meiótica.

Las euploidías humanas completas son incompatibles con la viabilidad postnatal del individuo. El síndrome de Down obedece principalmente a la no disyunción del par 21 o a traslocaciones robertsonianas desequilibradas. El síndrome de Turner (45, X0) es la única monosomía completa compatible con la vida posnatal en la especie humana. El cariotipo 47, XYY procede sin excepción de un error de disyunción en la meiosis II de la línea germinal paterna. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 22. ¿Cuáles son las alteraciones cardiovasculares y renales típicas presentes en el síndrome de Turner? 23. ¿Cuál es la causa meiótica exclusiva que origina la aparición de individuos 47, XYY?

Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 24. ¿Cuál es la única monosomía completa viable tras el nacimiento en la especie humana? 25. ¿Qué cuadro clínico autosómico manifiesta fisura palatina, polidactilia y fallecimiento precoz? 26. ¿Qué alteración gonosómica presenta ginecomastia, extremidades largas y dotación 47, XXY? 27. ¿Cómo se clasifican las alteraciones que incrementan juegos haploides enteros (3n, 4n)?

Síndrome de Turner (45, X0) a) Monosomía del cromosoma 21 b) Monosomía del par autosómico 13 c) Síndrome de Klinefelter (47, XXY) d) Síndrome del duplo Y a) Trisomía 21 (Down) b) Trisomía 18 (Edwards) c) Trisomía 13 (Patau) d) Triple X a) Síndrome de Klinefelter b) Síndrome de Edwards c) Síndrome de Turner d) Inversiones pericéntricas a) Trastornos monogénicos b) Euploidías poliploides c) Aneuploidías parciales d) Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 14 4 Diagnóstico y asesoramiento prenatal AL ACABAR SABRÁS Identificar las situaciones clínicas que justifican el asesoramiento y diagnóstico prenatal.

Diferenciar las ventajas e indicaciones del cribado no invasivo frente a las técnicas invasivas. Precisar los tiempos de gestación correspondientes a la biopsia coriónica, amniocentesis y cordocentesis. PIÉNSALO ANTES DE LEER 28 ¿Cómo es posible realizar un estudio cromosómico de un feto humano sin necesidad de realizar ninguna punción uterina a la madre? El diagnóstico prenatal engloba el conjunto de técnicas biomédicas aplicadas a la detección intrauterina de defectos congénitos o cromosomopatías. Las indicaciones primordiales para acceder a estas exploraciones son: Edad gestacional materna superior a los 35 años. Antecedente previo de un hijo nacido con aneuploidía.

Historial familiar directo de patologías hereditarias diagnosticadas. Presencia confirmada de anomalías parentales (reestructuración cromosómica desequilibrada o mutaciones ligadas al cromosoma X). Técnicas de cribado no invasivo Estas metodologías no alteran la barrera física del útero materno ni conllevan peligro de pérdida gestacional o fuga de líquido amniótico.

Resultan plenamente recomendables para todas las gestantes menores de 35 años independientemente de su nivel basal de riesgo aparente: Técnica diagnóstica Periodo gestacional Fundamento y parámetros evaluados Alcance analítico Marcadores bioquímicos Primer / segundo trimestre Cuantificación de proteínas y hormonas en suero de la madre. Estimación probabilística de riesgo cromosómico. ADN fetal libre en sangre materna A partir de la semana 10 Aislamiento de fragmentos circulantes de ADN desprendidos de la placenta. Detección de trisomías autosómicas (pares 21, 18 y 13) y gonosómicas (Turner y Klinefelter).

Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 15 Técnica diagnóstica Periodo gestacional Fundamento y parámetros evaluados Alcance analítico Ecografía morfológica Transcurso del embarazo Inspección anatómica mediante ultrasonidos. Marcadores estructurales tempranos y biometría. Ecografía Doppler color Evolución del feto Evaluación hemodinámica del flujo vascular en cordón umbilical y arterias cerebrales y uterinas. Seguimiento directo del crecimiento y oxigenación tisular. COMPRUEBA 29 ¿A partir de qué corte gestacional se puede analizar con fiabilidad el ADN libre fetal en sangre periférica materna?

