Exercice 2 · Bac Sciences de la Vie et de la Terre Asie 2022 (jour 1)
Thème : Reproduction sexuée, brassage des génomes et génétique mendélienne · Tiré du sujet Jour 1 (2022)
Énoncé
Vous traiterez obligatoirement cet exercice 2
EXERCICE 2
Génétique et évolution (8 points)
La mucoviscidose est une maladie génétique humaine, affectant les épithéliums de nombreux organes. Elle est provoquée par la transmission de mutations du gène CFTR. Depuis quelques années, un nouveau traitement est proposé contre certaines formes de mucoviscidose.
À partir de l'exploitation des documents, mise en relation avec vos connaissances:
Montrer que le mode de transmission est récessif et n'est pas lié au sexe.
Expliquer comment le traitement proposé a des effets différents selon les malades.
Vous organiserez votre réponse selon une démarche de votre choix intégrant des données, des documents et les connaissances utiles.
Document 1: Arbres généalogiques de deux familles affectées par la mucoviscidose.
Dans la famille A, dont la fille est atteinte, un traitement à base d'Ivacaftor a permis une réduction importante des symptômes, alors que chez le garçon d'une autre famille B, il n'a eu aucun effet.
Document 2: Identification d'allèles CFTR à l'origine de la mucoviscidose
Document 2A: Technique de détection des allèles du gène CFTR.
La technique de mutation réfractaire à l'amplification est utilisée pour la détection de plusieurs mutations dans le gène CFTR. Elle a permis d'identifier les mutations suivantes, m1, m2, m3 et m4, dans les échantillons d'ADN de 8 personnes du nord de l'Angleterre.
Les fragments amplifiés par cette méthode sont révélés après électrophorèse sur gel. Pour chaque individu, notés de 1 à 8, on présente deux analyses qui correspondent aux deux colonnes de résultats présentées. Les traits sur le côté gauche facilitent le repérage des différents fragments amplifiés.
Les tests permettent de révéler les génotypes indiqués dans les tableaux sous les électrophorèses. Les phénotypes [N] correspondent à des personnes non malades, alors que les [M] sont atteints de mucoviscidose. Dans les génotypes, l'allèle CFTR normal est noté N.
Individus
1
2
3
4
5
Phénotypes
[N]
[N]
[N]
[N]
[N]
Génotypes
(N//N)
(N//m4)
(N//m2)
(N//m3)
(N//m1)
Individus
6
7
8
Phénotypes
[M]
[M]
[M]
Génotypes
(m1//m4)
(m1//m2)
(m1//m1)
D'après Ferrie et al., 1992
Document 2B: Détection des allèles CFTR dans les familles A et B.
La même technique a été utilisée dans les familles A et B. Les résultats sont présentés ci-dessous. Les individus sont notés au-dessus de leurs résultats respectifs.
D'après Ferrie et al., 1992
Document 3: Traitement à l'Ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose.
Le document présente des résultats de l'étude STRIVE, évaluant les effets de l'Ivacaftor sur le volume pulmonaire expiratoire forcé, en une seconde, de patients atteints de mucoviscidose et de génotype (m1//m2). Ce traitement ne peut agir que sur les protéines CFTR qui sont enchâssées dans la membrane plasmique.
Des études comparables sur des enfants de génotype (m1//m1) n'ont montré aucune différence significative du volume expiratoire forcé entre individus sous placebo et traités à l'Ivacaftor.
D'après Ramsey et al. 2011. D'après Cholond D. et al. 2014. Sci. Transl. Med.
Document 4: Effet de l'Ivacaftor au niveau moléculaire et cellulaire.
La protéine CFTR est une protéine canal assurant le transport des ions Cl⁻ à travers la membrane plasmique, ce qui favorise la fluidité du mucus pulmonaire et la ventilation. La capacité des membranes à laisser passer les ions Cl⁻ (flux d'ions Cl⁻) a été évaluée sur des cellules exprimant, soit l'allèle m1, soit l'allèle m2, sous différentes conditions. Les résultats sont présentés ci-dessous. Le flux d'ions Cl⁻ est exprimé en unités arbitraires (UA).
D'après Liu & Dawson, 2014.
Document 5: Les différentes classes de mutations du gène CFTR et leurs conséquences sur le phénotype cellulaire.
