Exercice 2 · Bac Sciences de la Vie et de la Terre Asie 2025 (jour 2)
Thème : Contraction musculaire et production d'ATP · Tiré du sujet Jour 2 (2025)
Énoncé
EXERCICE 2: La maladie de Charcot (8 POINTS)
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative des motoneurones. Elle provoque une paralysie progressive des muscles squelettiques. Il en existe de nombreuses formes différentes, dont la SLA GDAP1-.
Expliquer l'origine moléculaire et génétique de cette forme particulière de SLA.
Vous organiserez votre réponse selon une démarche de votre choix intégrant des données des documents et les connaissances complémentaires nécessaires.
Tous les documents sont extraits ou adaptés de: « Physiopathologie de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 4A/2K associée aux mutations du gène GDAP1 » de J. Cassereau, (2014)
Document 1: aspect et organisation des mitochondries de motoneurones
Les chercheurs suspectent une implication des mitochondries des motoneurones dans la SLA GDAP1-. Dans ces motoneurones les mitochondries sont généralement fusionnées en réseau et ont un diamètre inférieur à 170 nm.
Les photographies ci-dessous sont obtenues à partir d'observation en microscopie électronique de motoneurones de personnes saines (témoin Wt) et de patients atteints de cette SLA.
Document 1a: aspect du réseau mitochondrial
Document 1b: comparaison du diamètre de mitochondries entre patients et sujets témoins
Document 2: comparaison de la consommation mitochondriale d'O2 de patients SLA GDAP1- et de témoins Wt
Les chercheurs suspectent qu'une modification de l'aspect des mitochondries témoigne de leur dysfonctionnement. Ils mesurent la consommation mitochondriale d'O2 de patients SLA GDAP1-, en comparaison à celle de sujets témoins Wt. Les résultats sont présentés dans l'histogramme suivant:
L'astérisque signale que la différence est significative.
Document 3: chaîne respiratoire mitochondriale et localisation d'une protéine GDAP1 pouvant être impliquée dans la SLA GDAP1-
Les motoneurones sont des cellules ayant un métabolisme exclusivement respiratoire. Ils ont une forte demande en ATP. Un déficit d'ATP et/ou une destruction du réseau mitochondrial dans le motoneurone provoque sa mort.
Le document présente les différents complexes protéiques de la chaîne respiratoire mitochondriale, ainsi que la localisation de la protéine GDAP1, pouvant être impliquée dans la SLA GDAP1-.
CI, CII, CIII, CIV et CV sont des complexes protéiques de la chaîne respiratoire, permettant les transferts d'électrons et la production d'ATP. Au cours des transferts d'électrons, des espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont formées. Elles peuvent provoquer des altérations graves de protéines des complexes de la chaîne respiratoire, si elles ne sont pas neutralisées par d'autres protéines.
Document 4: activité comparée des complexes de la chaîne respiratoire
Le document présente l'efficacité des différents complexes protéiques de la chaîne respiratoire de cellules de sujets témoins et de patients atteints de SLA GDAP1-. Les valeurs sont données en unités arbitraires.
Complexe I
Complexe II
Complexe III
Complexe IV
Complexe V
Cellule de sujet témoin
0.63 ±0.12
0.15 ±0.05
0.71 ±0.22
0.66 ±0.13
0.39 ±0.10
Cellule de patient SLA GDAP1-
0.3 ±0.03*
0.15 ±0.02
0.55 ±0.09
0.72 ±0.09
0.35 ±0.06
L'astérisque signale une différence significative.
Document 5: différents allèles du gène GDAP1
Le gène GDAP1 code la protéine mitochondriale du même nom. Il existe de nombreux allèles de ce gène, dont plusieurs pourraient être responsables de formes différentes de SLA.
Chez les patients GDAP1-, la séquence d'un allèle nommé C240Y, a été identifiée et comparée à la séquence de l'allèle sauvage Wt. Le document présente une comparaison de deux séquences homologues du gène GDAP1.