Modalidades y riesgos del diagnóstico invasivo Las pruebas invasivas implican la punción y penetración instrumental directa del ambiente intrauterino para rescatar tejidos fetales. Llevan asociado riesgo potencial de infecciones ovulares o aborto espontáneo, de modo que la pareja parental debe ponderar previamente los riesgos y beneficios de la prueba médica. CRONOLOGÍA Cronología de aplicación del diagnóstico prenatal Procedimiento Ventana temporal óptima Metodología de obtención Características diagnósticas clave Biopsia de vellosidades coriónicas (BVC) Semanas 10 a 13 Aspiración de tejido trofoblástico placentario.

Brinda resultados citogenéticos precoces, posibilitando una interrupción voluntaria del embarazo temprana durante el primer trimestre si la pareja lo decidiera.

Semana 10 Extracción de ADN fetal libre en sangre materna sin riesgo Semanas 10-13 Biopsia de vellosidades coriónicas para cariotipo precoz Semanas 16-20 Amniocentesis transabdominal con cultivo de amniocitos Semana 20+ Cordocentesis mediante punción directa de vasos umbilicales Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 16 Procedimiento Ventana temporal óptima Metodología de obtención Características diagnósticas clave Amniocentesis Semanas 16 a 20 Punción transabdominal ecoguiada para extraer líquido del saco amniótico. Obtención de amniocitos cultivables para cariotipo completo.

Exige un estudio ecográfico previo de la viabilidad, perímetro cefálico, longitud femoral y líquido. Cordocentesis A partir de la semana 20 Punción directa de los vasos del cordón umbilical. Extracción de sangre fetal para exámenes analíticos y citogenéticos hematológicos urgentes. ERROR FRECUENTE Recomendar una amniocentesis antes de la semana 14 o una biopsia coriónica después de la semana 16. La BVC está indicada específicamente en el primer trimestre precoz (semanas 10-13) para reducir plazos diagnósticos, mientras que la amniocentesis requiere un volumen amniótico idóneo que se alcanza a partir de la semana 16.

COMPRUEBA 30 ¿Qué elementos antropométricos deben medirse por ecografía previa antes de llevar a cabo una amniocentesis reglada? IDEAS CLAVE El diagnóstico prenatal clasifica sus herramientas en metodologías no invasivas y protocolos invasivos. El estudio de ADN fetal circulante en suero materno permite despistar aneuploidías comunes desde la semana 10 sin riesgo obstétrico. La ecografía Doppler monitoriza el compromiso fetal inspeccionando el flujo del cordón umbilical y las arterias uterinas y cerebrales. La biopsia de vellosidades coriónicas (semanas 10-13) es la prueba invasiva de elección para el diagnóstico citogenético temprano de primer trimestre.

La amniocentesis clásica se realiza entre las semanas 16 y 20 de gestación mediante punción transabdominal ecoguiada. COMPRUEBA LO QUE HAS APRENDIDO 31. ¿Cuáles son las tres aneuploidías autosómicas identificables mediante el estudio de ADN libre en sangre materna? 32. ¿A partir de qué semana gestacional resulta seguro y viable técnicamente programar una cordocentesis? Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 17 Test Rodea la respuesta correcta. Las soluciones están al final. 33. ¿Qué semana gestacional limita el inicio de la detección de ADN fetal en plasma materno? 34. ¿Qué prueba invasiva ofrece los resultados citogenéticos más precoces durante el primer trimestre? 35.

¿Cuál es la ventana temporal normal para la realización diagnóstica de la amniocentesis? 36. ¿Cuál es una técnica estrictamente no invasiva que evalúa el flujo en vasos del feto? 5 Resumen para repasar Cariotipo y estructura cromosómica Concepto Definición clave Cariotipo Representación ordenada por parejas de homólogos de los cromosomas en metafase de una célula. Metacéntrico Cromosoma con centrómero medial y brazos de longitud equivalente. Submetacéntrico Cromosoma con centrómero desplazado hacia un polo, definiendo un brazo corto ( ) y uno largo ( ). Acrocéntrico Cromosoma con centrómero muy proximal al extremo y brazos cortos con satélites (pares 13, 14, 15, 21, 22 e Y).

Telocéntrico Cromosoma con centrómero en el extremo terminal estricto; ausente en el cariotipo humano. Colquicina Fármaco inhibidor del huso mitótico utilizado para acumular células en metafase durante el cultivo celular.