De nombreuses mutations du gène CFTR sont identifiées et regroupées en 6 classes. Les trois principales classes et leurs conséquences sur le phénotype cellulaire sont présentées dans le tableau ci-dessous, en comparaison avec le CFTR non muté normal.
D'après Quitana-Gallego et al. 2014.
Corrigé
Corrigé proposé par AprenAI (non officiel)
À partir de l'exploitation des documents, mise en relation avec vos connaissances : - Montrer que le mode de transmission est récessif et n'est pas lié au sexe. - Expliquer comment le traitement proposé a des effets différents selon les malades.
Réponse : 1. Détermination du mode de transmission de la mucoviscidose (récessif autosomique) : - Caractère récessif : Dans la famille A, les parents I-1 et I-2 sont sains (phénotype [N]), mais ont une fille II-2 atteinte de la mucoviscidose (phénotype [M]). De même dans la famille B, les parents sains ont un fils II-1 malade. L'allèle responsable de la maladie était donc présent chez les parents sans s'exprimer : l'allèle morbide est récessif et l'allèle sain est dominant. Cela est confirmé par le Doc 2A où les hétérozygotes , , , sont tous sains [N], alors que les individus malades ont deux allèles mutés. - Non liaison au sexe (transmission autosomique) : Dans la famille A, l'enfant malade II-2 est une fille. Si le gène était porté par le chromosome Y, seules des personnes de sexe masculin seraient atteintes. Si le gène était porté par le chromosome X, une fille malade devrait posséder deux chromosomes X mutés (), dont l'un proviendrait obligatoirement de son père I-2. Ce père porterait alors l'allèle muté sur son unique chromosome X () et serait nécessairement malade. Or le père I-2 est sain. Donc le gène CFTR n'est pas situé sur les chromosomes sexuels (ni X ni Y) : la transmission est autosomique. 2. Identification des génotypes des individus des familles A et B (Doc 2A et 2B) : - En comparant les profils d'électrophorèse du document 2B avec ceux de référence du document 2A : - Famille A : la fille II-2 malade présente le profil identique à l'individu 7 du Doc 2A, soit le génotype . Son père I-2 a le profil et sa mère I-1 a le profil . - Famille B : le garçon II-1 malade présente le profil identique à l'individu 8, soit le génotype . Les deux parents I-1 et I-2 ont le profil . 3. Mécanisme d'action différentiel de l'Ivacaftor selon les malades : - Conséquence cellulaire des mutations (Doc 5) : - La mutation appartient à la classe II : la protéine CFTR mutée est synthétisée mais anormale et ne parvient pas à s'enchâsser dans la membrane plasmique (absence de CFTR membranaire). - La mutation appartient à la classe III : la protéine CFTR mutée parvient à s'enchâsser dans la membrane plasmique, mais elle n'est pas fonctionnelle (canal Cl⁻ fermé/inactif). - Effet moléculaire de l'Ivacaftor (Doc 4 et Doc 3) : - Le Doc 3 précise que l'Ivacaftor ne peut agir que sur les protéines CFTR enchâssées dans la membrane plasmique. - Le Doc 4 montre que pour des cellules exprimant , le traitement à l'Ivacaftor augmente considérablement le flux d'ions Cl⁻ (de moins de 1 UA à plus de 7 UA). En revanche, pour les cellules exprimant , le flux reste quasi nul (environ 0,1 UA), avec ou sans traitement. - L'Ivacaftor agit donc comme un potentiateur qui réactive le canal CFTR présent dans la membrane (mutation ), mais ne peut rien faire si le canal est absent de la membrane (mutation ). - Corrélation clinique : - Chez la fille II-2 de la famille A, de génotype , l'allèle permet la présence de protéines CFTR à la membrane. L'Ivacaftor active ces canaux, rétablit le flux d'ions Cl⁻, fluidifie le mucus pulmonaire et améliore nettement le volume expiratoire forcé (gain d'environ 10 % dans l'étude STRIVE, Doc 3), ce qui explique la réduction importante de ses symptômes. - Chez le garçon II-1 de la famille B, homozygote , aucune protéine CFTR n'atteint la membrane. L'Ivacaftor n'a aucune cible membranaire sur laquelle agir, ce qui explique l'absence totale d'efficacité chez lui.
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