Numéro du Codon
237
238
239
240
241
242
243
Allèle Wt
CCT
TGG
CTC
TGC
GGT
GAA
TCC
Allèle C240Y
CCT
TGG
CTC
TAC
GGT
GAA
TCC
Séquence en acides aminés correspondante à l'allèle Wt
Ala
Trp
Leu
Cys
Gly
Glu
Ser
Séquence en acides aminés correspondante à l'allèle C240Y
Ala
Trp
Leu
Tyr
Gly
Glu
Ser
Document 6: les différents domaines de la protéine GDAP1
Les différents domaines de la protéine GDAP1 sont représentés sur le document ci-dessous.
Les domaines GST sont impliqués dans la détoxification cellulaire. Ils permettent la neutralisation des ROS, créées sur les chaînes respiratoires.
Document 7: relations entre réseau mitochondrial, ROS et complexe I de la chaîne respiratoire
Koopman et ses collaborateurs ont montré en 2007 qu'il existait un lien étroit entre la morphologie du réseau mitochondrial et la diminution de l'activité du complexe I. En effet, dans les cellules de patients porteurs d'un déficit du complexe I, lié à des mutations de ses sous-unités constitutives, ils ont mis en évidence une fragmentation du réseau mitochondrial corrélée à un taux élevé de ROS. Ces mêmes auteurs ont également montré qu'un traitement contre les ROS, la mitoquinone, permettait de restaurer un réseau mitochondrial normal.
Corrigé
Corrigé proposé par AprenAI (non officiel)
Expliquer l'origine moléculaire et génétique de cette forme particulière de SLA.
Réponse : Une synthèse structurée montrant la chaîne causale complète allant du gène muté jusqu'à la mort des motoneurones : 1. Origine génétique (Doc 5 et 6) : - Mutation faux-sens ponctuelle par substitution au niveau du codon 240 du gène GDAP1 : le nucléotide G est remplacé par un A (nucléotide central du codon TGC remplacé par TAC). - Cette substitution conduit au remplacement de l'acide aminé cystéine (Cys) par une tyrosine (Tyr) en position 240 (allèle C240Y). - La position 240 se situe dans le domaine GST-C (acides aminés 210 à 287), responsable avec le domaine GST-N de la détoxification cellulaire et de la neutralisation des ROS. 2. Conséquences biochimiques et moléculaires (Doc 3, 4, 6 et 7) : - La protéine GDAP1 mutée perd son efficacité dans la neutralisation des ROS formées au cours des transferts d'électrons de la chaîne respiratoire. - Les ROS s'accumulent et altèrent les complexes de la chaîne respiratoire, en particulier le complexe I, dont l'activité diminue de plus de moitié chez les patients (0,30 contre 0,63 u.a., Doc 4). - L'inhibition du complexe I diminue le flux d'électrons et le pompage des protons, ce qui se traduit par une baisse significative de la consommation mitochondriale d'O2 (environ 6,3 contre 10,6 nmol O2/min/mg, Doc 2) et donc une diminution de la synthèse d'ATP par l'ATP synthase (CV). 3. Conséquences cellulaires et tissulaires (Doc 1, 3 et 7) : - Les ROS en excès et le déficit d'activité du complexe I induisent une fragmentation du réseau mitochondrial (Doc 7, Doc 1a) : alors que les témoins présentent un réseau fusionné interconnecté, les mitochondries des patients sont fragmentées et isolées. - Les motoneurones dépendent exclusivement du métabolisme respiratoire et présentent une forte demande énergétique. Le déficit en ATP combiné à la destruction du réseau mitochondrial entraîne la mort (apoptose/dégénérescence) de ces motoneurones. - La perte progressive des motoneurones empêche la commande nerveuse des muscles squelettiques, provoquant la paralysie caractéristique de la SLA.
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