Semana 10 a) Semana 6 b) Semana 18 c) Semana 4 d) Cordocentesis a) Doppler fetal umbilical b) Biopsia de vellosidades coriónicas c) Amniocentesis tardía d) Semanas 28 a 32 a) Semanas 6 a 9 b) Semanas 10 a 13 c) Semanas 16 a 20 d) Ecografía Doppler a) Biopsia placentaria b) Cordocentesis c) Laparoscopia ovular d) p q Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 18 Anomalías cromosómicas estructurales Concepto Definición clave Deleción Pérdida de un fragmento cromosómico terminal (una rotura distal) o intersticial (dos puntos de rotura). Duplicación Ganancia de copias adicionales de un segmento cromosómico originada por sobrecruzamiento desigual.

Inversión paracéntrica Rotación de 180° de un segmento cromosómico que no incluye al centrómero y no modifica la morfología. Inversión pericéntrica Rotación de 180° de un segmento que engloba al centrómero, alterando el índice centromérico. Traslocación recíproca Intercambio bidireccional de fragmentos entre cromosomas no homólogos, como la en la leucemia mieloide crónica. Traslocación robertsoniana Fusión céntrica de dos cromosomas acrocéntricos no homólogos con pérdida de sus brazos cortos. Síndrome de Cri-du- chat Trastorno originado por la deleción parcial del brazo corto del cromosoma 5 ( ).

Anomalías numéricas: euploidías y aneuploidías Concepto Definición clave Euploidía Alteración que involucra múltiplos completos de la dotación haploide ( ); inviable en humanos salvo gametos. Aneuploidía Pérdida o ganancia de cromosomas individuales aislados ( ) debida a no disyunción meiótica. Síndrome de Down Trisomía del cromosoma 21 ( ) originada por no disyunción meiótica o traslocación robertsoniana. Síndrome de Edwards Trisomía 18 ( ) con retraso grave, micrognatia, occipital prominente y 95 % de abortos espontáneos. Síndrome de Patau Trisomía 13 ( ) caracterizada por microcefalia, polidactilia, labio leporino y alta mortalidad precoz.

Síndrome de Klinefelter Aneuploidía gonosómica masculina ( ) con hipogonadismo, hábito eunucoide y esterilidad. Síndrome de Turner Monosomía viable femenina ( ) asociada a talla baja, amenorrea primaria y coartación aórtica. Síndrome del doble Y Dotación gonosómica originada por no disyunción en la segunda meiosis paterna. t(9; 22) 5p n, 3n, 4n 2n ± 1 47, +21 47, +18 47, +13 47, XXY 45, X0 47, XY Y Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 19 Diagnóstico prenatal Concepto Definición clave ADN libre fetal Cribado no invasivo en sangre materna viable desde la semana 10 para pesquisar trisomías y gonosomopatías.

Ecografía Doppler Técnica no invasiva que evalúa los flujos hemodinámicos en vasos umbilicales, cerebrales y uterinos. Biopsia coriónica (BVC) Muestreo invasivo de tejido placentario entre las semanas 10 y 13 con diagnóstico citogenético temprano. Amniocentesis Punción transabdominal invasiva entre las semanas 16 y 20 para recolectar y cultivar amniocitos fetales. Cordocentesis Punción invasiva directa de vasos del cordón umbilical a partir de la semana 20 de gestación. Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 20 Soluciones de las preguntas de repaso 1.

Porque en la interfase el ADN se halla disperso como eucromatina laxa dentro del núcleo y solo en metafase adquiere la condensación necesaria para ser individualizado. 2. Porque la arquitectura del genoma humano carece de cromosomas cuyo centrómero esté estrictamente en el extremo; únicamente poseemos metacéntricos, submetacéntricos y acrocéntricos. 3. Es un trastorno multifactorial, pues combina factores genéticos endógenos (mutaciones en oncogenes o supresores de tumores) con agentes ambientales exógenos físicos. 4. Generar una entrada osmótica de agua que dilate las células linfocitarias, facilitando su lisis mecánica posterior para liberar los cromosomas sin dañarlos. 5.

El cromosoma X pertenece al grupo C como submetacéntrico mediano, mientras que el Y se clasifica en el grupo G como acrocéntrico pequeño. 6. b) Metafase mitótica. En metafase los cromosomas alcanzan su máxima condensación de cromatina, permitiendo su correcta observación. 7. c) Telocéntrico. Los cromosomas telocéntricos con centrómero totalmente terminal no están presentes en el cariotipo humano. 8. c) Colquicina. La colquicina impide que se polimerice el huso mitótico, reteniendo a las células en estadio de metafase. 9. d) Trastornos multifactoriales. Las alteraciones multifactoriales resultan de la combinación de bases genéticas con exposiciones al entorno ambiental. 10.

Sí, pues alteraciones balanceadas como inversiones o traslocaciones recíprocas no pierden genes pero dificultan la sinapsis meiótica, generando gametos defectuosos. 11. Porque durante la meiosis, el emparejamiento con el homólogo exige formar un bucle de inversión; los errores de recombinación originan gametos cromosómicamente desequilibrados e inviables. 12. A los pares acrocéntricos: 13, 14, 15, 21 y 22, debido a que disponen de brazos cortos con satélites cuya pérdida resulta fisiológicamente inocua en portadores. 13. Identifica a una mujer con 46 cromosomas que presenta una deleción en el brazo corto de uno de sus cromosomas 5, típica del síndrome del maullido de gato. 14.

Provoca un incremento de susceptibilidad tumoral destacando el retinoblastoma (neoplasia ocular) y otras neoplasias. 15. c) Cri-du-chat. La pérdida de material genético en el brazo corto del cromosoma 5 define el síndrome del maullido de gato. 16. c) Incluye en el giro al centrómero. Las inversiones pericéntricas contienen al centrómero dentro del fragmento reordenado, alterando la morfología del cromosoma. 17. a) Pares acrocéntricos 13, 14, 15, 21 y 22. La fusión céntrica es exclusiva de los cromosomas acrocéntricos humanos: 13, 14, 15, 21 y 22. 18. b) Leucemia mieloide crónica. La traslocación equilibrada entre los cromosomas 9 y 22 desencadena la leucemia mieloide o mielógena crónica. 19.

Porque las células humanas inactivan de forma natural los cromosomas X supernumerarios (corpúsculos de Barr) y el cromosoma Y alberga escasa información génica esencial. Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 21 20. Aproximadamente el 95 % de los embriones con trisomía 18 son abortados espontáneamente por inviabilidad del desarrollo. 21. En el síndrome del doble Y (47, XYY), donde los varones muestran fenotipo gonadal y fertilidad normales. 22. Presentan coartación o estrechamiento de la arteria aorta y un 50 % de anomalías anatómicas en las vías renales. 23. Un fenómeno de no disyunción acaecido específicamente durante la segunda meiosis del progenitor masculino. 24.

a) Síndrome de Turner (45, X0). El síndrome de Turner (45, X0) es la única pérdida cromosómica completa tolerada en el desarrollo postnatal. 25. d) Trisomía 13 (Patau). La trisomía 13 o síndrome de Patau cursa de forma típica con polidactilia y fisura labiopalatina. 26. b) Síndrome de Klinefelter. El síndrome de Klinefelter se define por el cariotipo 47, XXY con fenotipo masculino hipogonádico y ginecomastia. 27. c) Euploidías poliploides. Los múltiplos enteros de la dotación haploide reciben el nombre de euploidías poliploides. 28.

Porque durante la gestación fragmentos de ADN desprendidos de la placenta pasan al torrente circulatorio de la madre y pueden secuenciarse desde su sangre periférica. 29. A partir de la semana 10 de embarazo, momento en el que la concentración plasmática de ADN fetal permite el cribado genético. 30. Deben valorarse el volumen de líquido amniótico, el perímetro craneal y abdominal y la longitud del fémur del feto para ratificar la viabilidad gestacional. 31. Las correspondientes al par 21 (síndrome de Down), al par 18 (síndrome de Edwards) y al par 13 (síndrome de Patau). 32. Se ejecuta a partir de la semana 20 de gestación con punción selectiva de los vasos del cordón umbilical. 33.

a) Semana 10. El ADN libre fetal alcanza niveles detectables fiables en sangre materna a partir de la décima semana. 34. c) Biopsia de vellosidades coriónicas. La biopsia coriónica (BVC) se programa entre las semanas 10 y 13 para obtener un diagnóstico temprano. 35. d) Semanas 16 a 20. La extracción de líquido amniótico se practica de forma segura entre las semanas 16 y 20 de embarazo. 36. a) Ecografía Doppler. El Doppler analiza el flujo de sangre en arterias o venas fetales y maternas sin invadir la cavidad. Mutaciones cromosómicas, genómicas y diagnóstico prenatal 22